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Revêtements surfaciques à base de polymères et de composants naturels : applications à la mise au point de surfaces mécano-sensibles et de substrats cellulaires nourriciers / Design of surface coatings with polymers and natural compounds : applications to the development of mechanosensitive surfaces and ECM-mimicking feeder substrateBarthes, Julien 24 September 2014 (has links)
Cette thèse s’est articulée autour de l’élaboration de revêtements surfaciques à base de polymères et de composants naturels. Dans un premier projet, des surfaces mécano-sensibles pour des applications de libération de molécules bioactives ont été élaborées. Des films de multicouches polyélectrolytes constitués d'une strate « réservoir » permettant le chargement d’une molécule bioactive, le paclitaxel, et d'une strate « barrière » mécano-sensible recouvrant ce réservoir et confinant le paclitaxel ont été élaborés. Lors de la mise sous étirement du film, la barrière est rendue perméable vis-à-vis d'une enzyme présente dans le surnageant. Cette enzyme induit ensuite la dégradation enzymatique du « réservoir » et la libération du paclitaxel. Dans un second projet, des substrats cellulaires nourriciers ont été réalisés à partir de films minces de gélatine réticulés mimant la matrice extracellulaire. Ces films peuvent être chargés: 1) en facteurs de croissance, ce qui permet de s'affranchir ensuite de l'ajout de ces molécules dans le milieu de culture; 2) en nanoparticules afin de moduler les propriétés mécaniques des films; 3) en agents antimicrobiens pour assurer une stérilité de la culture cellulaire. Ainsi, ces substrats aux propriétés biochimiques et biophysiques modulables permettent un contrôle précis du microenvironnement cellulaire. / This PhD work is about designing surface coatings with polymers and natural compounds. In the first project, mechanosensitive surfaces have been developed for drug release applications. Polyelectrolyte multilayer films have been designed with i) one reservoir strata for the loading of a bioactive molecule, paclitaxel, and ii) one mechanosensitive barrier strata on top of the reservoir to confine the molecule. When a mechanical stretch is applied on the structure, the barrier becomes permeable and enables the diffusion of an enzyme within the film.This enzyme degrades the reservoir strata and triggers the release of paclitaxel. In a second project, ECM-mimicking feeder substrate has been developed with crosslinked gelatin thin films. These films can be loaded with: i) growth factors to prevent any further addition of these compounds in the culture medium; ii) nanoparticles to modulate mechanical properties of the substrate; iii) antimicrobial agents to ensure sterility during cell culture experiments. Finally, these substrates have some biochemical and biophysical tunable properties that enable the precise control of cell microenvironment.
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Nouvelle stratégie de véctorisation d'antibactériens via des métallodrogues : Principe, Synthèse et Activité biologique / New antimicrobial vectorization strategy via metallodrugs : principle, synthesis and biological activityAlimi, Mickaël 30 November 2012 (has links)
L'enveloppe cellulaire des bactéries à Gram négatif constitue la première ligne de défense contre les antibiotiques. Sous l’effet, d’une part, de la faible perméabilité de la membrane externe qui s'oppose à la pénétration des agents antibactériens, d’autre part des pompes d'efflux qui favorisent leur expulsion, elle empêche nombre de composés potentiellement actifs in vitro d'atteindre leur cible, limitant l’effet antibactérien. Un enjeu important pour restaurer l’activité de ces molécules est de trouver une stratégie pour en augmenter la concentration intracellulaire. L'objectif de cette thèse est de développer des métallodrogues comme nouvelle stratégie de vectorisation de drogues dans les cellules. Cette stratégie repose sur l’association d'une drogue active in vitro, et d’un ligand auxiliaire ayant des propriétés perméabilisantes ou inhibitrices de pompe d’efflux, dans un complexe qui jouera le rôle de chaperone. Les agents antibactériens utilisés sont des inhibiteurs (dérivés d’acides hydroxamiques) de peptide déformylase (PDF) et de méthionine aminopeptidase (MetAP) développés au laboratoire. Tout d’abord, une étude globale de la stratégie de vectorisation a été réalisée (i) étude de stabilité de métallodrogues modèles : en utilisant un acide hydroxamique fluorescent, nous avons montré que, seules, des métallodrogues à Co(III), à la différence de celles à Cu(II) et Fe(III), satisfaisaient aux conditions de stabilité compatibles avec les conditions de tests biologiques. (ii) Etude de la libération de la drogue : nous avons établi par une étude RMN 1H et UV-vis qu’en milieu tampon pH = 7,4, la libération de la drogue se faisait par échange de ligand avec un thiol exogène. Récemment, une nouvelle série d’inhibiteurs de PDF a été synthétisée au laboratoire. Elle est basée sur un squelette hétérocyclique à 5 chaînons fonctionnalisé par une chaîne en C4, puis via un espaceur monocarboné, à un acide hydroxamique. Les meilleurs résultats ont été obtenus avec un oxadiazole (AT002 16 µg/ml sur E. coli en présence de perméabilisant PMBN). Au cours de cette thèse, pour améliorer la lipophilie, des groupements aromatiques ont été fixés sur cet hétérocycle. Les MICs sur la souche d’E. coli sauvage n’ont pas été améliorées mais en présence de PMBN, le dérivé présentant la meilleure activité est le composé AT015 (2 µg/ml sur E. coli en présence de PMBN) qui a donc été choisi pour concevoir des métallodrogues. La métallodrogue réunit autour d’un métal deux parties: (i) un ligand auxiliaire fonctionnalisé via un espaceur par un perméabilisant peptidique analogue de peptide antimicrobien ou par un modulateur de l’efflux (ii) un acide hydroxamique inhibiteur de PDF. Au cours de la SAR réalisée en faisant varier la drogue, le ligand auxiliaire et le métal, nous avons montré que les meilleures métallodrogues permettent d’améliorer l’activité de la drogue sur la souche d’E. coli sauvage d’un facteur 16. Un des ligands auxiliaires fonctionnalisé par un tétrapeptide présente, seul, une activité sur une souche d’E. aerogenes résistante aux fluoroquinolones. Sur ce cas, l’activité biologique a été reliée, par des expériences de mapping par fluorescence, à son accumulation intracellulaire, en utilisant un analogue fluorescent de ce composé. / The gram negative bacterias’ cell envelopes are the first line of defense against antibiotics. First thanks to the low permeability of the external membrane that prevents the penetration of the antibiotics, but also thanks to the efflux pumps that help expelling the antibiotics from the cell. These mechanisms prevent many compounds, potentially active in vitro, from reaching their targets, thus limiting the antimicrobial effect. To increase the molecules’ intracellular concentration is one of the means to restore their activity. This thesis’ objective is to develop metallodrugs as a new drug vectorization strategy in cells. We here associate an active drug in vitro and an auxiliary ligand with permeabilization or efflux pumps inhibition abilities in a complex playing the role of a chaperone. We used peptide deformylase (PDF) and methionine aminopeptidase (MetAP) inhibitors (derived from hydroxamic acids) developed at the laboratory as antimicrobial agents. I’ll begin with a global study of the vectorization strategy we’ve adopted (i) Stability study of the metallodrugs models: using a fluorescent hydroxamic acid, we showed that only Co(III) metallodrugs are in agreement with the stability conditions compatible with the biological tests, in opposition with the Cu(II) and Fe(III) ones. (ii) Drug release study: we showed in 1H NMR and UV-vis studies that in a buffer solution pH 7.4, a ligand exchange with an exogenous thiol is responsible for the drug release. Recently, a new series of PDF inhibitors was synthesized at the laboratory. It is composed of a 5 membered heterocyclic skeleton functionalized by a chain in C4 followed by an hydroxamic acid via a monocarbonated spacer. The best results were obtained with an oxadiazole (AT002 16 µg/ml with E. coli and PMBN as permeabilizing agent). During this thesis, to enhance lipophilicity, we attached aromatic groups on the heterocycle. CMIs on the E. coli strain have not been increased but the compounds displaying the best activity in presence of PMBN (AT015, 2 µg/ml with E. coli and PMBN) was chosen to conceive metallodrugs. The metallodrug is composed of a metal center and two other parts: (i) an auxiliary ligand functionalized via a spacer by a permeabilizing peptide, an antimicrobial peptide analogue, or by an efflux modulator. (ii) An hydroxamic acid PDF inhibitor. We showed that the best metallodrugs enhance the drug activity on the wild E.coli strain by a 16 factor, with the SAR we realized, changing the drug, the auxiliary ligand and the metal. One of the auxiliary ligands functionalized by a tetrapeptide show an activity on a fluoroquinolone-resistant E. aerogenes strain while alone. Utilizing a fluorescent analogous of this compound, we linked the biological activity to its intracellular accumulation with fluorescence mapping experiments.
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Fonctionnalisation de polymères et applications dans les domaines de l’énergie, de la catalyse, de la cosmétique et de la santé / Functionalization of polymers and applications in the fields of energy, catalysis and healthMorizur, Vincent 03 December 2014 (has links)
Les polymères sont à l’heure actuelle étudiés dans de nombreux domaines comme la chimie, la biochimie, les nanotechnologies, l'électronique, la médecine ou encore les sciences des matériaux et trouvent des applications dans des domaines comme l’industrie automobile, la chimie fine. L’objectif de cette thèse est de réaliser la fonctionnalisation de polymères et de modifier les propriétés de ces matériaux afin d’envisager des nouvelles applications. Nous nous sommes intéressés à des polymères de la famille des poly(aryle éther) et plus particulièrement au poly(éther éther cétone) (PEEK). Ce polymère est connu pour ses propriétés mécaniques, thermiques, électriques ou encore pour sa résistance aux produits chimiques. Dans le premier chapitre, il est question de la fonctionnalisation des différents polymères de départ par des fonctions chlorures de sulfonyle, acides sulfoniques et sulfonamides. Le second chapitre est consacré à la synthèse et à l’étude électrochimique de nouveaux électrolytes polymériques et à de nouvelles membranes pour d’éventuelles applications dans le domaine des batteries au lithium et au sodium, ainsi que dans le domaine des piles à combustible. Dans un troisième chapitre, la préparation de nouveaux catalyseurs métalliques dérivés d’acides sulfoniques polymériques est discutée. Une étude de l’activité catalytique de ces différents catalyseurs a été réalisée sur la réaction d’acylation de Friedel-Crafts. Le quatrième chapitre est consacré à la préparation de nouveaux matériaux ayant des propriétés optiques intéressantes. Enfin dans un cinquième chapitre, la préparation et l’étude de nouveaux matériaux ayant des propriétés antibactériennes sont exposées. / Polymers are now being studied in many fields such as chemistry, biochemistry, nanotechnology, electronics, medicine or material science and have applications in areas such as automotive industry, food industry, fine chemistry. The objective of this thesis is to achieve the functionalization of polymers and modify the properties of these materials in order to consider new applications. We were interested in polymers with the poly(aryl ether) motif, more particularly poly(ether ether ketone) (PEEK). This polymer is known for its mechanical, thermal, electrical properties and for its resistance to chemicals. In the first chapter, we present the functionalization of different polymers by sulfonyl chloride, sulfonic acid and sulfonamide functions. The second chapter is devoted to the synthesis and electrochemical study of novel polymeric electrolytes and new membranes for potential applications in the field of lithium and sodium batteries, as well as in the field of fuel cells. In the third chapter, the preparation of new metal catalysts derived from polymeric sulfonic acids is discussed. A study of the catalytic activity of these different polymeric catalysts was carried out on the Friedel-Crafts acylation reaction. The fourth chapter is devoted to the preparation of new materials with interesting optical properties. Finally, in the fifth chapter, the preparation and the study of new materials with antibacterial properties are reported.
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Caractérisations chimiques et biologiques d’extraits de plantes aromatiques oubliées de Midi-Pyrénées / Chemical and biological characterizations of extracts of medieval aromatic plants from Midi-PyreneesEl Kalamouni, Chaker 13 December 2010 (has links)
Les plantes aromatiques font parties des richesses naturelles du patrimoine de la région Midi-Pyrénées mais apparaissent cependant de moins en moins valorisées. Dans le cadre de la recherche de nouveaux aromatisants naturels de type WONF, nous avons choisi d'adopter la voie de valorisation des plantes aromatiques médiévales de cette région car elles ont toujours fait l'objet de cueillette à l'état sauvage sans jamais être cultivées. Dans une première étape, une étude bibliographique a été réalisée, à partir d'anciens ouvrages botaniques et de bases de données scientifiques, afin d'identifier les plantes régionales traditionnellement utilisées par nos ancêtres pour leurs activités aromatisantes, culinaires ou médicinales. Nous avons sélectionné cinq plantes aromatiques : Achillea millefolium, Calamintha grandiflora, Tanacetum balsamita, Myrrhis odorata et Monarda didyma. Dans une deuxième étape, des études physico-chimiques, sensorielles et biologiques des fractions volatiles et non volatiles, obtenues après extractions des plantes médiévales sélectionnées, ont été réalisées pour juger de leurs activités aromatiques, antioxydantes et antibactériennes ainsi que de leur intérêt dans le cadre de nouvelles réglementations européennes. Les résultats de ces travaux montrent des activités odorantes, antioxydantes et antibactériennes significatives pour l'ensemble des plantes sélectionnées. Dans une troisième étape, du fait de la rareté du végétal étudié, nous nous sommes intéressés à deux voies analytiques d'évaluation rapide de la composition de l'huile essentielle native de ces plantes aromatiques ; premièrement au moyen d'un échantillonnage classique couplé à un détecteur à forte sensibilité comme la chromatographie bidimensionnelle et deuxièmement par un échantillonnage spécifique couplé à un détecteur classique pour lequel nous avons développé un appareillage novateur dénommé "Crushing Finger Device" (CFD). Ce dernier permet de mimer instrumentalement l'écrasement de la feuille entre les doigts et de piéger les composés volatils odorants émis en vue de leur analyse chromatographique ultérieure. Enfin, pour une application pré-industrielle, afin d'élargir le champ d'application de ces plantes aromatiques, des études d'infusion des plantes et d'aromatisation des huiles végétales par les huiles essentielles ont été mises en place. Durant le processus d'aromatisation de l'huile végétale, les volatils émis par la plante ou par l'huile essentielle donnent un goût et une saveur spécifique tout en délivrant une activité biologique notable. / Midi-Pyrenees region has a rich and unvalorized wild vegetal heritage, especially for aromatic plants. In the framework of the search for new natural flavorings e.g. WONF, we chose to adopt the way of valorization of the medieval aromatic plants of this region, because they have been always picked in a wild state without being ever grown. In a first step, a global bibliographical survey study based on historical books, library archived documents and computerized data banks, was made in order to identify regional plants which were used by our ancestors for their odorous, culinary or medicinal activities. We selected five aromatic plants, e.g. Achillea millefolium, Calamintha grandiflora, Tanacetum balsamita, Myrrhis odorata and Monarda didyma. In a second step, physico-chemical, sensory and biological studies of volatiles and non volatiles fractions, obtained by extractions of the selected medieval plants were carried out, to judge their aromatic, antioxidant and antibacterial activities and their interest within the framework of new european regulations. Theses results show a significant odorous, antioxidant and antimicrobial activities for all selected plants. In a third step, such plants were rare or their harvesting problematic, inducing a limited sampling. We decided to investigate two strategic approaches to perform a rapid evaluation of native essential oil, based either on a classic sampling with a specific/ultra sensitive detection such as Comprehensive GC, nor the use of a specific/high effective sampling system with a classic detection. This last methodology was based on a self designed apparatus “Crushing Finger Device” (CFD), allowing to copy the crushing of leaves between fingers and to trap the volatiles emitted to their later chromatographic analysis. Finally, in the aim to expand the use of aromatic plants, also to enlarge the assortment of oil products, a pre-industrial application were carried out. Infusion of plants and flavoring of vegetable oil by essential oil were studied. During processing of aromatized vegetable oil, volatiles from added aromatic plants or essential oil migrate to oil to give a specific aroma and a significant biological activity. Plantes aromatiques oubliées, Huile essentielle, Antioxydant, Antibactérien, Simulateur de froissement, Composés d’arômes, Achillea millefolium, Calamintha grandiflora, Tanacetum balsamita, Myrrhis odorata, Monarda didyma.
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