This project considers the diffusion of water molecules through a cellular medium in which the cells are modeled by square compartments placed symmetrically in a square domain. We assume the diffusion process is governed by the 2D diffusion equations and the solution is provided by implementing the Crank-Nicolson scheme. These results are verified and illustrated to agree well with the finite element method using the Comsol Multiphysics package. The model is used to compute the values of the apparent diffusion coefficient, (ADC) which is a measure that is derived from diffusion weighted MRI data and can be used to identify, e.g., regions of ischemia in the brain. With our model, it is possible to examine how the value of the apparent diffusion coefficient is affected whenever the extracellular space is varied. We observe that the average distance that the water molecules travel in a definite time is highly dependent on the geometrical properties of the cellular media. / UOIT

Breast cancer is a major global health problem and the most common form of cancer among women. Major advances in the technologies of imaging provide improved detection and sensitivity with fewer unnecessary biopsies. Commonly used imaging modalities include mammography, ultrasonography, magnetic resonance imaging (MRI), scintimammography, single photon emission computed tomography (SPECT) and positron emission tomography (PET). The current study is focused on breast MRI imaging, especially one of the most promising recent techniques, i.e. the Diffusion Weighted Imaging breast MRI (DWI). DWI is an unenhanced MRI technique, based on volume sequences on various b values (the b value identifies the measurement's sensitivity to diffusion and determines the strength and duration of the diffusion gradients) measuring the mobility of water molecules (Brownian motion) in vivo (in tissues) and provides different and potentially complementary information to Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (DCE-MRI) technique. As DWI based on the diffusive properties of water molecules, reflects their random motion resulting from thermal agitation. Water diffusion on breast can be quantified by measuring the mean diffusivity, which is the average of Apparent Diffusion Coefficient (ADC). The ADC can be calculated by making measurements at a low b factor, b1, and a higher b factor, b2. DWI allows the mapping of the diffusion process of molecules by the ADC map. ADC maps are calculated by collecting images with at least 2 different values, b1 and b2, of the b factor. The ADC map is a parametric image whose color scale or gray scale represents the ADC values of the voxels and is usually generated by proprietary or in house software. DWI apart from the 3D anatomical information, provides a noninvasive investigation of tissue vascularity, a novel contrast mechanism in MRI and has a high sensitivity in the detection of changes in the local biologic environment due to a pathologic process. Therefore, in addition to contrast enhancement-based characterization (DCE-MRI), measurement of the motion of water molecules in DWI provides an additional feature for lesion characterization that may further increase the specificity of MRI for classifying breast lesions. The diagnostic task that the current study deals with, accounts for the diagnosis of mass-like lesions in Diffusion Weighed Magnetic Resonance Imaging, based on low ADC values compared to high once in case of benign versus normal tissue. The hypothesis is that diffusivity of water molecules is restricted in environments of high cellularity, intracellular and extracellular edema, high viscosity, and fibrosis, such as malignant tumors, because these conditions become barriers to the movement of water molecules. Therefore, most of breast cancers show low ADC values compared with benign and normal tissue. Many studies have revealed the usefulness of ADC values in the differential diagnosis of breast lesions; however, the clinical effect remains limited because of the substantial overlap between benign and malignant lesions, which presents challenges for implementing a useful diagnostic ADC threshold. The majority of studies, similar to the current study, determined optimal cutoff levels of the ADC value between malignant and benign lesions by using ROC analysis, and ranged from 0.90 to 1.76 × 10-3 mm2/s while the sensitivity and specificity ranged from 63% to 100% and 46% to 97%, respectively. In addition, the methods for measuring ADC differ among reported studies, with the most representative method being the mean value of ADC (mean ± standard deviation) over a Region Of Interest representative of the breast lesion. The purpose of this study was to investigate the ability of histogram characteristics of Apparent Diffusion Coefficient (Apparent Diffusion Coefficient-ADC) to differentiate malignant from benign breast lesions in breast DWI. To this end the ADC maps of representative lesion ROIs were subjected to first order statistics analysis by calculating five first order textural features: Mean value, Standard Deviation, Kurtosis, Skewness and Entropy. This approach is intended to offer a more complete assessment of tumor texture and heterogeneity. The dataset analyzed is comprised of 92 histologically verified breast lesions, originating from 69 women with mammographically and/or ultrasonographically detected or palpable findings. Histology revealed 53 malignant lesions originating from 45 women and 39 benign lesions originating from 26 women. All of the breast MR examinations were performed with a 3T MR scanner, for b= 0, 900 s/mm2. Diagnostic performances of these parameters were compared by receiver operating characteristic (ROC) curve analysis. The mean of ADC of benign lesions [(1.470 ± 0.342) × 10-3 mm2/s] was found to be significantly higher than that of malignant tumours, [(0.965 ± 0.268) × 10-3 mm2/s, (p<0.00001)]. The standard deviation of ADC of benign lesions [(0.184 ± 0.999) × 10-3 mm2/s] was not significantly different from that of malignant tumours, [(0.192 ± 0.151) × 10-3 mm2/s, (p=0.6581)]. The skewness of ADC of benign [-0.303 ± 0.584] was significantly different than that of malignant tumours, 0.210 ± 0.725. (p = 0.0008)]. The kurtosis of ADC of benign [3.003 ± 1.065] was not significantly different from that of malignant tumours, [3.337 ± 1.334. (p=0.0987)]. The entropy of ADC of benign [4.794 ± 0.665] was significantly lower than that of malignant tumours, [5.569 ± 0.649, (p<0.00001)] The corresponding area under the empirical receiver operating characteristic curve was: 0.862 ± 0.042 (95% confidence interval: 0.754, 0.925) for mean of ADC, 0.705 ± 0.054 (95% confidence interval: 0.589, 0.800) for skeweness of ADC, 0.800 ± 0.046 (95% confidence interval: 0.691, 0.874) for entropy of ADC, resulting a good diagnostic performance of DWI for these parameters. On the other hand, an AUC of 0.527 ± 0.063 (95% confidence interval: 0.393, 0.640) and 0.601 ± 0.061 (95% confidence interval: 0.470, 0.707) for Standard deviation and kurtosis respectively, suggests a degree of overlap in ADC values between benign and malignant tumors. In an effort to identify optimal threshold values for differentiating benign versus malignant lesions these were selected to correspond to the points of highest accuracy of the ROC curves. In our study, we obtained two threshold values of mean ADC, both with an accuracy of 83.15%: 1.21 x 10-3 mm2/s with a sensitivity of 86.27% and specificity of 78.95%; and 1.32 x 10-3 mm2/s with a sensitivity of 92.16% and specificity of 71.05%. The threshold value of skeweness was -0.06 with an accuracy of 68.54%, a sensitivity of 66.03% and specificity of 66.67%. Finally, we found two threshold values of entropy, both with an accuracy of 76.40%: 5.17 with a sensitivity of 75.47% and specificity of 71.80%; and 5.21 with a sensitivity of 73.59% and specificity of 74.36%. In conclusion, results of the current study suggest the contribution of texture analysis methods in Diffusion-weighted MRI breast imaging for the quantification of tissue heterogeneity, providing important information for breast cancer diagnosis. Histogram analysis of ADC values in breast cancer has potential for differentiating benign and malignant tumors, providing information about the entire tumor. The mean, skewness and entropy of ADC are valuable parameters that are correlated with pathologic characterization of breast tumors. These 3 ADC parameters significantly elevated the quantitative diagnostic performance of breast DWI and would be effective parameters in distinguishing between malignant and benign breast lesions. Finally, future efforts will also focus on investigating the correlation of extracted texture features with histopathological findings, in order to verify the potential of the proposed texture analysis of ADC map in providing non-invasive prognostic factors of breast cancer. / Ο καρκίνος του μαστού είναι ένα σημαντικό παγκόσμιο πρόβλημα υγείας και η πιο διαδεδομένη μορφή καρκίνου στον γυναικείο πληθυσμό. Η ολοένα και πιο έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του μαστού έχει οδηγήσει σε σημαντική βελτίωση του ρυθμό θεραπείας της νόσου. Σημαντικές πρόοδοι στην τεχνολογία της απεικόνισης παρέχουν τη βελτιωμένη ανίχνευση και ευαισθησία του καρκίνου και οδηγούν σε όλο ένα και λιγότερες περιττές βιοψίες. Οι πιο συνηθισμένες μέθοδοι απεικόνισης, που χρησιμοποιούνται, περιλαμβάνουν την Μαστογραφία, την Υπερηχογραφία, την Μαγνητική Τομογραφία (MRI), την σπινθηρομαστογραφία, την Τομογραφία Εκπομπής Φωτονίων (SPECT) και την Τομογραφία Εκπομπής Ποζιτρονίων (PET). Η παρούσα μελέτη επικεντρώνεται στην τεχνολογία της Απεικόνισης Μαγνητικού Συντονισμού ειδικά σε μία πρόσφατη και ελπιδοφόρα τεχνική απεικόνισης του καρκίνου του μαστού, που ονομάζεται Απεικόνιση Σταθμισμένης Διάχυσης στη Τομογραφία Πυρηνικού Μαγνητικού Συντονισμού (Diffusion Weighted Imaging breast MRI (DWI)). Η DWI είναι μια MRI ακολουθία χωρίς χρήση σκιαγραφικής ουσίας, η οποία βασίζεται σε αλληλουχίες για διάφορες τιμές του παράγοντα διάχυσης b (η τιμή b προσδιορίζει την διαχυτότητα και καθορίζει την ένταση και τη διάρκεια των βαθμωτών πεδίων διάχυσης). Η DWI ποσοστικοποιεί την κινητικότητα των μορίων του νερού (Brownian κίνηση) in vivo (σε ιστούς) και παρέχει διαφορετικές και ενδεχομένως συμπληρωματικές πληροφορίες στην μαστογραφία μαγνητικής τομογραφίας με χρήση σκιαγραφικού (Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging: DCE-MRI). Η DWI με βάση τις ιδιότητες διάχυσης των μορίων του νερού, αντανακλά την τυχαία κίνησής τους λόγω της θερμικής τους ενέργειας. Η διάχυση του νερού στον μαστό μπορεί να ποσοτικοποιηθεί με τη μέτρηση της μέσης διαχυτότητας, η οποία αναφέρεται ως Φαινόμενος Συντελεστής Διάχυσης (Apparent Diffusion Coefficient-ΑDC). Ο ADC υπολογίζεται ύστερα από μετρήσεις για δυο b τιμές, μια χαμηλή b1 και μια υψηλότερη b2 τιμή. Η DWI επιτρέπει την χαρτογράφηση της διάχυσης των μορίων του νερού μέσω του ADC χάρτη. Ο ADC χάρτης είναι μια παραμετρική εικόνα της οποίας η κλίμακα χρωμάτων ή κλίμακα των τόνων του γκρι, αντιπροσωπεύει τις ADC τιμές των voxels και συνήθως παράγεται από λογισμικό. Οι παραμετρικοί ADC χάρτες απεικόνισης DWI αναπαριστούν τη μικροδομή των ιστών για διάφορους συνδυασμούς τιμών της παραμέτρου b. Η DWI εκτός από 3D ανατομική πληροφορία, παρέχει μια μη επεμβατική διερεύνηση της αγγειοβρίθειας του ιστού, έναν νέο μηχανισμό αντίθεσης στην MRI, και χαρακτηρίζεται από υψηλή ευαισθησία στην ανίχνευση ενδεχόμενων αλλαγών στο τοπικό βιολογικό περιβάλλον, οι οποίες οφείλονται σε παθολογία. Ως εκ τούτου, εκτός από τον χαρακτηρισμό αλλοιώσεων βάση σκιαγραφικής ενίσχυσης (DCE - MRI), η ποσοτικοποίηση της κίνησης των μορίων του νερού στην DWI παρέχει επιπλέον στοιχεία για τον χαρακτηρισμό της αλλοίωσης, κάτι το οποίο μπορεί να αυξήσει περαιτέρω την ειδικότητα της MRI για την ταξινόμηση των αλλοιώσεων του μαστού. Το διαγνωστικό πρόβλημα το οποίο αντιμετώπισε/εστίασε η παρούσα διπλωματική εργασία, αφορά στο χαρακτηρισμό/διάγνωση χωροκατακτητικών αλλοιώσεων (mass-like) του μαστού στην Απεικονιση Μαγνητικου Συντονισμου Σταθμισμενης Διαχυσης (DWI) και την ποσοτικη αναλυση του Φαινομενου Συντελεστη Διαχυσης (ADC) για διαγνωση καρκινου του μαστου. Η ικανότητα διάχυσης των μορίων του νερού περιορίζεται σε περιβάλλον υψηλής κυτταροβρίθιας, ενδοκυττάριων και εξωκυττάριων οιδημάτων, υψηλού ιξώδους και ίνωσης, όπως συμβαίνει στους κακοήθεις όγκους, διότι οι παράγοντες αυτοί εμποδίζουν την κυκλοφορία των μορίων του νερού. Αποτέλεσμα αυτού είναι οι περισσότεροι καρκίνοι του μαστού να παρουσιάζουν χαμηλές ADC τιμές σε σύγκριση με τους καλοήθεις όγκους ή τον φυσιολογικό ιστό. Πολλές μελέτες έχουν δείξει τη χρησιμότητα των ADC τιμών στη διαφορική διάγνωση των αλλοιώσεων του μαστού. Εν τούτοις, το κλινικό αποτέλεσμα παραμένει περιορισμένο λόγω της σημαντικής επικάλυψης καλοήθων και κακοήθων αλλοιώσεων, γεγονός που αποτελεί πρόκληση για την εφαρμογή ενός χρήσιμου διαγνωστικού ορίου της μέσης ADC. Στη πλειοψηφία των μελετών, όπως και στη παρούσα μελέτη, τα βέλτιστα επίπεδα αποκοπής της ADC μεταξύ κακοήθων και καλοήθων αλλοιώσεων προσδιορίστηκαν με τη χρήση ROC ανάλυσης. Στις μέχρι τώρα μελέτες τα διαγνωστικά όρια της μέσης ADC κυμαίνονται από 0.90 έως 1.76 × 10-3 mm2 / s, με ευαισθησία και ειδικότητα να κυμαίνονται από 63% έως 100% και 46% έως 97%, αντίστοιχα. Γεγονός αποτελεί, επίσης, η διαφορετική μέθοδος υπολογισμού της ADC που ακολουθεί η κάθε μελέτη, με πιο συχνή μέθοδο, ο υπολογισμός της μέσης τιμής της ADC (μέση τιμή ± τυπική απόκλιση) σε μια περιοχή ενδιαφέροντος (ROI) μιας αλλοίωσης του μαστού. Σκοπός της παρούσας μεταπτυχιακής διπλωματικής εργασίας ήταν να διερευνηθεί η ικανότητα των χαρακτηριστικών ιστογράμματος του Φαινόμενου Συντελεστή Διάχυσης (Apparent Diffusion Coefficient-ADC) να διαφοροποιούν κακοήθεις από καλοήθεις αλλοιώσεις του μαστού στην Απεικόνιση Μαγνητικού Συντονισμού Σταθμισμένης Διάχυσης (Diffusion Weighted MRI-DWI). Για το σκοπό αυτό, δημιουργήθηκε ο ADC παραμετρικός χάρτης ο οποίος αποτέλεσε τη βάση για την εφαρμογή μεθόδου ανάλυσης υφής εικόνας, και τον υπολογισμό πέντε χαρακτηριστικών υφής πρώτης τάξης: την μέση τιμή, την τυπική απόκλιση, την κύρτωση, την λοξότητα και την εντροπία. Η προσέγγιση αυτή θεωρήθηκε ότι θα προσφέρει μια πιο ολοκληρωμένη αξιολόγηση της υφής του όγκου και της ετερογένειας. Η προσέγγιση εφαρμόσθηκε σε κλινικό δείγμα 92 ιστολογικά αποδεδειγμένων αλλοιώσεων του μαστού, οι οποίες προέρχονται από 69 γυναίκες οι οποίες είχαν νωρίτερα ανιχνευθεί μέσω μαστογραφίας ή/και υπερηχογραφίας ή από ψηλαφητά ευρήματα. Η ιστολογική εξέταση αποκάλυψε 53 κακοήθεις αλλοιώσεις που προέρχονταν από 45 γυναίκες και 39 καλοήθεις αλλοιώσεις από 26 γυναίκες. Όλες οι εξετάσεις μαγνητικής τομογραφίας του μαστού έγιναν με σύστημα MRI 3T και για b=0 και 900 s/mm2. Η διαγνωστική απόδοση/επίδοση των παραμέτρων αυτών συγκρίθηκε με την ανάλυση λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη (ROC analysis). Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν τον σημαντικό ρόλο της ανάλυσης ADC ιστογράμματος χρησιμοποιώντας τα 5 παραπάνω χαρακτηριστικά υφής για την ταυτοποίηση των αλλοιώσεων του μαστού. Οι μετρήσεις της μέσης τιμής, της λοξότητας και της εντροπία της ADC των καλοήθων και κακοήθων αλλοιώσεων του μαστού είχαν στατιστικώς σημαντική διαφορά. Ειδικότερα, η μέση ADC τιμή των καλοήθων όγκων [(1.470 ± 0.342) × 10-3 mm2/s] ήταν σημαντικά υψηλότερη από εκείνη των κακοήθων, [(0.965 ± 0.268) × 10-3 mm2/s, (ρ < 0.00001)]. Η λοξότητα της ADC των καλοήθων όγκων [-0.303 ± 0.584], διέφερε σημαντικά από εκείνη των κακοήθων, [0.210 ± 0.725. (ρ= 0.0008)]. Και η εντροπία της ADC των καλοήθων όγκων [4.794 ± 0.665], ήταν σημαντικά χαμηλότερη από εκείνη των κακοήθων, [5.569 ± 0.649, (ρ < 0.00001)]. Ωστόσο, η τυπική απόκλιση και η κύρτωση της ADC των καλοήθων και κακοήθων αλλοιώσεων του μαστού δεν είχαν στατιστικώς σημαντική διαφορά. Συγκεκριμένα, η τυπική απόκλιση της ADC των καλοήθων όγκων ήταν [(0.184 ± 0.999) × 10-3 mm2/s] ενώ των κακοήθων ήταν [(0.192 ± 0.151) × 10-3 mm2/s, (ρ = 0.6581)] και η κύρτωση της ADC των καλοήθων όγκων ήταν [3.003 ± 1.065] ενώ των κακοήθων ήταν [3.337 ± 1.334, (ρ = 0.0987)]. Η περιοχή κάτω από την ROC καμπύλη (AUC) για τη μέση ADC τιμή ήταν 0.862 ± 0.042 (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0.754, 0.925), για την λοξότητα της ADC ήταν 0.705 ± 0.054 (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0.589, 0.800) και για η εντροπία της ADC ήταν 0.800 ± 0.046 (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0.691, 0.874), και είχαν ως αποτέλεσμα μια καλή διαγνωστική απόδοση/ επίδοση της DWI για τις παραμέτρους αυτές. Από την άλλη πλευρά, η AUC με 0.527 ± 0.063 (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0.393, 0.640) και με 0.601 ± 0.061 (95% διάστημα εμπιστοσύνης: 0.470, 0.707) για την τυπική απόκλιση και την κύρτωση, αντίστοιχα, υποδηλώνει ένα βαθμό επικάλυψης στις ADC τιμές μεταξύ καλοήθων και κακοήθων όγκων. Τα βέλτιστα κατώφλια αποκοπής για διαφοροποίηση καλοήθων έναντι κακοήθων αλλοιώσεων καθορίστηκαν με τον εντοπισμό των σημείων όπου η ακρίβεια ήταν μέγιστη στις καμπύλες ROC. Από τη συγκεκριμένη μελέτη, προέκυψαν δύο τιμές κατωφλίου αποκοπής της μέσης ADC, με την ίδια ακρίβεια 83.15%. Το πρώτο κατώφλι με τιμή 1.21 x 10-3 mm2/s χαρακτηρίζεται με ευαισθησία 86.27% και ειδικότητα 78.95%. Και το δεύτερο κατώφλι με τιμή 1.32 x 10-3 mm2/s χαρακτηρίζεται με ευαισθησία 92.16% και ειδικότητα 71.05%. Το κατώφλι για την λοξότητα της ADC ήταν στα -0.06 με ακρίβεια 68.54%, ευαισθησία 66.03% και ειδικότητα 66.67%. Τέλος, προέκυψαν δύο τιμές κατωφλίου αποκοπής της εντροπίας της ADC με την ίδια ακρίβεια ακρίβεια 76.40%. Το πρώτο κατώφλι με τιμή 5.17 χαρακτηρίζεται με ευαισθησία 75.47% και ειδικότητα 71.80%. Και το δεύτερο κατώφλι με τιμή 5.21 χαρακτηρίζεται με ευαισθησία 73.59% και ειδικότητα 74.36%. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουν τη συνεισφορά των μεθόδων ανάλυσης υφής εικόνας στη Απεικονιση Μαγνητικου Συντονισμου Σταθμισμενης Διαχυσης (DWI) του μαστού για την ποσοτικοποίηση της ετερογένειας του ιστού, παρέχοντας σημαντικές πληροφορίες για τη διάγνωση του καρκίνου του μαστού. Η ανάλυση ιστογράμματος των ADC τιμών στον καρκίνο του μαστού έχει τη δυνατότητα διαφοροποίησης καλοήθων και κακοήθων όγκων, παρέχοντας πληροφορίες για το σύνολο του όγκου. Η μέση τιμή, η λοξότητα και η εντροπία του ADC είναι πολύτιμες παράμετροι που συσχετίζονται με παθολογικό χαρακτηρισμό των όγκων του μαστού. Αυτές οι 3 ADC παράμετροι αύξησαν σημαντικά την ποσοτική διαγνωστική απόδοση της DWI του μαστού και πιθανότατα να είναι αποτελεσματικές παράμετροι όσον αφορά τη διάκριση μεταξύ καλοήθων και κακοήθων αλλοιώσεων του μαστού Μελλοντικές προσπάθειες πρόκειται να εστιάσουν στη διερεύνηση της συσχέτισης των εξαχθέντων χαρακτηριστικών υφής με ιστοπαθολογικούς δείκτες, με σκοπό την περαιτέρω επιβεβαίωση των προτεινόμενων προσεγγίσεων και ενδεχομένως την χρήση συγκεκριμένων χαρακτηριστικών υφής ως μη επεμβατικών προγνωστικών δεικτών καρκίνου του μαστού.