Les récepteurs NMDA (NMDARs) sont des canaux cationiques activés par le glutamate. Les NMDARs participent au développement cérébral, à la plasticité synaptique, à l'apprentissage, à la mémoire et aux fonctions cognitives supérieures. Des variants pathogènes de GRIN2A, codant pour la sous-unité GluN2A des NMDARs, peuvent causer des épilepsies focales et encéphalopathies épileptiques de l'enfance avec troubles du langage et de la parole, connue sous le nom de spectre des épilepsies-aphasies (EAS). Les caractéristiques communes de l'EAS comprennent une activité épileptiforme âge-dépendante activée pendant le sommeil lent associées à des troubles de la parole, de la cognition et du comportement qui peuvent persister à l'âge adulte. Afin de commencer à identifier les événements précoces possiblement associés aux altérations de GluN2A, nous avons exploré le modèle correspondant de souris knock-out (KO) du gène Grin2a. Nous avons notamment recherché des altérations précoces de la communication vocale, de la (micro)structure cérébrale, et de l'activité électrique néocorticale. Nos données démontrent l'existence de plusieurs altérations à ces différents niveaux, parfois transitoirement à des stades spécifiques. De plus, les enregistrements néocorticaux mettent en évidence des anomalies de divers types liées au sommeil lent. Nos résultats indiquent également un rôle de GluN2A dans la communication vocale, dans l'organisation de la microstructure cérébrale, et dans la maturation des activités d’ondes lentes. Ces données suggèrent que les souris KO Grin2a représentent un modèle fiable pour appréhender les mécanismes physiopathologiques associés à l’EAS et leur séquence temporelle. / NMDA receptors (NMDARs) are cation channels that are gated by glutamate - the major excitatory neurotransmitter of the central nervous system. NMDARs participate in brain development, synaptic plasticity, learning, memory and high cognitive functions. Pathogenic variants in the GRIN2A gene, which encodes the GluN2A subunit of the NMDARs, can cause a group of childhood focal epilepsies and epileptic encephalopathies with speech and language dysfunction, known as the epilepsy-aphasia spectrum (EAS). Features shared in common by EAS disorders include age-dependent epileptiform activity activated in sleep associated with speech, neuropsychological and behavioral deficits that may persist in adulthood. In order to start in deciphering the early events possibly associated with the dysfunctioning of GluN2A-containing NMDARs, we have explored the corresponding Grin2a knock-out (KO) mouse model. That consisted in looking for early alterations of vocal communication, of brain (micro)structure, and of neocortical electrical activity. Our data demonstrated the existence of several alterations at those various levels. Some alterations were transient only, being detected at selective stages; also, neocortical recordings pointed for sleep-related anomalies of various types. Our data also indicated a role for GluN2A-containing NMDA receptors in vocal communication, fine organization of brain microstructure, and proper maturation of slow wave activity in sleep. Altogether, our data suggest that the Grin2a KO mice represent a reliable model to further elucidate the pathophysiological mechanisms associated with the disorders of EAS and their temporal sequences.

L’augmentation de la prévalence des démences est un problème majeur d’intérêt international. À la différence du vieillissement normal, la démence désigne l’affaiblissement progressif de l’ensemble des fonctions intellectuelles : mémoire, attention, jugement, capacité de raisonnement et les perturbations de conduite qui en résultent. Mondialement, on estime que 35,6 millions de personnes sont atteintes de démence et on dénombre 7,7 millions de nouveaux cas chaque année (WHO, 2012). Dans ce contexte, la détection précoce, prédiction et dissociation des différents syndromes démentiels sont d’un intérêt primordial, en particulier à des fins de traitement. Au cours de la dernière décennie, la littérature scientifique a montré, grâce à l’apport des outils de neuroimagerie, une association entre les troubles de la mémoire épisodique observés chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer (MA) et l’atrophie hippocampique qu’on retrouve également chez la majorité d’entre eux (Petersen et al., 2000). Toutefois, plusieurs études portant sur la variante sémantique de l’aphasie primaire progressive (vsAPP), anciennement appelée la démence sémantique (Gorno-Tempini et al., 2011), retrouvent un patron d’atrophie semblable à celui retrouvé dans la MA en ce qui concerne l’hippocampe (Chan et al., 2001; Davies, Graham, Xuereb, Williams, & Hodges, 2004; Duval et al., 2012; Galton et al., 2001; Gorno-Tempini et al., 2004; Hornberger & Piguet, 2012; Nestor, Fryer, & Hodges, 2006; Pleizier et al., 2012; Schroeter & Neumann, 2011). Or, au niveau cognitif, ces patients démontrent plutôt une détérioration de la mémoire sémantique et n’ont généralement pas de trouble majeur au niveau de la mémoire épisodique, du moins durant les premières phases de la maladie (Gorno-Tempini et al., 2011). Il s’avère donc primordial de comparer et de préciser nos connaissances par rapport à l’implication de l’hippocampe dans ces deux pathologies afin d’orienter leurs diagnostics cliniques respectifs et de mieux diriger les méthodes d’intervention disponibles. Une étude récente a montré, chez des participants en santé, que des parties différentes de l’hippocampe sont impliquées dans le réseau de la mémoire épisodique comparativement à celui de la mémoire sémantique (La Joie et al., 2014). La partie antérieure de l’hippocampe serait impliquée dans la mémoire sémantique, tandis que la partie postérieure de cette structure serait plutôt associée à la mémoire épisodique. Notre hypothèse générale est donc que des parties différentes de l’hippocampe sont touchées dans les deux maladies en raison de leurs connexions distinctes avec les deux systèmes soutenant la mémoire épisodique et sémantique respectivement, et qu’ainsi la partie antérieure de l’hippocampe est plus touchée dans la vsAPP et la partie postérieure est plus touchée dans la MA. Le premier article de la thèse visait à identifier et comparer le patron d’atrophie cérébrale associé à la vsAPP et la MA à travers une méta-analyse basée sur des études anatomiques antérieures, et à caractériser plus précisément le volume de l’hippocampe sous un axe antéro-postérieur dans les deux maladies. Les résultats de l’étude ont confirmé la signature d’atrophie cérébrale classique observée dans les deux maladies, mais également l’hypothèse que l’hippocampe est touché de façon bilatérale dans la MA et la vsAPP. Par contre, dans la vsAPP, l’atrophie est limitée à la partie antérieure de la structure tandis qu’une atrophie plus globale a été observée dans la MA. De plus, lorsque les deux groupes ont été directement comparés, une atrophie plus prononcée de la partie postérieure a été observée dans le groupe MA versus vsAPP. Le deuxième article de la thèse visait à investiguer l’effet de la vsAPP sur les patrons de connectivité fonctionnelle de l’hippocampe antérieur versus postérieur. Les résultats ont montré deux patrons différents de connectivité fonctionnelle, entre l’hippocampe antérieur versus postérieur et le reste du cerveau, chez les contrôles. De plus, une réduction de la connectivité dans l’hippocampe antérieur a été observée chez le groupe vsAPP, et une connectivité fonctionnelle comparable à celle des contrôles a été trouvée dans l’hippocampe postérieur. Globalement, nos résultats confirment que l’atrophie de l’hippocampe est présente, mais de façon différentielle, dans la MA et la vsAPP. Nos résultats soutiennent également l’hypothèse que les syndromes neurodégénératifs comme la MA et la vsAPP n’impliquent pas seulement des atrophies focales, mais découlent plutôt d’une déconnexion entre diverses régions anatomiques, et que les symptômes cliniques sont causés par cette scission dans les réseaux neuronaux qui supportent des fonctions cognitives comme la mémoire sémantique et épisodique. / The increase in the prevalence of dementia is a major international concern. Unlike normal aging, dementia refers to the progressive weakening of all intellectual functions: memory, attention, judgment, reasoning ability, and the resulting behavioral changes. Globally, it is estimated that 35.6 million people are affected by dementia, and 7.7 million of new cases are reported each year (WHO, 2012). In this context, early detection, prediction and dissociation of these different syndromes are of primary interest, particularly for treatment purposes. Over the past decade, the scientific literature has shown, with the help of neuroimaging tools, an association between the episodic memory impairments observed in patients with Alzheimer's disease (AD) and the hippocampal atrophy found in the majority of these patients (Petersen et al., 2000). However, several studies regarding the semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA), previously known as semantic dementia (Gorno- Tempini et al., 2011), find a similar hippocampal atrophy pattern to that found in AD patients (Brambati et al., 2009; Chan et al., 2001; Davies et al., 2004; Desgranges et al., 2007; Galton et al., 2001; Nestor et al., 2006). However, from a cognitive perspective, these patients rather demonstrate a deterioration of semantic memory and do not generally show episodic memory impairments, at least during the beginning of the disease (Gorno-Tempini et al., 2011). It is therefore essential to compare and clarify our knowledge regarding the involvement of the hippocampus in these two pathologies in order to guide their respective clinical diagnoses and available intervention methods. A recent study has shown, in healthy participants, that different parts of the hippocampus are involved in the episodic versus semantic memory networks (La Joie et al., 2014). The anterior part of the hippocampus would be involved in semantic memory, whereas the posterior part of this structure would be associated to episodic memory. Our general hypothesis is that different parts of the hippocampus are affected in both diseases, because of their distinct connections to the two systems supporting episodic and semantic memory, and thus that the anterior part of the hippocampus would be impaired in svPPA whereas the posterior part would be impaired in AD. The first article of the thesis aimed to identify and compare the pattern of cerebral atrophy associated with svPPA and AD through a meta-analysis based on previous anatomical studies, and to further characterize the volume of the hippocampus under an antero-posterior axis in both diseases. The results of the study confirmed the hypothesis that, in addition to the classical signature of cerebral atrophy observed in both diseases, the hippocampus is affected bilaterally in AD and svPPA. In svPPA, however, the atrophy is limited to the anterior part of the structure whereas a more general atrophy was observed in AD. In addition, when both groups were directly compared, a more pronounced posterior atrophy was observed in the AD versus svPPA group. The second article of the thesis aimed to investigate the impact of AD and svPPA on the functional connectivity patterns of the anterior versus posterior hippocampus. The results showed two different patterns of functional connectivity, between the anterior and posterior hippocampus and the rest of the brain, in controls. A reduction in functional connectivity in the anterior hippocampus was observed in svPPA, whereas a comparable functional connectivity pattern to that of controls was observed in the posterior hippocampus. Overall, our results confirm that atrophy of the hippocampus is present, but affects different parts of the structure, in both diseases. Our results also support the hypothesis that neurodegenerative syndromes such as AD and svPPA do not only implicate focal atrophies, but rather derive from a disconnection between various anatomical regions, and that clinical symptoms are caused by this rupture in the neural networks supporting cognitive functions such as semantic and episodic memory.