Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2013. / Made available in DSpace on 2013-12-05T23:10:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 318109.pdf: 5339491 bytes, checksum: 3bd18f691339280cf25525f6dcba51e8 (MD5) Previous issue date: 2013 / A pneumonia é uma das principais causas de sepse, que por sua vez é a maior causa de morte nas Unidades de Terapia Intensiva, mesmo com os recentes avanços da medicina. O estudo da sepse e de novas alternativas terapêuticas permanecem um desafio devido à complexidade desta síndrome, cujo principal componente é uma resposta inflamatória desordenada. A lipoxina A4 (LXA4) é um mediador lipídico endógeno com potentes ações anti-inflamatórias e pró-resolutivas, entretanto seu papel em processos infecciosos como a sepse ainda não é bem entendido. Portanto, o objetivo do presente trabalho foi avançar no entendimento do papel da LXA4 e do seu receptor FPR2/ALX na resposta inflamatória desordenada que ocorre no modelo de sepse induzida por pneumonia. Para isso, a sepse foi induzida em camundongos Swiss machos pela inoculação intratraqueal de Klebsiella pneumoniae. Os parâmetros inflamatórios e cardiovasculares foram avaliados 6, 24 e 48 h após a infecção. Os resultados mostram que a severidade da infecção e a mortalidade dos animais se correlacionam com a quantidade de bactéria inoculada. Os animais sépticos apresentaram alterações histopatológicas nos pulmões, exibiram aumento do número de células no lavado bronco-alveolar e dos níveis das citocinas pró-inflamatórias TNF-? e IL-1? local e sistemicamente, desenvolveram leucopenia, além de hipotensão e hiporreatividade a agentes vasoconstritores. Além do pulmão, foram encontradas bactérias no baço e coração dos animais, indicando disseminação da infecção. Interessantemente, houve aumento da expressão da NOS-2 em tempos mais tardios, enquanto que os níveis da NOS-1 e NOS-3 permaneceram inalterados. A maior expressão da NOS-2 coincidiu com uma grande produção de NO no foco infeccioso e no plasma, avaliado pela mensuração de nitrito + nitrato. A sepse também induziu aumento precoce da concentração de LXA4 no foco infeccioso e da expressão do seu receptor FPR2/ALX nos pulmões. O tratamento com o antagonista do receptor FPR2/ALX, BOC-1, no início da sepse aumentou a migração de leucócitos para o foco, reduziu o processo infeccioso local e a sua disseminação, e aumentou a sobrevida dos animais. Por outro lado, nos animais tratados com a LXA4 ou com o seu análogo BML-111 no início da sepse, houve redução da migração de células para o foco e agravamento do processo infeccioso. Em momentos mais avançados da sepse, o tratamento dos camundongos com BOC-1 não teve efeito na sobrevida. Entretanto, o tratamento tardio com a LXA4 e o BML-111 aumentou a sobrevida por reduzir a resposta inflamatória excessiva. Esse estudo mostra que a infecção pulmonar induzida pela K. pneumoniae é um modelo animal de sepse clinicamente relevante que induz uma resposta inflamatória sistêmica e provoca alterações cardiovasculares que persistem por pelo menos 48 h. Nossos achados mostram que os níveis de LXA4 e do seu receptor FPR2/ALX estavam aumentados no início da sepse contribuindo para a resposta inflamatória desordenada que ocorre nessa patologia. Além disso, nossos dados mostram que a LXA4 tem um papel duplo na sepse, e seu efeito benéfico ou maléfico é tempo-dependente. Portanto, uma interferência apropriada na via LXA4-FPR2/ALX pode constituir uma nova estratégia terapêutica no auxílio do tratamento da sepse. <br> / Abstract: Pneumonia is one of the major causes of sepsis, which, in turn, is the main cause of death in intensive care units, in spite of recent medical advances. The study of sepsis and new therapeutic alternatives remains challenging due to the complexity of this syndrome, whose main component is a dysregulated inflammatory response. Lipoxin A4 (LXA4) is an endogenous lipid mediator with potent anti-inflammatory e proresolution actions but its role in infectious processes like sepsis is not well understood. Thus, the aim of the present work was to provide a better comprehension of the role of LXA4 and its receptor FPR2/ALX in the inflammatory dysregulation that occurs in pneumonia-induced sepsis model. Pneumosepsis was induced in Swiss male mice by Klebsiella pneumoniae intratracheal inoculation. Inflammatory and cardiovascular parameters were evaluated 6, 24 and 48 h after the insult. The results show that severity of infection and the mortality correlated with the amount of bacteria. Septic animals presented pathological changes in lungs, increase in cell number in the bronchoalveolar lavage, leukopenia, increase in TNF-a and IL-1ß levels, hypotension and hyporesponsiveness to vasoconstrictors, the two latter characteristics of severe sepsis and septic shock. Significant numbers of bacteria in spleen and heart homogenates indicated infection spreading. Interestingly, NOS-2 expression appeared late after bacteria inoculation, whereas levels of NOS-1 and NOS-3 were unchanged. The high NOS-2 expression coincided with an exacerbated NO production in the infection focus and in plasma, as judging by nitrate + nitrite levels. Sepsis also induced an early increase in LXA4 levels and an augment in its receptor FPR2/ALX expression in lungs. Treatment in early sepsis with the antagonist of FPR2/ALX, BOC-1, increased leukocyte migration to the focus, reduced bacterial load and dissemination and improved survival. On the other hand, animals treated with LXA4 itself or the analog BML-111 in early sepsis exhibited a decrease in cell migration to the focus and an infection worsening. In late sepsis, treatment of mice with BOC-1 had no effect, but LXA4 and BML-111improved the survival rate by reducing the excessive inflammatory response. This study shows that K. pneumoniae-induced lung infection is a clinically relevant animal model of sepsis inducing a systemic inflammatory response and cardiovascular alterations which endures at least until 48 h. Our findings demonstrate that LXA4 and its receptor FPR2/ALX levels were increased in the early phase of sepsis, contributing to the characteristic inflammatory dysregulation that occurs in this pathology. In addition, our data show that LXA4 has a dual role in sepsis and that its beneficial or harmful effects are critically dependent on the time. Therefore, a proper interference with LXA4 system may open a new therapeutic avenue to treat sepsis.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2013 / Made available in DSpace on 2013-12-05T23:31:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 318766.pdf: 7335119 bytes, checksum: a77e027b3cf942291b50faade23a68ce (MD5) Previous issue date: 2013 / A atividade anti-inflamatória e antinociceptiva da mistura de a-amirina (aAMI) e ß-amirina (ßAMI), triterpenos pentacíclicos encontrados na resina de plantas do gênero Protium, parece relacionada a sua capacidade de estimular receptores canabinóides tipo 1 (CB1) e 2 (CB2). Apesar do potencial para manejo de dor e inflamação, canabinóides são pouco usados na clínica devido aos seus efeitos adversos psicotrópicos. A mistura de aAMI e ßAMI também parece interagir com o sistema vanilóide, uma vez que reverte a nocicepção induzida por capsaicina, o agonista protótipo de receptor de potencial transitório vanilóide tipo 1 (TRPV1). Há poucos estudos sobre o envolvimento dos receptores TRPV1 em psicopatologias. A inibição pré-pulso do reflexo de sobressalto (PPI) é uma medida operacional do filtro sensório-motor. Déficits de PPI são observados em esquizofrênicos, bem como humanos e animais sob efeito de drogas psicotomiméticas, como agonistas canabinóides e o antagonista do receptor NMDA de glutamato, MK801. O objetivo desse trabalho foi verificar os efeitos da aAMI no modelo de PPI, bem como investigar as influências do receptor CB1 e TRPV1 sobre suas ações. A aAMI causa déficit no PPI e habituação em doses abaixo da que afeta a locomoção. Essas alterações foram prevenidas com o bloqueio do receptor CB1, mas não do TRPV1. O déficit de PPI induzido pela aAMI e MK801 foi revertido pela ativação de TRPV1 por capsaicina, mas só o tratamento com esse vanilóide não alterou o PPI per se. Esses dados apontam para uma possível atividade psicotomimética da aAMI administrada centralmente, bem como confirma parcialmente sua ação canabimimética. A reversão das alterações comportamentais induzidas por um antagonista de NMDA e pela aAMI sugere uma ação antipsicótica para a ativação central de receptores TRPV1 <br> / Abstract: The anti-inflammatory and antinociceptive effects of the mixture of aamyrin (aAMI) and ß-amyrin (ßAMI), pentacyclic triterpenes found in resin of plants of the genus Protium, seem related to its capacity to stimulate cannabinoid receptor type 1 (CB1) and 2 (CB2). Despite the potential for management of pain and inflammation, cannabinoids are not used in practice because of its adverse psychotropic effects. The mixture aAMI and ßAMI also appears to interact with the vanilloid system since it reverses nociception induced by capsaicin, the prototype agonist for transient receptor potential vanilloid type 1 (TRPV1). There are few studies about the involvement of TRPV1 receptors in psychopathology. The prepulse inhibition of the startle reflex (PPI) is an operational measure of sensorimotor gating. PPI deficits are observed in schizophrenics, as well as in humans and animals under influence of psychotomimetic drugs, such as cannabinoid agonists and the glutamate NMDA receptor antagonist, MK801. The aim of this study was to ascertain the effects of aAMI in the PPI model and to investigate the influences of the CB 1 and TRPV1 receptors on its actions. The aAMI causes deficits in PPI and habituation in doses lower than that affects locomotion. Blocking the CB 1 receptor, but not TRPV1, prevented these alterations. The PPI deficit induced by aAMI and MK801 was reversed by capsaicin-induced activation of TRPV 1, but treatment only with this vanilloid did not influence PPI per se. These data point to a possible psychotomimetic activity for centrally administered aAMI and partially confirms its cannabimimetic action. Reversal of behavioral changes induced by a NMDA antagonist and aAMI suggests an antipsychotic- like action for central TRPV 1 receptors activation.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia. / Made available in DSpace on 2012-10-20T20:09:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 196227.pdf: 40880152 bytes, checksum: 6d6ef93d1123e0dcd91db2ade4069f20 (MD5)

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-20T02:45:21Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-26T02:42:21Z : No. of bitstreams: 1 183467.pdf: 2252968 bytes, checksum: c3563ef834ca901c4f6e150db7c09a4c (MD5) / O [óxido nítrico] é uma molécula com inúmeras ações em vários sistemas. Este estudo teve como objetivo investigar o efeito do tratamento sistêmico prévio de [doadores de NO] no processo de [inflamação] aguda. O pré-tratamento de camundongos com SNP ou SNAP (4 h ou 12) reduziu (~50%) o edema de pata induzido por carragenina, sulfato de dextrana, bradicinina e histamina, mas não reduziu o edema induzido por serotonina. As alterações na permeabilidade vascular e na migração de neutrófilos para o tecido foram avaliados através da medida do extravasamento por azul de Evans e da determinação da atividade da mieloperoxidase (MPO), respectivamente. O pré-tratamento com SNP reduziu significativamente tanto o extravasamento plasmático como o aumento da atividade da MPO. Para testar a participação da [guanilato ciclase] e [canais de K+] no efeito redutor dos doadores de NO sobre o edema de pata, os animais foram pré-tratados com SNP 8 h antes da injeção de carragenina. O [azul de metileno] ou [tetraetilamônio] foram injetados em grupos de animais 30 min antes ou 2, 4 ou 6 h após a injeção de SNP. O azul de metileno bloqueou o efeito redutor do NO no edema de pata quando injetado 30 min antes ou 2 h depois do SNP, mas não 4 ou 6 h após a injeção de doadores de NO. O TEA bloqueou o efeito redutor do NO no edema de pata em todos os tempos avaliados. Estes resultados mostram que uma única injeção de doadores de NO exerce um importante efeito antiinflamatório. Este efeito é de longa duração persistindo por períodos de tempo muitos maiores que a meia-vida do NO. Este efeito é dependente de cGMP, nas primeiras horas após a injeção de doadores de NO, e de canais de K+, durante todo o tempo de análise. Portanto o efeito de longa duração do NO parece estar estreitamente relacionado com a ativação de canais de K+.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-19T04:50:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T22:59:13Z : No. of bitstreams: 1 183462.pdf: 1343573 bytes, checksum: 72003fa0e499bda55abb39e922f895a0 (MD5) / O presente trabalho avalia alguns mecanismos adicionais envolvidos nas ações dos inibidores seletivos da COX-2, celecoxib e rofecoxib, em modelos na inflamação aguda em ratos; a pleurisia e o edema de pata induzidos pela carragenina. A dexametasona e indometacina foram usados como drogas controle. De acordo com os resultados obtidos nos dois modelos de inflamação aguda induzida pela carragenina em ratos, o tratamento dos animais com os inibidores seletivos da COX-2, celecoxib e rofecoxib, ao contrário do que foi observado para a indometacina e a dexametasona, indicam que os inibidores da COX-2 estudados apesar de reduzirem significativamente os níveis de PGE2 do exsudato pleural, a formação de edema na pleura e na pata tratadas com carragenina, seus efeitos antiinflamatórios são limitados.

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Trabajo de Investigación Requisito para optar al Título de Cirujano Dentista / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / El dolor es el principal motivo de consulta en Odontología, por lo cual se hace necesario para el profesional contar con una batería de agentes que produzcan analgesia, siendo los más prescritos los analgésicos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), cuyo uso no está exento de efectos secundarios, los cuales se pueden reducir significativamente con la utilización de isómeros activos de fármacos racémicos como el dexketoprofeno (DKP), así como con el uso combinado de AINEs. En este estudio se evaluó la actividad analgésica y antiinflamatoria, en forma aislada y en combinación, de DKP y de nimesulida. Para ello se utilizó un modelo de dolor agudo experimental que consiste en la inyección de 20 L de formalina al 5% en el labio superior de ratones, la que produce un comportamiento de 2 etapas: fase I (algésica) y fase II (algésica-inflamatoria). Ambos AINEs indujeron actividad antinociceptiva en ambas fases, demostrando DKP mayor eficacia en la fase I y nimesulida en la fase II. La coadministración de ellos produce una interacción sinérgica en las dos fases. Los resultados obtenidos se pueden interpretar por la diferencia en la capacidad inhibitoria de los AINEs sobre las ciclooxigenasas (COXs): el dexketoprofeno tiene mayor acción sobre COX-1 y nimesulida sobre COX-2. En conclusión, la combinación DKP con nimesulida podría tener aplicación clínica, en el tratamiento farmacológico del dolor por su interacción sinérgica.

Existe una amplia gama de fármacos capaces de producir un potente y selectivo efecto en la inhibición de la nocicepción o transmisión dolorosa, tanto a nivel experimental como a nivel clínico. Entre los agentes que provocan tal respuesta se tiene a los agentes analgésicos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). Los AINEs son fármacos muy usados en los diferentes tipos de dolor, tanto agudos como crónicos y por lo tanto, son de los más estudiados. Sin embargo, ellos independientes de su eficacia, presentan una serie de reacciones adversas que limitan su uso. El estudio sistemático de la acción combinada de AINEs no ha sido completamente abordado, con tal fin en el presente trabajo se estudió la interacción entre ibuprofeno con paracetamol en el test de las contorsiones abdominales. Se utilizaron ratones de la cepa CF-1, a los que se les administró por vía i.p., al tiempo del máximo efecto, proporciones fijas (1/2, 1/4, 1/8 y 1/16) de la DE50 de ibuprofeno y paracetamol y se determinó por análisis isobolográfico la naturaleza de la interacción que resultó ser de tipo sinérgica. El efecto del sistema opioide se evaluó con animales pretratados con naltrexona 1 mg/kg i.p., antagonista opioide, y se comprobó que no existe modificación de la naturaleza de la interacción entre ibuprofeno y paracetamol. Los resultados del presente trabajo comprueban un efecto sinérgico en la actividad antinociceptiva de la co-administración sistémica de ibuprofeno con paracetamol en el cual no participa el sistema opioide.

El dolor es la primera causa de consulta al odontólogo. Por esto que es de suma importancia saber tratarlo correctamente para poder brindar a nuestros pacientes una solución eficaz a su problema. En las últimas décadas se ha centrado el estudio del dolor en animales mediante el uso de métodos algesiométricos que permitan evaluar el efecto antinociceptivo de distintos fármacos analgésicos y sus combinaciones. Un grupo de éstos son los analgésicos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) los cuales son ampliamente utilizados en el dolor, sin embargo, su uso conlleva una serie de efectos adversos que limitan su uso. Para contrarrestarlos, se han desarrollado combinaciones de fármacos que permitan aumentar los efectos analgésicos y disminuir las reacciones adversas. En este trabajo se estudian dos AINEs, paracetamol y meloxicam, para evaluar su interacción en el ensayo de dolor agudo térmico denominado tail-flick o test de la cola. Se utilizaron ratones de la cepa CF/1 a los que se le administró vía intraperitoneal, al tiempo del máximo efecto, las drogas en proporciones fijas de 1/2, 1/4, 1/8 y 1/16 de las DE25 de paracetamol y meloxicam, y mediante un análisis isobolográfico se determinó que la interacción, es de tipo supraaditiva o sinérgica. Se evaluó el efecto del sistema opioide por el pretramiento de los animales con el antagonista opioide, naltrexona, y se comprobó que no existe modificación de la naturaleza de la interacción. Los resultados obtenidos en este trabajo demuestran que existe un efecto sinérgico en la actividad antinociceptiva que desarrollan el paracetamol y meloxicam al administrarlos conjuntamente, y que el sistema opioide no modifica esta interacción. Estos hallazgos, son de relevancia para el desarrollo de nuevas asociaciones de fármacos que produzcan mayor analgesia con los menores efectos tóxicos, lo que sin duda es un área prometedora en el estudio del tratamiento farmacológico del dolor.