Les ions phosphiraniums sont connus depuis plus d’une cinquantaine d’année mais leur ouverture C-centrée n’a jamais été décrite. Une telle réactivité permettrait d’obtenir des phosphines β fonctionnalisées de façon innovante ouvrant ainsi la voie à de nouvelles perspectives synthétiques. De nouveaux phosphiranes ainsi que les ions phosphiraniums correspondant ont été synthétisés au travers de réactions innovantes d’alkylations et d’arylations. Ces composés ont par la suite pus être ouverts sélectivement sur le carbone du cycle pour la première fois, ce par l’intermédiaires de différents nucléophiles azotés. La méthodologie proposée au cours de ce projet de thèse a permis l’obtention de composés de type β-aminophosphines innovants tant par la structure que par la voie d’accès. De nombreux paramètres ont pu être étudiés pendant cette étude afin de mieux appréhender les différentes interactions et facteurs régissant cette réactivité singulière. / Phosphiraniums ions are known for more than fifty years. However, heir C-centered ring opening has never been reported. This novel reactivity would grant access to β-functionalized phosphines in an innovative manner, opening the way to new synthetic perspectives. Novel phosphiranes as well as their corresponding phosphiraniums have been synthesized through alkylation and arylation reactions. Then, these compounds were reacted with different nitrogen compounds allowing their ring opening in a C-centered fashion for the very first time. New β-aminophosphines could be accessed this way in regards for their innovative structure and synthetic pathway. Various parameters have been studied to increase our understanding on these specific yet promising reactions.In this line, along this PhD project, interactions and factors which might rule this particular reactivity were screemed.

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The development of drugs and therapeutic agents for combating infections and human malignancies continues to be a forefront area in both academic and industrial research. This is driven by the rapid emergence of multi-drug resistant bacterial strains and accumulating mutations in cancer targets that is quickly rendering our current arsenal of drugs ineffective for these therapies. Unless new drugs with novel mechanisms of action are identified and developed at a faster pace, we face a losing battle in managing these diseases. The first part of this work concerns with the natural product Simocyclinone D8 (SD8). Simocyclinone D8 is an angucyclinone antibiotic that inhibits DNA gyrase with a novel mechanism of action that has been termed competitive inhibition. Simocyclinone D8 was found to inhibit the growth of both Gram-(+ve) and Gram-(–ve) organisms and also inhibit a fluoroquinolone resistant mutant of DNA gyrase. Inspired by the structure and novel mechanism of action that SD8 displays, we synthesized analogues based on the co-crystal structure of SD8 with DNA gyrase. These compounds were found to inhibit DNA gyrase, albeit by a different mechanism of action than that of SD8. We also conducted studies towards the total chemical synthesis of SD8 and made three out of the four fragments in SD8 in decent yields. The second part of this work is focused on the development of a substrate-competitive covalent inhibitor for protein kinase B (AKT). AKT is a valid target for cancer research with two compounds currently in late stage clinical trials. Developing substrate- competitive inhibitors for kinases is a novel approach in targeting them, with very few examples in the literature. This mechanism has been postulated to overcome common resistance mutations that cancer targets harbor. A major drawback in this approach is the low binding affinity for peptide substrates by kinases. We circumvented this problem of affinity by utilizing a covalent mode of binding and synthesized a potent non-peptide active-site directed irreversible compound that inhibits AKT. Further studies on this compound are underway and are expected to yield a compound that can be used as a therapeutic agent or as a probe for AKT.

Le principal but de cette thèse a été d'étudier l'organisation structurale et les propriétés électroniques d'une nouvelle famille de conducteurs à base de poly(aniline) obtenus par protonation de sa forme éméraldine base par des acides n-alcanesulfoniques. Pour faciliter l'interprétation des données expérimentales de nature relativement complexe, des études parallèles ont été menées sur la tétra(aniline) dopée-le plus petit composé modèle de l'unité de répétition de la poly(aniline). Les tétra- et poly(aniline) dopées peuvent être considérées comme des architectures auto-assemblées par interactions ioniques qui présentent un comportement cristal liquide thermotrope comme le montrent les expériences complémentaires de diffraction des Rayons X et de calorimétrie différentielle à balayage. Ces conducteurs organiques présentent une structure lamellaire dont les caractéristiques peuvent être ajustées par des traitements thermiques, la longueur de la chaine alcane du dopant et dans le cas des films minces, par le nature du substrat. La conductivité électronique des films auto-supportés de PANI[acides n-alcanesulfonique]0.5 est élevée (~100-200 S.cm-1), et la dépendance thermique de la conductivité est interprétée dans le cadre du modèle dit de "désordre hétérogène" qui prend en compte une contribution semi-conductrice et une contribution métallique. Les mesures de conductivité associées à une séquence de recuits peuvent être considérées comme une mise en évidence indirecte des transitions de phase dans ces nouveaux conducteurs organiques et montrent clairement une évolution vers un comportement commun à toute la famille étudiée.

Bibliographische Beschreibung und Referat Mais, Silvio Synthese von N-Benzhydryl-anilinen und Untersuchungen zu Struktur- Eigenschafts-Zusammenhaengen hinsichtlich der Photoleitung in Polymermatrizen Technische Universitaet Chemnitz-Zwickau, Fakultaet fuer Naturwissenschaften, Dissertation, 1995, 134 Seiten Es erfolgen zum gegenwaertigen Kenntnisstand der Elektrophotographie kurze Abrisse bezueglich Wirkungsweise, Messprinzipien, Theorie der Photoleitfaehigkeit und Struktur-Eigenschafts-Zusammenhaengen. Synthesen von N-Benzhydryl-anilinen und substituierten N,N'-Dibenzhydryl-4,4'-diamino-biphenyle werden vorgestellt und diskutiert. Im Mittelpunkt steht die Substituentenvariation von Akzeptoren bis Donatoren. Vergleichende elektrophotographische Empfindlichkeitsmessungen dieser Verbindungen in polymeren Bindemittelschichten zeigen eine Abhaengigkeit der Photoleitung von der Substitution, welche sich mit den entsprechenden Hammett- Konstanten beschreiben laesst. NMR-Untersuchungen belegen die Abhaengigkeiten der chemischen Verschiebungen und Kopplungskonstanten bestimmter 1H-, 13C- und 15N-Kerne von der Substituentenvariation, welche sich ebenfalls mit grosser Korrelationsguete durch Hammett- oder Taft-Konstanten linear beschreiben lassen. Die elektrophotographische Empfindlichkeit der untersuchten Schichtsysteme laesst sich durch Farbstoffsensibilisierung und Erhoehung der Photoleiterkonzentration in praktisch interessierender Groessenordnungen steigern.

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Ce mémoire pour l'obtention de l'Habilitation à Diriger les Recherche de l'Ecole Doctorale Chimie et Sciences du Vivant (N°218) de l'Université de Grenoble est organisé en 9 chapitres. Il se subdivise entre 2 grande parties "administrative/administration de la recherche" et "activités et projet de recherche". Ce découpage volontairement fin a pour objectif principal de permettre une localisation rapide des différents types d'informations que les lecteurs de ce manuscrit y rechercheront. Deux sections "remerciements" et "préambule" suivent immédiatement la table générale des matières qui guidera les lecteurs dans la découverte de ce mémoire. Dans une volonté de clarté, chaque chapitre débute par une table des matières spécifique qui décrit plus précisément son contenu. Dans la partie "administrative/administration de la recherche" (Chapitres I-IV et IX) de ce mémoire, j'ai condensé, selon un découpage classique (CV, fonctions d'encadrement et de formation par la recherche, participations à des contrats/programmes de recherche et une synthèse de mes productions scientifique) un ensemble d'informations mises à disposition des lecteurs et du jury pour que ses membres y trouvent, rapidement je l'espère, les éléments d'intérêts qui leurs seront utiles pour évaluer ces aspects de mon activité scientifique. Pour parfaire les données brutes contenues dans le chapitre IV, je présente dans le chapitre IX une liste exhaustive (à la date du 1er juillet 2013) de mes productions scientifiques. Celle-ci est structurée selon une série de codes (e.g. Px pour Publication N°x) qui apparaissent tout au long des chapitres V-VIII et qui permettront ainsi aux membres du jury et aux lecteurs de localiser rapidement les productions associées aux travaux décrits. Le caractère exhaustif s'envisage ainsi comme l'empreinte scientifique de mes travaux au 1er juillet 2013. Dans la partie activités de recherches (Chapitres V-VII) et projet de recherche (Chapitre VIII) de ce manuscrit, je me suis attaché à décrire en premier lieu, aussi brièvement que possible mais systématiquement, les contextes historiques, scientifiques et personnels dans lesquels j'ai développé mes activités de recherches (Chapitres V-VII). Ainsi, j'espère d'une part rendre, par quelques rappels que certains jugeront sans doute élémentaires, l'accès plus facile aux non-spécialistes et d'autre part faciliter la lecture et le jugement du jury. Toujours animé d'une volonté de cohérence et de clarté, j'ai fait le choix délibéré d'une progression chronologique (thèse, expérience postdoctorale, activités en tant que CR-CNRS et projet de recherche) pour rendre compte de la réalité du développement de mes travaux. Ainsi loin de présenter un survol des différents projets que j'ai (co-)développés, j'ai préféré insister sur le traitement personnel réservé aux trois thématiques et problématiques qui sont au cœur de mon activité scientifique en les illustrant par des exemples choisis à dessin pour effectuer une mise en abyme du projet de recherche présenté dans le chapitre VIII qui constitue l'aboutissement de la démarche rédactionnelle de ce mémoire. Les chapitres V-VIII se terminent par des sections bibliographiques spécifiques où sont indexées et détaillées les références citées au fil du texte.

Le travail présenté dans ce mémoire consiste à élaborer en une seule étape une couche mince organique ayant les propriétés chimiques et/ou morphologiques souhaitées. Cette démarche vise à copolymériser par voie plasma (PECVD) deux monomères antagonistes (apolaire et polaire) afin de contrôler la répartition et la taille des nodules de l’un des polymères dispersé dans l’autre phase et d’obtenir ainsi une structuration chimique et/ou morphologique. Pour ce faire, six précurseurs ont été sélectionnés de façon à couvrir une large gamme de polarité: l’alcool allylique (AA), l’acide acrylique (AAc), l’aniline (ANi), le diéthylèneglycol diméthyl éther (DEGDME), le 1H,1H,2H-perfluoro-1-décène (HDFD) et le 2-(diméthylamino) éthyle méthacrylate (DMAEMA).La première partie de ce travail est centrée sur l’étude des mécanismes de croissance des différents homopolymères par voie plasma pulsé. Les cinétiques de dépôt, les structures chimiques et les morphologies sont plus spécifiquement détaillées pour deux monomères, les HDFD et DMAEMA en fonction des paramètres du procédé plasma, la polymérisation plasma de ces deux précurseurs étant pour la première fois décrite. La caractérisation des couches minces obtenues repose sur la spectroscopie Infrarouge à Transformée de Fourier (FTIR), la spectroscopie de photoélectrons X (XPS) et la microscopie à force atomique (AFM). Cette étude a montré le rôle catalytique des groupements fluorés induisant des vitesses de dépôt plus conséquentes. Même si la croissance est prépondérante durant le temps de décharge, le dépôt est non négligeable pendant la post-décharge. La structure chimique des polymères plasma est fortement dépendante des paramètres de la décharge et notamment la puissance et le temps de décharge. La spectroscopie FTIR s’est révélée comme un outil performant pour l’évaluation de la rétention de la structure chimique de l’entité monomère initiale dans le polymère plasma. Ces homopolymères présentent une morphologie homogène sans rugosité.Dans la deuxième partie, nous abordons la copolymérisation plasma pulsé. Les différents copolymères synthétisés sont p-AA-co-HDFD, p-AAc-co-HDFD, p-ANi-co-HDFD, p-DEGDME-co-HDFD, p-DMAEMA-co-HDFD, p-DMAEMA-co-ANi. La plupart sont issus de comonomères hydrophiles et hydrophobes à l’exception d’un synthétisé à partir de deux précurseurs polaires. Les cinétiques de dépôt, les propriétés chimiques et morphologiques sont discutées en fonction des paramètres plasma tels que la puissance injectée mais aussi des proportions relatives des différents comonomères. Les différentes analyses chimiques entreprises montrent plutôt la formation d’un mélange d’homopolymères ou d’un copolymère à bloc plutôt que la croissance d’un nouveau matériau. Cette hypothèse est étayée par la mise en évidence d’une structuration morphologique correspondant à la présence d’îlots à la surface. / The work presented in this thesis consists to elaborate only in one step a thin organic layer having the required chemical and/or morphological properties. This approach aims to plasma copolymerize (PECVD) two antagonistic monomers (nonpolar and polar) in order of controlling the repartition and the size of nodules of one of the polymers dispersed in the other phase and thus, of inducting a chemical and/or morphological structuring. For this, six precursors have been selected to cover a large range of polarity: allyl alcohol (AA), acrylic acid (AAc), aniline (ANi), the diethylene glycol dimethyl ether (DEGDME), the 1H,1H,2H-perfluor-1-decene (HDFD) and 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate (DMAEMA).The first part of this work is centered on studying the growth mechanism of different homo-polymers through pulsed plasma. The kinetics of deposition, the chemical structures and morphologies are more specifically detailed for two monomers, HDFD and DMAEMA in function of plasma parameters, the plasma polymerization of these two precursors being described for the first time. The thin layers were characterized through Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR), X-ray photoelectron spectroscopy (XPS) and atomic force microscopy (AFM). This study showed the catalytic role of fluorine groups inducing more consequent deposit rates. Even if the growth is significant during the plasma on-time, the deposit is not negligible during the plasma off-time. The chemical structure of plasma polymers is highly dependent on the discharge parameters and mainly the power and the pulse period. The FTIR spectroscopy was shown to be a relevant tool for evaluating the chemical structure’s retention of the initial monomer entity in the plasma polymer. These homopolymers present a homogenous morphology without roughness.In the second part, the pulsed plasma copolymerization is described. The different synthesized copolymers are p-AA-co-HDFD, p-AAc-co-HDFD, p-ANi-co-HDFD, p-DEGDME-co-HDFD, p-DMAEMA-co-HDFD, p-DMAEMA-co-ANi. The majorities are issued from hydrophilic and hydrophobic co-monomers excepted for one synthesized from two polar precursors. The kinetics of deposits, the chemical and morphological properties were discussed in function to plasma parameters such as the injected power as well as the relative proportions of different co-monomers. The different chemical analyses showed the formation of a mixture of homopolymers or of a block copolymer rather than the growth of a new material. This hypothesis is unsubstantiated by evidencing a morphological structuring corresponding to the presence of spherical nanostructure at the surface.

Apresentamos os resultados do estudo das não-linearidades ópticas de origem eletrônica de duas moléculas da classe dos oligômeros de anilina: o dímero e o tetrâmero. Foram medidas quatro concentrações de tetrâmero, puras e também dopadas em 33 e 100%; uma de dímero pura e outra dopada em 100%. As soluções foram preparadas usando dimetil-sulfóxido (DMSO) como solvente e a dopagem foi realizada com ácido clorídrico. As amostras foram caracterizadas por medidas de absorção linear e fluorescência antes das medidas não-lineares. Obtivemos os valores da primeira hiperpolarizabilidade (?) para todas as amostras, o índice de refração não-linear (n2) do tetrâmero dopado e não dopado, e a absorção não-linear em função da intensidade e da concentração do tetrâmero. As medidas foram realizadas através das técnicas de Varredura-Z, absorção não-linear e espalhamento Hiper-Rayleigh. Os resultados foram interpretados em termos da comparação entre diferentes estados de dopagem e da variação da seção de choque do estado fundamental para o primeiro excitado. / We report on the study of electronic optical non linearities in two aniline oligomers: dimer and the tetramer. Four tetramer concentrations were measured, pure and also 33 and 100% doped; one of dimer non doped another 100% doped. The solutions were prepared using dimethyl sulfoxide (DMSO) as solvent and the doping was performed with hydrochloric acid. The samples were characterized by measurements of linear absorption and fluorescence. We obtained the values of the first hyperpolarizability (?) for all samples, the non linear index of refraction (n2) for non doped and doped tetramer, and the non linear absorption in function of intensity and concentration of the tetramer. The measurements were accomplished through the techniques of Z-Scan, non linear absorption and Hyper-Rayleigh Scattering. The results were interpreted in terms of the comparison among different doping states and of the variation of cross-section for the transition from ground to the first excited states.