A leflunomida é um pró-fármaco anti-reumático encontrado na forma de comprimidos revestidos com nome comercial ARAVA que, in vivo, é rápida e extensamente convertida a seu metabólito ativo A77 1726. Considerando a ausência de metodologia de controle de qualidade na literatura para a leflunomida, foram desenvolvidos métodos de caracterização e quantificação da leflunomida matéria-prima e na forma de comprimido, além de estudo preliminar de sua estabilidade. As técnicas de ponto de fusão, espectroscopia no IV, RMN 1H e 13C e CLAE associada a detector de arranjo de diiodos foram utilizadas para identificação e caracterização da leflunomida. O A77 1726 foi sintetizado e caracterizado pelas técnicas de espectroscopia no IV, RMN 1H e 13C, CLAE e DSC. Foi desenvolvido e validado método analítico para quantificação da leflunomida em comprimidos por CLAE utilizando coluna C18, ACN:água (50:50) como fase móvel e detecção em 254 nm. O método apresentou parâmetros cromatográficos adequados e parâmetros de desempenho analítico satisfatórios, com limite de detecção de 10 ng/mL. Método por espectroscopia derivada no UV foi desenvolvido e validado como alternativa para quantificação da leflunomida em comprimidos. A comparação do método por UV derivada com a CLAE, para determinação da leflunomida em comprimidos, mostrou que os métodos são intercambiáveis, creditando a técnica de UV para testes de controle de qualidade de rotina. Foram realizados estudos de degradação forçada dos comprimidos de leflunomida submetendo amostras à temperatura de 80 ºC ou exposição à radiação UV a 254 nm com lâmpada germicida. O principal produto de degradação encontrado foi o A77 1726. Além disso, outro produto de degradação, com tempo de retenção de 5,5 min (CLAE), apresentou quantidades significativas no estudo de degradação térmica.

Los profesionales que realizan los procedimientos de ortodoncia con mucha frecuencia utilizan fármacos para reducir o suprimir el dolor generado por el tratamiento ortodóntico, y así asegurar la continuidad del paciente al tratamiento impuesto. Dentro de dichos fármacos comúnmente utilizados tenemos a los Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES), fármacos analgésicos no opioides, y analgésicos Opioides. Los AINES son fármacos que actúan mediante la inhibición de la enzima cicloxigenasa (COX), la cual está involucrada en la transformación de las prostaglandinas a partir del ácido araquidónico, dicha inhibición se puede dar en cualquiera de sus isoformas COX1 o COX2. La COX1 o constitutiva relacionada a favorecer procesos fisiológicos como en la homeostasia del hueso y la COX2 o inducida relacionada con procesos de dolor e inflamacion2. Tomando en cuenta que la mayoría de AINES utilizados en la práctica profesional odontológica son de tipo convencional, que inhiben ambas isoformas de la COX, cabe suponer que la utilización de AINES para suprimir el dolor generado en el tratamiento ortodóntico traería como consecuencia la disminución de niveles de prostaglandinas y por tanto quizá se podrían ver afectadas algunos procesos como la reabsorción y remodelación ósea; factores importantes para lograr un resultado terapéutico deseado.12 En el presente trabajo se investigó que resultados tuvo la medicación analgésica administrada en ratas que reciben tratamiento ortodóntico. / Tesis

El presente trabajo se desarrolló en dos etapas principales: la obtención, caracterización y evaluación de la actividad antiinflamatoria del extracto hidroalcohólico de la especie Baccharis latifolia “Chilco”; y, la obtención, caracterización y evaluación de la actividad antiinflamatoria de una forma farmacéutica de aplicación tópica conteniendo el extracto en estudio. En la obtención del extracto hidroalcohólico se emplearon hojas secas y pulverizadas de la planta recolectada en el departamento de Amazonas; este extracto fue caracterizado empleando técnicas fisicoquímicas y cromatográficas y un screening fitoquímico; se evaluó el efecto antiinflamatorio utilizando el método del edema plantar inducido por carragenina en ratones, empleándose concentraciones de 1,25 mg/g, 2,5 mg/g, 3,75 mg/g, 5 mg/g y 7 mg/g del extracto frente a un grupo control; se determinó que la menor concentración que mantiene una inhibición de la inflamación mayor al 70% después de 5 horas de la inyección de carragenina es la concentración de 2,5 mg/g. Esta concentración fue elegida para desarrollar la forma farmacéutica que permitiera la incorporación del extracto al 2% respecto al residuo seco, obteniéndose con la forma farmacéutica crema – gel características óptimas en el producto terminado, el mismo que fue evaluado fisicoquímica y cromatográficamente. Finalmente, se evaluó el efecto antiinflamatorio del producto terminado mediante el método del edema plantar inducido por carragenina en ratones, determinándose que el efecto antiinflamatorio es mayor al del extracto, comprobando que el efecto antiinflamatorio del extracto en crema-gel se mantiene y es incluso superior. -- Palabras clave: Baccharis latifolia, efecto antiinflamatorio, crema – gel. / -- The present work was developed in two main stages: the obtaining, characterization and evaluation of the anti-inflammatory activity of the hydroalcoholic extract of the species Baccharis latifolia “Chilco”; and, the obtaining, characterization and evaluation of the anti-inflammatory activity of a pharmaceutical dosage form of topical usage containing the extract in study satisfactorily. In the obtaining of the hydroalcoholic extract, dry and pulverized leaves of the plant collected in the department of Amazonas were used; this extract was characterized using physicochemical and chromatographic techniques and a phytochemical screening; the anti-inflammatory effect was evaluated using the carragenina-induced edema method in mice, concentrations of 1,25 mg/g, 2,5 mg/g, 3,75 mg/g, 5 mg/g and 7 mg/g of the extract were tested with respect to a control group, it was found that the minor dose which maintains an inhibition of the edema up to the 70% after 5 hours of the carrageenin injection was the 2,5 mg/g concentration. This concentration was chosen to develop the pharmaceutical dosage form that allowed the incorporation of the extract at 2% in relation to the dry residue, obtaining with the pharmaceutical dosage form cream – gel optimal characteristics in the finished product, which was evaluated using physicochemical and chromatographic techniques. Finally, the anti-inflammatory effect of the finished product was evaluated using the carragenina-induced edema method in mice, determining that the anti-inflammatory effect was greater than the effect of the extract, verifying that the anti-inflammatory effect of the extract in the cream-gel stays and is even superior. -- Key words: Baccharis latifolia, anti-inflammatory effect, cream - gel. / Tesis

La finalidad de la presente investigación fue encontrar alcaloides con propiedades citotóxicas sobre el cáncer inducido de colon; para lo cual se evaluó la presencia de alcaloides en siete especies nativas del Perú, debido a sus propiedades antiinflamatorias, las que fueron colectadas en los departamentos de Amazonas, Cajamarca, Ancash y Lima. Las especies vegetales que contienen alcaloides se sometieron al bioensayo de citotoxicidad en un sistema de huevos fértiles de Tetrapygus níger (erizo de mar), encontrando que Melocactus bellavistensis (cactus globoso) presenta propiedades citotóxicas importantes. Los alcaloides de Melocactus bellavistensis (cactus globoso) fueron extraídos con cloroformo, y fueron utilizados para los estudios de toxicidad y actividad antitumoral. La investigación también comprendió el estudio hematológico, bioquímico e histopatológico. Los resultados fueron analizados mediante el análisis de varianza aplicándose el test de múltiples comparaciones de Duncan. El estudio de toxicidad y actividad antitumoral en cáncer de colon inducido por dimetilhidrazina en ratas, consiguió mejorar notablemente el daño celular durante el desarrollo del cáncer. Palabras clave: Melocactus bellavistensis, alcaloides, citotóxico, dimetilhidrazina, cáncer de colon, toxicidad, actividad antitumoral. / --- The purpose of the present study was found alcaloidic with cytotoxic property on the induced colon cancer; for this intention, the presence of alkaloids was evaluated in seven native species of Peru, due to its anti-inflammatory, which were collected in the regions: Amazonas, Cajamarca, Ancash and Lima. The vegetable species that contain alkaloids were surrendered to the cytotoxicity assay in system Tetrapygus Niger’s fertile eggs (sea urchin). The results showed that Melocactus bellavistensis (globular cactus) presented cytotoxic important properties. The Melocactus bellavistensis’s alkaloid (globular cactus) was extracted by chloroform, and was used for the study of antitumor activity and toxicity .The investigation also understood the hematologic, histopathologic and biochemical study. The results were analyzed by means of the analysis of variance there being applied the test of Duncan's multiple comparisons. The study of antitumor activity and toxicity in colon cancer induced for dimethylhydrazine in rates, managing to improve notably the cellular hurt during the development of the cancer. Key words: Melocactus bellavistensis, alkaloid, cytotoxic, dimethylhydrazine, colon cancer, toxicity, antitumor activity.

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La Biotransformación del Naproxeno, [(S)-6-metoxi-α-metil-2-ácido naftalenacético ], fue realizada utilizando el Aspergillus niger, microorganismo que se caracteriza por su capacidad para hidroxilar sistemas aromáticos. Dicho proceso biotecnológico fue llevado a cabo en un medio líquido bajo condiciones óptimas para el desarrollo del Aspergillus niger. Se obtuvieron 2 metabolitos mayoritarios demetilnaproxeno y 7-hidroxi-6-demetilnaproxeno; los cuales fueron aislados mediante técnicas cromatográficas, e identificados mediante espectroscopia de RMN ( H+ ) y espectrometría de Masas. El 7-hidroxi-6-demetilnaproxeno fue metilado mediante reacciones químicas a 7-metoxi-6-metilnaproxeno; y sometido al ensayo del Modelo Experimental del Edema Pedal Inducido por Carragenina para evaluar la actividad farmacológica, se utilizo como patrón de comparación al Naproxeno Base, y Naproxeno Sódico, donde se determinó que el metabolito metilado no presentaba efecto anti-inflamatorio. Palabras Clave: Biotransformaciones, Naproxeno, Aspergillus niger, Actividad Anti-inflamatoria, 6-demetilnaproxeno, 7-hidroxi-6metilnaproxeno, 7-metoxi-6metilnaproxeno. / -- The Biotransformation of Naproxen [(S)-6-methoxy-α-methyl-2- naphtaleneacetic acid ], was performed using a microorganism Aspergillus niger, wich has knowed ability of hydroxylate aromatic rings. This biotechnological process was conduced in a liquid culture in optimum conditions for development of the microorganism.Two main metabolites was gotten: 6-desmethylnaproxen and 7-hydroxy-6 desmethylnaproxen, these were isolated by chromatographic techniques and identified by RMN ( H+ ) Spectroscopy and Mass Spectrometry. The 7-hydroxy-6-desmethylnaproxen was methylated by chemical reaction to 7-metoxhy-6-methylnaproxen and was used the model Carrageenin-induced paw edema to evaluated the pharmacological activity, was used such as standard naproxen, and naproxen sodium. It was determinated that the methylated metabolite has not showed anti-inflammatory activity. Keywords: Biotransformation, Naproxen, Aspergillus niger, Anti-inflammatory activity, 6-desmethylnaproxen, 7-hydroxy-6 desmethylnaproxen, 7-metoxhy-6-methylnaproxen.

En la práctica odontológica es necesario el hacer usos de diversos fármacos, como son antibióticos, antiinflamatorios no esteroideos (AINES), corticoides, etc. Ya sea en terapia pre o posoperatoria dentro de este grupo de fármacos, los AINES son los más utilizados, esto debido a sus propiedades analgésicas y antiinflamatorias principalmente. Estos fármacos, de acuerdo al tiempo en el cual son consumidos, producen diferentes afectos adversos; algunos son gastrolesivos, hepatotóxicos o nefrotóxicos, pero principalmente la gastrolesividad es el efecto adverso predominante de estos fármacos, que puede presentarse como gastritis y posteriormente úlcera. Existen muchos reportes de casos de gastritis y úlcera gástrica causada por el uso indiscriminado de los AINES. Por esto, es necesario que el prescriptor tenga conocimiento de los efectos adversos de cada uno de los fármacos que receta y además disponga de alguna alternativa con el fin de eliminar o disminuir enormemente los efectos adversos que estos producen. Se sabe que el ketorolaco es uno de los principales AINES prescritos para paliar el dolor y la inflamación de los pacientes sometidos a una intervención quirúrgica estomatológica; pero en muchas investigaciones se afirma que el ketorolaco tiene como uno de sus efectos adversos principales la gastrolesividad, lo cual es perjudicial para el paciente tratado con un esquema terapéutico basado en varios días de administración del fármaco; pero aun así, en muchos casos es necesario la administración de éste por un tiempo prolongado. En odontología los esquemas terapéuticos postoperatorios muchas veces están dentro de los 3 a 5 días postoperatorios, con la administración de estos fármacos 2 ó 3 veces al día, lo cual puede desencadenar en el paciente algún tipo de lesión gástrica ya sea de manera superficial o profunda. Debido a esto se plantea una alternativa natural para eliminar el efecto adverso gastrolesivo de los AINES. Se plantea en este trabajo, la actividad gastroprotectora del extracto alcohólico de Plantago major comparado con la actividad del Omeprazol, el cual es un gastroprotector por excelencia. Existen diversas investigaciones que le atribuyen ciertos potenciales gastroprotectores a esta planta que además se puede encontrar con facilidad en el territorio peruano.

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Memoria para optar al Título de Químico / En la actualidad, existen diversas plantas de tratamiento de aguas servidas, cuyos residuos, los biosólidos, pueden ser usados como fertilizantes complementarios y/o remediadores de suelos. Sin embargo, éstos pueden contener diversos tipos de contaminantes como metales traza, compuestos orgánicos e inorgánicos y compuestos de origen farmacéuticos. El organismo es capaz de metabolizar un porcentaje importante de los fármacos ingeridos, mientras que el restante se excreta junto con los metabolitos resultantes de la digestión del fármaco a las aguas. Este hecho, puede afectar al medio ambiente, debido al fenómeno de bioacumulación y toxicidad del fármaco, convirtiéndolo en un contaminante emergente. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), son drogas ampliamente utilizadas por el ser humano debido a sus efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos, razón por la cual su incidencia en el medio ambiente es cada vez mayor. El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto de la incorporación de biosólido sobre la movilidad de antiinflamatorios no esteroidales en suelos de la Región Metropolitana. Se utilizaron dos suelos provenientes de la Región Metropolitana (Linderos y Lonquén) y un biosólido proveniente de una planta de tratamiento de aguas servidas de la misma región. La movilidad de antiinflamatorios en los suelos se estudió utilizando columnas de lixiviación divididas en secciones de 2 cm de alto cada una (sección superior con biosólido en dosis de 0 y 200 ton/ha y 0,5 mL de multiestándar de 2,4 mg/L (equivalente a 200 μg/kg de suelo), las 4 secciones siguientes se rellenan con suelo y la última sección rellena con arena de cuarzo). Las columnas fueron regadas diariamente con 3 mL de CaCl2 0,5M para simular la fuerza iónica de la fase acuosa del suelo, se mantuvieron a temperatura ambiente durante 15 días. Al finalizar este período, las porciones de cada sección de la columna se sometieron a un procedimiento de extracción secuencial asistida por ultrasonido: 20 mL metanol, 10 mL metanol, 2 x 10 mL acetona, considerando un tiempo de 5 min de ultrasonido en cada extracción; los sobrenadantes se evaporaron hasta 1mL y se diluyeron a 100 mL con agua milli Q, para luego someterlos a limpieza mediante extracción en fase sólida con cartridge OASIS HLB. La presencia de antiinflamatorios en los extractos de cada sección de la columna se determinó mediante HPLC con detector de arreglo de diodos, trabajando con una columna C18 (5 μm; 250 mm x 4,6 mm), utilizando como fase móvil una mezcla de acetonitrilo con fosfato diácido de potasio 50 mM a pH 4,2-4,5 a un flujo de 1 mL/min. En las columnas de lixiviación con suelos sin enmienda de biosólido, fue posible la determinación de ketoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, los que se encontraron en las primeras fracciones del suelo. La aplicación de biosólido sobre los suelos incrementó el contenido de ibuprofeno en la primera fracción de las columnas, indicando que la aplicación de biosólido favorecería su retención en la capa superior. Los microorganismos del suelo cumplen un rol importante sobre la degradación de los analitos, pues en suelos esterilizados, se apreció una mayor recuperación de éstos. / Currently, there are various wastewater treatment plants whose stabilized waste or biosolids, can be used as fertilizers complementary and / or to improving soil. However, they may contain different types of contaminants such as, trace metals, inorganic and organic compounds as pharmaceutical derived compounds. The organism is capable of metabolizing a large percentage of ingested drugs, while the remainder is excreted with the metabolites resulting from the digestion of the drug to water. This fact can affect the environment, due to bioaccumulation and drug toxicity, making this an emerging contaminant. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are drugs widely used by humans, due to its anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects, which is why its impact on the environment is growing. The aim of this work was to study the effect of the biosolids incorporation on the NSAIDs mobility from Región Metropolitana soils. Two soils from the Región Metropolitana (Linderos and Lonquén) and biosolids from a wastewater treatment plants from the Región Metropolitana were used. Antiinflammatory mobility in soil was studied using leaching columns divided into sections of 2 cm high each (upper section with the biosolids in doses of 50, 100 and 200 ton/ha and antiinflammatory solution of 200 mg/L, the following 4 sections are filled with soil and the last section filled with quartz sand). The columns were watered daily with 3 mL of 0.5 M CaCl2 to simulate the ionic strength of the soil aqueous phase, kept at room temperature for 15 days. After this period, the portions of each section of the column were subjected to a sequential extraction procedure assisted by Ultrasound: 20 mL methanol, 10 mL methanol, 2 x 10 mL acetone, 5 min of ultrasound between each extraction, the supernatants evaporated to 1 mL and diluted to 100 mL with Milli Q water and then submit them to cleanup by solid phase extraction with OASIS HLB Cartridge. The presence of NSAIDS in each extracts from section of the column was determined by HPLC with diode array detector, working with a C18 column (5 um, 250 mm x 4.6 mm) using as mobile phase a mixture of acetonitrile with potassium dihydrogen phosphate 50 mM at pH 4.2 to 4.5 at a flow rate of 1 mL/min. In the leaching columns with soils without biosolid amendment, it was possible the determination of ketoprofen, naproxen and ibuprofen, which were found in the soil first fraction. The biosolid application on soils increased, the ibuprofen content, in the first fraction of the column, indicating that the application of biosolids favored the retention in the top layer. Soil microorganisms played an important role on the analytes degradation, since in the absence of these (sterilized soil) was showing a greater recovery of these.

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