Omkring 200 000–250 000 personer lider av hjärtsvikt i Sverige. Hjärtsvikt är ett tillstånd med nedsatt pumpförmåga hos hjärtat. Tillståndet resulterar i minskad livskvalité, hög morbiditet och mortalitet. Det har gjorts många försök för att hitta lämpliga läkemedelsmål som kan minimera dessa konsekvenser. Neurohormonella kompensatoriska mekanismer, exempelvis renin-angiotensin II-aldosteron-systemet, syftar till att återställa blodtrycket till normala nivåer igen efter för lågt blodtryck men på längre sikt ökar det även belastningen på hjärtat. Via detta system aktiveras hormonet angiotensin II som står för den ökade belastningen. Hormonet har därför varit ett viktigt läkemedelsmål för ACE-hämmare (ACEI) och AT1-antagonister (ARB) för att förhindra blodtryckshöjning. Enzymet neprilysin är ett annat läkemedelsmål, som inhiberas av läkemedelsklassen neprilysin-hämmare. Läkemedlet Entresto är en kombination av ARB och neprilysin-hämmare. Den neprilysin-hämmande komponenten, sakubitril, aktiveras av karboxylesteras 1 (CES1) men mutationer i genen som kodar för enzymet kan leda till utebliven terapeutisk effekt. Dessutom kan patienter med vildtyp CES1 riskera oacceptabla biverkningar som rabdomyolys och Alzheimer’s sjukdom. Syftet med arbetet är att undersöka om Entresto kan ersätta ACE-hämmare vid hjärtsvikt och om den behandlingen är optimal med avseende på farmakogenetiken. Arbetet är en litteraturstudie med vetenskapliga artiklar hämtade från databasen PubMed och via Linnéuniversitetets sökverktyg, OneSearch. I arbetet har fem studier analyserats (I-V). Studierna visar att Entresto är överlägsen enalapril genom att minska hjärtsviktshospitalisering och dödsfall på grund av kardiovaskulära orsaker. Dock är läkemedelseffekten av Entresto beroende av en fungerande CES1-gen eftersom mutationer som G143E orsakar utebliven terapeutisk effekt. Enalapril har visat sig vara oberoende av sådana mutationer. Teoretiskt sett kan en hämning av neprilysin ge upphov till ackumulering av amyloid-β-peptider (Aβ), vilket associeras med Alzheimer’s sjukdom. Studie IV, vars syfte var att undersöka vilken inverkan Entresto har på Aβ-isoformer, visade inga förändrade Aβ-koncentrationer i cerebrospinalvätska. Dock behövs vidare studier med längre durationstid. Däremot visar studie V att en kombination av Entresto och statiner ökar plasmakoncentrationen av statiner, vilket i sin tur ökar risken för att utveckla rabdomyolys. Slutsatsen blir att det inte är optimalt att ersätta enalapril med Entresto vid hjärtsvikt med avseende på farmakogenetik. / Around 200,000–250,000 people suffer from heart failure in Sweden. Heart failure is a condition of impaired heart pumping capacity. The condition results in reduced quality of life, high morbidity and mortality and there have been many attempts to find suitable drug targets to minimize these consequences. Neurohormonal compensatory mechanisms, such as renin–angiotensin–aldosterone system, aim to restore blood pressure to normal levels again but in the long-term it also increases the stress on the heart. The hormone angiotensin II gets activated through this mechanism and is the reason behind the increased stress. Therefore, the hormone has been an important drug target for ACE inhibitors (ACEI) and AT1 blockers (ARB) to prevent antihypertensive effects. The enzyme neprilysin is another drug target whose inhibition is accomplished by using neprilysin inhibitors. Entresto® is a new medication that contains a neprilysin inhibitor and an ARB. The neprilysin inhibitory component, sacubitril, is activated by carboxylesterase 1 (CES1) but mutations in the gene encoding CES1 may cause a non-therapeutic effect. Additionally, patients with wild-type CES1 may risk unacceptable side effects such as rhabdomyolysis and Alzheimer's disease. The objective of this study is to investigate whether replacement of ACE inhibitors with Entresto is optimal in heart failure with regard to pharmacogenetics. This study is organized as a literature study in which five scientific articles (I-V) were analyzed and selected from PubMed database and through Linnaeus University's search engine, OneSearch. The studies show that Entresto is superior to enalapril in reducing the risk for cardiovascular death or hospitalization for heart failure. However, the effects of Entresto is dependent on a functioning CES1 gene because mutations like G143E cause a non-therapeutic effect. Enalapril has shown to be independent of such mutations. Theoretically, inhibition of neprilysin may cause accumulation of amyloid-β peptides (Aβ), which associates with Alzheimer's disease. Study IV, with the purpose to investigate the effect of Entresto on Aβ isoforms, showed no significant change in Aβ concentrations in cerebrospinal fluid. However, further studies with longer duration were suggested. On the other hand, study V shows that a combination of Entresto and statins increases the plasma concentration of statins. That in turn would increase the risk of a development of rhabdomyolysis. The conclusion is that it is not optimal to replace enalapril with Entresto in heart failure with regard to pharmacogenetics.

Bakgrund: Deposition av fibrillär amyloid beta 1-42 (Aβ) i hjärnan är ett välkänt kännetecken för den neurodegenerativa sjukdomen Alzheimer’s (AD). Dessa ansamlingar påverkar pericyter, en celltyp involverad i blodkärlsfunktion och upprätthållande av blodhjärnbarriären (BBB). Pericyter uttrycker både receptorn low density lipoprotein receptor related protein 1 (LRP-1) till vilken Aβ1-42 binder, och proteoglykanet NG2. NG2 har stor betydelse för pericyters samspel med endotelceller och i sin lösliga form (sNG2) främjar den angiogenes. Tidigare studier har visat att mängden NG2 som klyvs från pericyter förändras när de stimuleras med Aβ1-42. Syfte: Att undersöka om Aβ1-42 påverkar NG2 klyvning via LRP-1 Metod: Human brain vascular pericytes (HBVP) stimulerades med monomera, oligomera och fibrillära Aβ1-42 preparationer. Uttrycket av LRP-1 tystades med small interfering (si) LRP-1 och knockdown efficiency analyserades med Western Blot (WB). Även Aβ1-42 preparationer undersöktes med WB. Cellviabilitet mättes med laktatdehydrogenas (LDH) test och proteininnehåll med Bradford analys. Slutligen mättes mängden sNG2 i pericytmedium med hjälp av enzyme-linked immunosorbant assay (ELISA) baserad på electrochemiluminescence (Mesoscale). Resultat: Preparationerna med monomer och oligomer Aβ1-42 ökade NG2 klyvning. Denna Aβ1-42 inducerade ökning försvann när cellernas LRP-1 tystats. Aβ1-42 fibrillpreparationerna inhiberade däremot NG2 klyvningen oavsett närvaro av LRP-1. Aβ1-42 monomerpreparationer inducerade celldöd hos HBVP med LRP-1 men inte hos de HBVP där LRP-1 tystats, och cellviabiliteten hos HBVP ökade hos celler som stimulerats med Aβ1-42 fibrillpreparation och där LRP-1 tystats. Konklusion: Resultaten visar att Aβ1-42 monomer och oligomer påverkar NG2 klyvning via LRP-1. Däremot verkar Aβ1-42 fibrill istället påverka NG2 klyvning via en annan signalväg. Studien belyser hur Aβ1-42 kan påverka pericyter, vilket kan föreligga vaskulära förändringar kopplade till AD patologi. / Background: The deposition of fibrillar amyloid beta 1-42 (Aβ) in the brain is a well-known characteristic for the neurodegenerative Alzheimer’s disease (AD). These accumulations affect pericytes, a cell type implicated in vessel function and maintenance of the blood-brain barrier (BBB). Pericytes express both the receptor low-density lipoprotein receptor related protein 1 (LRP-1), to which Aβ1-42 binds, and the proteoglycan NG2. NG2 is important for the interaction between pericytes and endothelial cells and in its soluble form (sNG2) it promotes angiogenesis. Earlier studies have shown that the amount of NG2 shed from pericytes is altered when stimulated with Aβ1-42. Purpose: To investigate whether the Aβ1-42 influence on NG2 shedding is mediated via LRP-1. Method: Human brain vascular pericytes (HBVP) were stimulated with monomeric, oligomeric and fibrillar preparations of Aβ1-42. Expression of LRP-1 was knocked down by small interfering (si) LRP-1 silencing and knockdown efficiency was analysed with Western blot (WB). Aβ1-42 preparations were also analysed with WB. Cell viability was measured with lactate dehydrogenase (LDH) test and protein concentrations were determined with Bradford assay. Finally the amount of sNG2 in pericytemedium was measured with enzyme-linked immunosorbant assay (ELISA) baserad på electrochemiluminescence (Mesoscale) Results: Monomer and oligomer Aβ1-42 increased NG2 shedding, this Aβ1-42 induced increase was not found in HBVP with a silenced LRP-1. In contrast, fibrillar Aβ1-42 inhibited NG2 shedding regardless of LRP-1 presence. Monomer Aβ1-42 preparations induced cell death of HBVP with LRP-1 but not of HBVP without LRP-1, and cell viability of HBVP lacking LRP-1 was increased after fibrillar Aβ1-42 exposure. Conclusion: The results indicate a monomeric and oligomeric Aβ1-42 induced impact on NG2 shedding via LRP-1. However it appears as if fibrillar Aβ1-42 doesn’t affect NG2 shedding via LRP-1 but rather inhibits the process via another unknown receptor. The study highlights how Aβ1-42 can affect pericytes, which may underlie the vascular changes linked to AD pathology.