A molecule can crystallise in more than one crystal structure, a common phenomenon in organic compounds known as polymorphism. Different polymorphic forms may have significantly different physical properties, and a reliable prediction would be beneficial to the pharmaceutical industry. However, crystal structure prediction (CSP) based on the knowledge of the chemical structure had long been considered impossible. Previous failures of some CSP attempts led to speculation that the thermodynamic calculations in CSP methodologies failed to predict the kinetically favoured structures. Similarly, regarding the stabilities of co-crystals relative to their pure components, the results from lattice energy calculations and full CSP studies were inconclusive. In this thesis, these problems are addressed using the state-of-the-art CSP methodology implemented in the GRACE software. Firstly, it is shown that the low-energy predicted structures of four organic molecules, which have previously been considered difficult for CSP, correspond to their experimental structures. The possible outcomes of crystallisation can be reliably predicted by sufficiently accurate thermodynamic calculations. Then, the polymorphism of 5- chloroaspirin is investigated theoretically. The order of polymorph stability is predicted correctly and the isostructural relationships between a number of predicted structures and the experimental structures of other aspirin derivatives are established. Regarding the stabilities of co-crystals, 99 out of 102 co-crystals and salts of nicotinamide, isonicotinamide and picolinamide reported in the Cambridge Structural Database (CSD) are found to be more stable than their corresponding co-formers. Finally, full CSP studies of two co-crystal systems are conducted to explain why the co-crystals are not easily obtained experimentally.

Diss. (sammanfattning) Umeå : Umeå universitet, 2010.

Alguns Agentes Farmacêuticos (AF) sólidos podem ser otimizados através de ajustes nas propriedades físicas, permitindo maior controle na solubilidade, estabilidade, biodisponibilidade e farmacocinética. Líquidos iônicos, sais que se apresentam líquidos à temperaturas inferiores a 100º C, representam uma classe de substâncias utilizadas como possível estratégia no planejamento e otimização de fármacos, através da escolha de íons ativos biologicamente. Neste trabalho foram investigadas interações entre pares iônicos formados pelos ânions acetilsalicilato (ASP) e ibuprofenato (IBU), em combinação com os cátions biologicamente ativos, benzil-decil-dimetil-amônio (BDDA) e didecil-dimetil-amônio (DDA) com a membrana biológica formada por palmitoil-oleil-fosfatidil-colina (POPC), pelo método de Dinâmica Molecular. A partir de otimizações geométricas e distribuições de cargas, estabeleceram-se topologias para os íons, definindo-se parâmetros ausentes no campo de força AMBER. Inicialmente simularam-se os pares iônicos solvatados e também sistemas contendo líquidos iônicos puros. Essas simulações indicaram adequada distribuição de cargas para os íons e forneceram informações a respeito da estrutura do líquido, formado por pares iônicos, como densidade e distâncias entre grupos de átomos. As simulações contendo sistemas completos (íons, POPC e água) indicaram que no sistema IBUDDA o par iônico é mantido, enquanto que nos outros sistemas ocorrem maiores variações nas distâncias entre os íons. O sistema ASPDDA apresenta indícios de fuga do ânion através da bicamada. Nos sistemas ASPBDDA e IBUBDDA, apesar da variação das distâncias mínimas, os íons mantêm-se no interior da membrana no tempo simulado. Nos sistemas IBUDDA, IBUBDA e ASPBDDA o grupo carboxilato dos ânions demonstra proximidade e preferência pelo grupo colina da POPC, enquanto que o grupo contendo o nitrogênio do cátion aproxima-se preferencialmente do grupo fosfato da POPC. / Some pharmaceutical agents (AF) solids may be optimized through adjustments in physical properties, allowing greater control on the solubility, stability, bioavailability and pharmacokinetics. Ionic Liquids, salts which are liquids at temperatures lower than 100 ° C, represent a class of substances used as a possible strategy in the design and optimization of drugs through the choice of biologically active ions. In this study were investigated interactions between ion pairs formed by the acetylsalicylate (ASP) and ibuprofenate (IBU) anions, in combination with the biologically active cations benzalkonium (BDDA) and didecyldimethylammonium (DDA) with the biological membrane palmitoyloleylphosphatidylcholine (POPC) by molecular dynamics method. From geometric optimizations and charge distributions, have established topologies for the ions, defining missing parameters in the AMBER force field. The ion pairs were simulated under vacuum and solvated as well as systems containing pure Ionic Liquids. These simulations showed suitable charge distribution for ions and provided information about the structure of the liquid formed by ion pairs, such as density and distances between groups of atoms. The simulations containing entire systems (ions, water and POPC) indicated that in the system IBUDDA the ion pair is maintained while in other systems transients distancing occur between ions. The system containing ASPDDA indicates leakage of the anion through the bilayer. In systems ASPBDDA, IBUDDA and IBUBDDA, despite the variation of minimum distances, the ions remain within the membrane in simulated time. In IBUDDA, IBUBDDA and ASPBDDA the carboxylate group of the anions demonstrate nearness and preference for POPC choline group, whereas the group containing the nitrogen cation preferentially approximates of the POPC phosphate group.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Numerosos modelos in vitro e in vivo foram desenvolvidos para estudar o reparo de lesões e identificar os mecanismos chave deste processo. Visando avaliar o processo de cicatrização utilizamos um modelo de lesão excisional total e um modelo de queimadura promovida por escaldamento. No estudo utilizando o modelo de lesão excisional total, abordamos o uso da aspirina (um inibidor não seletivo da COX) e seu efeito diferenciado sobre os sexos na cicatrização cutânea de camundongos. Observamos que os grupos fêmea controle e tratado apresentaram contração atrasada comparado aos grupos macho controle e tratado, respectivamente. Entre os grupos fêmea e macho controles, as fêmeas apresentaram menor atividade da mieloperoxidase e menor quantidade de células MIF-positivas do que os machos controle. Já entre os grupos fêmea e macho tratados, foi observado que nas fêmeas tratadas, a atividade da mieloperoxidase e a quantidade de macrófagos F4/80-positivos estavam maiores do que no grupo macho tratado. Ainda entre os grupos tratados, as fêmeas apresentaram menores níveis de hidroxiprolina e maior expressão proteica de vWF e VEGF comparado aos machos. No estudo das lesões causadas por queimadura, avaliamos as propriedades anti- inflamatórias e antioxidantes do ácido cafeico fenetil ester (CAPE) no reparo destas lesões e observamos que em 7, 14, 21 e 70 dias após a queimadura, o grupo queimado+CAPE apresentou menor área lesada, além de menor atividade da mieloperoxidase e dos níveis de nitrito do que o grupo queimado. Também foi observado que no grupo queimado+CAPE a expressão proteica de CD68 e de PECAM-1 estava reduzida comparada ao grupo queimado. Analisando os parâmetros de dano oxidativo foi observado que os níveis de MDA e de proteínas carboniladas estavam menores no grupo queimado+CAPE do que no grupo queimado, tanto no plasma quanto na lesão. Em suma, nosso estudo avaliou o processo de cicatrização de dois modelos de lesão, em roedores de diferentes espécies e em abordagens distintas. No modelo de lesão excisional total em camundongos observamos que a administração da aspirina prejudicou o processo de cicatrização em camundongos Balb/c fêmeas, mas não afetou esse processo nos machos da mesma linhagem, o que pode ser explicado pela redução dos níveis de estrógenos nas fêmeas. A utilização do CAPE na cicatrização de queimaduras em ratas comprovou sua eficácia anti-inflamatória e antioxidante devido ao grupo queimado+CAPE ter apresentado maior taxa de cicatrização, redução da resposta inflamatória, além da redução do dano oxidativo em lipídeos e proteínas comparado ao grupo queimado. / Several in vitro and in vivo models have been developed to study wound healing and to identify key mechanisms of this process. The most of these studies use animals models to reproduce the human physiology and possible therapeutic treatments. In order to evaluate the wound healing process in different wound models, we use a full-thickness excisional wound model and a burn model promoted by scalding. In the full-thickness excisional wound study, we approach the aspirin use (COX non-selective inhibitor) and its distinct effect on the gender in cutaneous wound healing on mice. It was observed that both female control and treated groups presented smaller wound area than male control and treated groups, respectively. Between female and male control groups, the females presented smaller myeloperoxidase activity and MIF-positive cells than control males. Comparing female and male treated groups it was observed that in female treated group, the myeloperoxidase activity and the F4/80-positive macrophages amount were greater than male treated group. Also between the treated groups, the females presented smaller hydroxyproline levels and greater vWF and VEGF protein expression compared to the males. In study of the burns performed by scalding, it was evaluated the caffeic acid phenethyl ester (CAPE) anti-inflammatory and antioxidant properties on repair of these lesions. It was observed that at 7, 14, 21 and 70 days after burning, the burn+CAPE group presented smaller wound area, beyond smaller myeloperoxidase activity and nitrite levels than burn group. It was also observed that the burn+CAPE group presented smaller CD68 and PECAM-1 protein expression compared to burn group. Analyzing the oxidative damage parameters, it was observed that the MDA and carbonilated proteins levels were greater in the burn group compared to burn+CAPE group. In conclusion, our study evaluated the wound healing process in 2 wound models on distinct rodent species with distinct approaches. In mice full-thickness wound model, under gender and aspirin action influence, it was seen that the aspirin administration impaired the wound healing process on Balb/c female mice, but did not alter the wound repair on males of the same lineage, what can be explained by reduction of the estrogen levels in these females. The CAPE use on rat burning healing demonstrated its anti-inflammatory and antioxidant efficiency because the burn+CAPE group presented greater burning healing, smaller inflammatory response, beyond smaller oxidative damage at lipid and protein level compared to burn group

Alguns Agentes Farmacêuticos (AF) sólidos podem ser otimizados através de ajustes nas propriedades físicas, permitindo maior controle na solubilidade, estabilidade, biodisponibilidade e farmacocinética. Líquidos iônicos, sais que se apresentam líquidos à temperaturas inferiores a 100º C, representam uma classe de substâncias utilizadas como possível estratégia no planejamento e otimização de fármacos, através da escolha de íons ativos biologicamente. Neste trabalho foram investigadas interações entre pares iônicos formados pelos ânions acetilsalicilato (ASP) e ibuprofenato (IBU), em combinação com os cátions biologicamente ativos, benzil-decil-dimetil-amônio (BDDA) e didecil-dimetil-amônio (DDA) com a membrana biológica formada por palmitoil-oleil-fosfatidil-colina (POPC), pelo método de Dinâmica Molecular. A partir de otimizações geométricas e distribuições de cargas, estabeleceram-se topologias para os íons, definindo-se parâmetros ausentes no campo de força AMBER. Inicialmente simularam-se os pares iônicos solvatados e também sistemas contendo líquidos iônicos puros. Essas simulações indicaram adequada distribuição de cargas para os íons e forneceram informações a respeito da estrutura do líquido, formado por pares iônicos, como densidade e distâncias entre grupos de átomos. As simulações contendo sistemas completos (íons, POPC e água) indicaram que no sistema IBUDDA o par iônico é mantido, enquanto que nos outros sistemas ocorrem maiores variações nas distâncias entre os íons. O sistema ASPDDA apresenta indícios de fuga do ânion através da bicamada. Nos sistemas ASPBDDA e IBUBDDA, apesar da variação das distâncias mínimas, os íons mantêm-se no interior da membrana no tempo simulado. Nos sistemas IBUDDA, IBUBDA e ASPBDDA o grupo carboxilato dos ânions demonstra proximidade e preferência pelo grupo colina da POPC, enquanto que o grupo contendo o nitrogênio do cátion aproxima-se preferencialmente do grupo fosfato da POPC. / Some pharmaceutical agents (AF) solids may be optimized through adjustments in physical properties, allowing greater control on the solubility, stability, bioavailability and pharmacokinetics. Ionic Liquids, salts which are liquids at temperatures lower than 100 ° C, represent a class of substances used as a possible strategy in the design and optimization of drugs through the choice of biologically active ions. In this study were investigated interactions between ion pairs formed by the acetylsalicylate (ASP) and ibuprofenate (IBU) anions, in combination with the biologically active cations benzalkonium (BDDA) and didecyldimethylammonium (DDA) with the biological membrane palmitoyloleylphosphatidylcholine (POPC) by molecular dynamics method. From geometric optimizations and charge distributions, have established topologies for the ions, defining missing parameters in the AMBER force field. The ion pairs were simulated under vacuum and solvated as well as systems containing pure Ionic Liquids. These simulations showed suitable charge distribution for ions and provided information about the structure of the liquid formed by ion pairs, such as density and distances between groups of atoms. The simulations containing entire systems (ions, water and POPC) indicated that in the system IBUDDA the ion pair is maintained while in other systems transients distancing occur between ions. The system containing ASPDDA indicates leakage of the anion through the bilayer. In systems ASPBDDA, IBUDDA and IBUBDDA, despite the variation of minimum distances, the ions remain within the membrane in simulated time. In IBUDDA, IBUBDDA and ASPBDDA the carboxylate group of the anions demonstrate nearness and preference for POPC choline group, whereas the group containing the nitrogen cation preferentially approximates of the POPC phosphate group.

A adesão de plaquetas nas paredes dos vasos sanguíneos e subsequente agregação são eventos cruciais tanto na hemorragia e quanto na trombose. A hiperagregação (agregação excessiva) das plaquetas pode causar a formação de um trombo e a posterior oclusão dos vasos sanguíneos levando a um processo isquêmico. A terapia antiplaquetária com ácido acetilsalicílico reduz em até 25% o risco de infartos do miocárdio não-fatais, acidentes vasculares cerebrais isquêmicos ou mortes de causa vascular em pacientes de alto risco, independentemente do sexo ou idade. Para avaliar laboratorialmente a eficácia dessa terapêutica, o método mais utilizado é o teste de agregação plaquetária, que pode ser feito em duas metodologias, a turbidimétrica e a por impedância elétrica. Com esse cenário, o objetivo do estudo é comparar essas duas metodologias para a monitorização do tratamento. Para isso foram utilizadas amostras de sangue de 30 pacientes adultos (média de 42 anos) de ambos os sexos que fazem uso regular do fármaco e analisadas através das duas metodologias, tendo seus resultados analisados e comparados. Os resultados do estudo mostraram pouca diferença estatística significante (p<0,05) entre os dois métodos nos principais agentes estimulantes, indicando que o método de impedância elétrica pode ser utilizado em rotina laboratorial em substituição, ou em complementação, com a metodologia turbidimétrica para monitorar a terapia antiplaquetária a base de ácido acetilsalicílico / The adhesion of platelets in the blood vessel wall and subsequent aggregation are crucial events in both bleeding and thrombosis. The hyperaggregation (excessive aggregation) of platelets can cause the formation of a thrombus and subsequent occlusion of blood vessels leading to an ischemic process. Antiplatelet therapy with acetylsalicylic acyd reduces by 25% the risk of myocardial infarctions, non-fatal strokes or deaths from vascular causes in patients at high risk, regardless of sex or age. To laboratory evaluation of the effectiveness of this therapy, the method most used is the platelet aggregation test, which can be done in two methods, the turbidimetric and electrical impedance. With this scenario, the objective of the study is to compare these two methodologies for monitoring the treatment. For such purpose, blood samples from 30 adult patients (mean 42 years) of both sexes who make regular use of the drug was analyzed using the two methodologies, and their results was analyzed and compared. The studys results showed little difference statistically significant (p <0.05) between the two methods with the main stimulant agents, indicating that the method of electrical impedance can be used in routine laboratory instead or complementing the methodology of turbidimetric for monitor antiplatelet therapy by acetylsalicylic acyd

Alguns Agentes Farmacêuticos (AF) sólidos podem ser otimizados através de ajustes nas propriedades físicas, permitindo maior controle na solubilidade, estabilidade, biodisponibilidade e farmacocinética. Líquidos iônicos, sais que se apresentam líquidos à temperaturas inferiores a 100º C, representam uma classe de substâncias utilizadas como possível estratégia no planejamento e otimização de fármacos, através da escolha de íons ativos biologicamente. Neste trabalho foram investigadas interações entre pares iônicos formados pelos ânions acetilsalicilato (ASP) e ibuprofenato (IBU), em combinação com os cátions biologicamente ativos, benzil-decil-dimetil-amônio (BDDA) e didecil-dimetil-amônio (DDA) com a membrana biológica formada por palmitoil-oleil-fosfatidil-colina (POPC), pelo método de Dinâmica Molecular. A partir de otimizações geométricas e distribuições de cargas, estabeleceram-se topologias para os íons, definindo-se parâmetros ausentes no campo de força AMBER. Inicialmente simularam-se os pares iônicos solvatados e também sistemas contendo líquidos iônicos puros. Essas simulações indicaram adequada distribuição de cargas para os íons e forneceram informações a respeito da estrutura do líquido, formado por pares iônicos, como densidade e distâncias entre grupos de átomos. As simulações contendo sistemas completos (íons, POPC e água) indicaram que no sistema IBUDDA o par iônico é mantido, enquanto que nos outros sistemas ocorrem maiores variações nas distâncias entre os íons. O sistema ASPDDA apresenta indícios de fuga do ânion através da bicamada. Nos sistemas ASPBDDA e IBUBDDA, apesar da variação das distâncias mínimas, os íons mantêm-se no interior da membrana no tempo simulado. Nos sistemas IBUDDA, IBUBDA e ASPBDDA o grupo carboxilato dos ânions demonstra proximidade e preferência pelo grupo colina da POPC, enquanto que o grupo contendo o nitrogênio do cátion aproxima-se preferencialmente do grupo fosfato da POPC. / Some pharmaceutical agents (AF) solids may be optimized through adjustments in physical properties, allowing greater control on the solubility, stability, bioavailability and pharmacokinetics. Ionic Liquids, salts which are liquids at temperatures lower than 100 ° C, represent a class of substances used as a possible strategy in the design and optimization of drugs through the choice of biologically active ions. In this study were investigated interactions between ion pairs formed by the acetylsalicylate (ASP) and ibuprofenate (IBU) anions, in combination with the biologically active cations benzalkonium (BDDA) and didecyldimethylammonium (DDA) with the biological membrane palmitoyloleylphosphatidylcholine (POPC) by molecular dynamics method. From geometric optimizations and charge distributions, have established topologies for the ions, defining missing parameters in the AMBER force field. The ion pairs were simulated under vacuum and solvated as well as systems containing pure Ionic Liquids. These simulations showed suitable charge distribution for ions and provided information about the structure of the liquid formed by ion pairs, such as density and distances between groups of atoms. The simulations containing entire systems (ions, water and POPC) indicated that in the system IBUDDA the ion pair is maintained while in other systems transients distancing occur between ions. The system containing ASPDDA indicates leakage of the anion through the bilayer. In systems ASPBDDA, IBUDDA and IBUBDDA, despite the variation of minimum distances, the ions remain within the membrane in simulated time. In IBUDDA, IBUBDDA and ASPBDDA the carboxylate group of the anions demonstrate nearness and preference for POPC choline group, whereas the group containing the nitrogen cation preferentially approximates of the POPC phosphate group.

A terapia antiagregante é comumente indicada na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares. A dupla antiagregação com clopidrogrel e ácido acetilsalicílico (AAS) tem sido frequentemente adotada em pacientes com Doença Arterial Coronariana (DAC), mas apresenta ineficácia em uma parcela significativa da população com genótipo de respondedores. Essa falha terapêutica nos leva a questionar se outros mecanismos moleculares podem estar influenciando na resposta a esses fármacos. Recentes estudos sugerem que pequenas sequências de RNA não codificantes denominadas microRNAs (miRNAs) podem estar fortemente relacionadas com resposta ao tratamento fármaco-terapêutico, controlando as proteínas envolvidas na farmacocinética e farmacodinâmica. Entretanto, os principais miRNAs que atuam na dinâmica da resposta medicamentosa ainda não foram bem definidos. O objetivo deste estudo foi avaliar o perfil de miRNAs no sangue total periférico, procurando melhor esclarecer os mecanismos envolvidos na resposta aos antiagregantes plaquetários AAS e clopidogrel. Para isso, selecionou-se pacientes com DAC, os quais apresentavam diferentes respostas à dupla terapia de antiagregação determinadas pelo teste de agregação plaquetária. Baseados nos fenótipos, os perfis de expressão de miRNAs foram comparados entre os valores da taxa de agregação categorizados em tercis (T) de resposta. O grupo T1 foi constituído de pacientes respondedores, o T2 de respondedores intermediários e o T3 de não respondedores. Os perfis de miRNAs foram obtidos após sequenciamento de última geração e os dados obtidos foram analisados pelo pacote Deseq2. Os resultados mostraram 18 miRNAs diferentemente expressos entre os dois tercis extremos. Dentre esses miRNAs, 10 deles apresentaram importantes alvos relacionados com vias de ativação e agregação plaquetária quando analisados pelo software Ingenuity®. Dos 10 miRNAs, 4 deles, os quais apresentaram-se menos expressos no sequenciamento, demonstraram os mesmos perfis de expressão quando analisados pela reação em cadeia pela polimerase quantitativa (qPCR): hsa-miR-423-3p, hsa-miR-744-5p, hsa-miR- 30a-5p e hsa-let-7g-5p. A partir das análises de predição de alvos, pôde-se observar que os quatro miRNAs, quando menos expressos simultaneamente, predizem ativação da agregação plaquetária. Além disso, os miRNAs hsa-miR- 423-5p, hsa-miR-744-5p e hsa-let-7g-5p mostraram correlação com o perfil lipídico dos pacientes que, por sua vez, apresentou influência nos valores de agregação compreendidos no T3 de resposta a ambos os medicamentos. Sendo assim, conclui-se que maiores taxas de agregação plaquetária podem estar indiretamente relacionadas com os padrões de expressão de hsa-miR- 423-3p, hsa-miR-744-5p e hsa-let-7g-5p. Sugere-se que a avaliação do perfil de expressão destes 3 miRNAs no sangue periférico de pacientes com DAC possa predizer resposta terapêutica inadequada ao AAS e ao clopidogrel / The antiplatelet therapy is often indicated for the prevention and treatment of cardiovascular diseases. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and acetylsalicylic acid (ASA) has often been adopted in patients with coronary artery disease (CAD), but it has been ineffective in a significant portion of the population with genotype of responders. This fact leads us to question whether other molecular mechanisms may be influencing the response to these drugs. Recent studies suggest that small non-coding RNA sequences known as microRNAs (miRNAs) may be closely related to response to drug-therapeutic treatment, controlling proteins involved in pharmacokinetics and pharmacodynamics. The aim of this study was to evaluate the profile of miRNAs in whole blood, looking to better clarify mechanisms involved in ASA and clopidogrel response. For this purpose, we selected CAD patients who showed different responses to dual antiplatelet therapy determined by aggregation test. Based on the phenotypes, the miRNA expression profiles were compared between the platelet aggregation values categorized into tertiles (T) of response. The T1 group consisted of responding patients, the T2 consisted of intermediate responders and the T3 consisted of non-responders. The miRNA profiles were obtained after next-generation sequencing and data were analyzed by Deseq2 package. Results showed that 18 miRNAs were differentially expressed between the two extreme tertiles. By Ingenuity® software prediction analysis, 10 miRNAs showed important targets related with activation and aggregation of blood platelets. Of the 10 miRNAs, 4 of them, which were down-expressed on sequencing, showed the same fold-regulation when expression profiles were analyzed by quantitative polymerase chain reaction (qPCR): hsa-miR-423-3p, hsa-miR-744-5p, hsa-miR-30a-5p and has-hsa- let-7g-5p. By target prediction analysis, it was observed that, when the four miRNAs are simultaneously down-expressed, they predict activation of platelet aggregation. Furthermore, hsa-miR-423-5p, hsa-miR-744-5p, and hsa-let-7g-5p showed correlation with the lipid profile of patients which, in turn, demonstrated influence in aggregation values reaching T3 of response to both drugs. Therefore, we concluded that increased platelet aggregation rates may be indirectly related to the expression profiles of hsa-miR-423-3p, hsa-miR-744-5p and hsa-let-7g-5p. It is suggested that the evaluation of the expression profile of these three miRNAs in the peripheral blood of patients with CAD may predict inadequate therapeutic response to aspirin and clopidogrel.

Organic crystals are found in everyday goods such as foods, drugs, dyes, and agricultural products. To better understand the solid-state behaviour of organic crystals, the study of their surfaces is crucial, as several reactions occur at the interface between the crystal surface and its immediate environment. While atomic force microscopy (AFM) is a useful tool for studying surfaces, it is not a common technique for studying organic crystals. The rst part of this report aims to address problems of imaging organic crystals by AFM which arise from the nature of the imaging technique and the material property of organic crystals. Methods of detecting and predicting the likelihood of the problems encountered in imaging organic crystals are suggested in order for a more accurate interpretation of the information obtained by this technique. The e ect of humidity on aspirin crystal surfaces is then investigated by AFM. The growth of new features on the surface is believed to be a result of the hydrolysis of aspirin molecules. Mechanisms are suggested based on the observed surface response of aspirin, where surface defects and the mobility of surface molecules are believed to be important factors a ecting reactivity. The last section investigates the solid-state photochemical reaction of anthracene, which is a reaction that should not occur according to the topochemical postulate. The surface response of anthracene crystals to UV light was studied, and the results indicate strong reactivity at sites of surface defects, which is likely due to photodimerisation. A similar mechanism that described the behaviour of aspirin surfaces was suggested for this reaction. In summary, both reactions that were studied provided a better insight towards understanding the solid-state reactivity of organic crystals. The proposed surface mechanisms imply that surface defects and the presence of humidity or solvent vapour are very likely to play a role in determining reactivity. Further studies on the origin of defects are suggested in order to better control the behaviour of organic crystals in the solid-state.

Background: Guidelines recommend the use of multiple pharmacologic agents and/or mechanical compressive devices for prevention of venous thromboembolism, but preference for any specific agent is no longer given in regard to safety or efficacy. Objective: To compare postoperative bleeding rates in patients receiving enoxaparin, rivaroxaban, or aspirin for thromboprophylaxis after undergoing elective total hip arthroplasty or total knee arthroplasty. Methods: This retrospective cohort analysis evaluated patients who received thromboprophylaxis with either enoxaparin, rivaroxaban, or aspirin. All data were collected from the electronic medical record. The primary outcome was any postoperative bleeding. Results: A total of 1244 patients were included with 366 in the aspirin, 438 in the enoxaparin, and 440 in the rivaroxaban arms. Those who received aspirin or enoxaparin were less likely to experience any bleeding compared to those patients who received rivaroxaban (P <.05). There was also a lower rate of major bleeding in these groups, but the differences were not significant. Conclusions: Aspirin and enoxaparin conferred similar bleeding risks, and both exhibited less bleeding than patients who received rivaroxaban.