Cette thèse présente des avancées dans la synthèse et l'utilisation en catalyse énantiosélective de structures bicycliques à phosphore optiquement actif: les 1-phosphanorbornadiènes (1-PNBD). Le premier chapitre est consacré à une étude bibliographique sur les diphosphines chélatantes à phosphore asymétrique et leurs performances en catalyse énantiosélective. Le second chapitre décrit la mise au point et les performances catalytiques d'une nouvelle famille de diphosphines mixtes 1-PNBD-Phosphine. Le troisième chapitre reporte la synthèse d'un bis-1-PNBD de symétrie C2 par réaction de McMurry. Les tests catalytiques réalisés permettent de démontrer l'efficacité de cette nouvelle structure, en hydrogénation des oléfines et sur des réactions de couplage de type Heck asymétrique ou Tsuji-Trost. Le quatrième chapitre reporte l'emploi de cette nouvelle structure pour stabiliser des nanoparticules de palladium. Les résultats obtenus en C- et N-alkylation allylique, ainsi que la possiblité de recyclage de ce type de catalyseur démontrent l'intérêt de cette approche. Le dernier chapitre présente une nouvelle voie d'accès aux 1-phosphanorbornanes. Ces phosphines sont difficilement accessibles par synthèse directe. Grâce à une étude physico-chimique, il a été démontré que les phosphanorbornanes possèdent un caractère basique prononcé par rapport aux 1-PNBD. Ceci pourrait permettre d'élargir le champ d'application de la structure 1-PNBD en catalyse asymétrique.

Notre thèse s'intéresse à l'étude de séquences réactionnelles permeettant la création de carbones quaternaires. Deux séquences de réactions sont envisagées : - La première s'inscrit dans le prolongement des travaux de J-M. Adam et combine une réaction d'allylmétallation asymétrique et une réaction de cycloaddition [2+2] intramoléculaire. Elle conduit à des cyclobutanones bicycliques portant un substituant méthyle en tête de pont. La réaction d'allylmétallation a tout d'abord été étudiée en version catalytique pour la réaction modèle d'addition d'un dérivé d'allylsilane, le 1,3-bis-triméthylsilylpropène, sur le benzaldéhyde, en présence d'une quantité catalytique d'inducteur de chiralité. Différents catalyseurs ont pour ce faire été envisagés. La réaction d'allylmétallation asymétrique en version non catalytique a ensuite été reprise en vue de la synthèse de différents alcools homoallyliques porteurs d'un groupement silylé en a de la fonction hydroxyle. Deux inducteurs de chiralité différents ont été testés : le (R,R)-ClCpTiTADDOL et le (-)-(b)-méthoxydiisopinocamphéylborane. Dans cette réaction, la sélectivité est contrôlée par les ligands chiraux du métal. La réaction de cycloaddition [2+2] intramoléculaire a lieu entre une oléfine terminale et un cation cétène-iminium formé in situ ; elle conduit à des cyclobutanones bicycliques. Le contrôle de la sélectivité de cette étape est régi par l'effet b du silicium. Nous avons étudié les limitations de la méthode en synthétisant des cyclobutanones bicycliques de différentes tailles et porteuses d'un carbone quaternaire en tête de pont. - La seconde séquence étudiée implique une addition de Michaël, suivie d'une cyclopentannélation symétrique. Dans cette partie de notre travail, nous avons poursuivi les travaux de P. Schanen en vue de la catalyse organique de la réaction d'addition de Michaël. Nous avons étudié la réaction d'addition de différents nucléophiles sur la cyclohexénone en présence de catalyseurs dérivés de la (L)-proline ou d'imidazolidinone. Une étude de la variation de la nature du nucléophile ainsi que du contre-ion est proposée. / Our thesis studies reactions sequences leading to the formation of quaternary carbons. Two reactions sequences are envisaged: - The first one follows the work done by J-M. Adam and combines an asymmetric allylmetallation and an intramolecular [2+2] cycloaddition. This sequence leads to bicyclic cyclobutanones bearing a methyl substituent in bridgehead position. The allylmetallation has first been studied catalytically for the model reaction of addition of 1,3-bis-triméthylsilylpropene on benzaldehyde in the presence of a catalytic amount of chiral inducer. Various catalysts have been tested. The non catalytic asymmetric allylmetallation has then been used towards the synthesis of various homoallylic alcohols bearing a silyl group poistioned a to the hydroxyl function. Two chiral inducers have been tested: (R,R)-ClCpTiTADDOL and (-)-(b)-methoxydiisopinocampheylborane. At this step, selectivity is directed by chiral ligands on the metal. The intramolecular [2+2} cycloaddition reaction takes place between a terminal olefin and a ketene iminium cation formed in situ. This reaction leads to bicyclic cyclobutanones. The selectivity control at this step is directed by the b-effect of silicon. We have studied the limitations of the method by synthesizing bicyclic cyclobutanones of various sizes and bearing a bridgehead quaternary carbon. -The second reaction sequence combines a Michael addition and an asymmetric cyclopentannulation. In this part, we have pursued the work done by P. Schanen and studied the organic catalysis of the Michael addition reaction. We heva studied the addition reaction of various nucleophiles on cyclohexenone in the presence of catalysts derived from (L)-proline or imidazolidinone. A study of the variation of the nature of thee nucleophile as well as of the counter-ion is proposed.

Ce manuscrit présente le développement de systèmes électrophiles mettant en jeu des complexes π-acides de Lewis à base d'or ou de platine et des ions halogéniums et leur application dans des processus d'activation de triples liaisons C-C (réactions de cycloisomérisation stéréosélective d'ènynes en présence ou en l'absence d'un nucléophile externe et réactions d'halocarbocyclisation) et de liaisons C-H (réactions d'acyloxylation d'arènes encombrés). L'emploi d'un système catalytique composé d'un complexe bimétallique d'or portant un ligand chiral (R)-4-MeO-3,5-(t-Bu)2C6H2-MeOBIPHEP et d'un sel d'argent a permis d'accéder à des dérivés méthylènecyclopentane en présence de nucléophiles externes et à des bicyclo[4.1.0]heptènes avec d'excellents excès énantiomériques. La méthode développée a pu être appliquée à la synthèse formelle d'une molécule pharmaceutique possédant des propriétés antidépressives : GSK1360707F. Le développement d'une méthodologie combinatoire a permis de rechercher rapidement des systèmes ligand bidente/ligand monodente/Pt permettant de réaliser ces transformations de manière stéréosélective. Cette méthode a également été utilisée pour rechercher des associations de ligands pour la synthèse de bicyclo[3.1.0]hexanones par cycloisomérisation d'ènynes-1,5. Le remplacement d'un complexe cationique par un ion halogénium a été étudié pour des réactions d'halocarbocyclisation et a permis de synthétiser des iodocyclopentènes fonctionnalisés par iodocyclisation en présence de N-iodosuccinimide. Cette méthode a pu être appliquée à l'approche synthétique d'un analogue contraint de la Combrétastatine A4. L'activation de liaisons C-H sp² grâce au complexe (Ph3P)AuCl en présence d'un oxydant de la famille des hypervalents de l'iode a permis de réaliser des réactions d'acétoxylation et d'acyloxylation de noyaux aromatiques encombrés avec des rendements modestes à bons.

Dans le premier chapitre, nous avons synthétisé les premiers phosphino(silyl)carbènes optiquement purs, à partir de la (R,R)- et de la (S,S)-N-N'- ditertiobutyl-1-1,2-éthanediamine. Ces carbènes ont ensuite été impliqués dans des réactions de cyclopropanation asymétriques, conduisant à d'excellents excès diastéréoisomériques, puisque supérieurs à 98%. Préalablement d'autres diamines précurseurs avaient été utilisées, sans succès, démontrant ainsi une fois de plus, l'importance de l'encombrement stérique dans la stabilisation des carbènes singulets. En effet la photolyse du dérivé diazoïque de la trans-N-N'-diisopropylcyclohexane -1,2-diamine ne conduit pas au carbène correspondant mais à un 1,3 -diphosphète, dimère "tête-queue" du carbène attendu. De même la photolyse du dérivé diazoïque de la N-N' -diisopropyl- 1,2 éthanediamine ne conduit pas au carbène correspondant mais à un cycle à 6 chaînons original, correspondant à l'addition d'une molécule de précurseur diazoïque sur le carbène attendu. La réactivité originale de ce phosphino(sylil)diazométhane a d'ailleurs été plus largement étudiée et est présentée dans ce document.<br />Dans le deuxième chapitre, est présentée l'étude de la réactivité des phosphino(amino)carbènes. Ce type de carbènes, découvert récemment au sein de notre laboratoire par Nathalie Merceron-Saffon, est une molécule bi fonctionnelle, présentant une fonction carbénique et une fonction phosphine. Nous avons exploité la réactivité de la paire libre de la phosphine pour réaliser la synthèse de nouveaux phosphonio(amino)carbène par oxydation du phosphore. Une étude sur les propriétés acido-basique de ce carbène a ensuite est menée, ouvrant ainsi une nouvelle voie à la synthèse en une seule étape de dérivés propargyliques par réaction d'un phosphino(amino)carbène avec l'acétone ou l'acétonitrile. Enfin ce carbène a été utilisé comme ligand bidentate du palladium et du nickel. Le complexe de palladium (II) obtenu a alors été testé en catalyse pour la réaction d'amination d'aryle. Les résultats obtenus (90% de conversion en 2h) sont encourageants.<br />Dans le troisième chapitre, nous avons cherché à synthétiser de nouveaux modèles de diphosphinocarbènes cycliques, analogues des NHCs et découverts très récemment au sein de notre laboratoire par David Martin. Dans un premier temps, l'importance cruciale de l'encombrement stérique dans la stabilisation des carbènes singulets a été une nouvelle fois illustrée, puisque la synthèse du diphosphinocarbène présentant un groupement tertiobutyle sur les phosphores s'est révélée impossible, validant ainsi une étude théorique réalisée précédemment par W.W. Schoeller. Dans un deuxième temps, nous avons synthétisé un nouveau modèle de diphosphinocarbène cyclique complexé à GaCl3. Il a été obtenu par déprotonation du diphosphino-carbocation correspondant, synthétisé par piégeage d'un phosphénium par la dimétyl-cyanamide.

L'utilisation de ligands stéréochimiquement dynamiques en catalyse asymétrique est récente et des résultats marquants ont déjà été obtenus.<br />Le BIPHOS, diphosphine stéréodynamique, est efficace en alkylation allylique asymétrique, après dédoublement spontané par cristallisation et complexation.<br />Ces résultats nous ont amenés à développer une méthode générale d'accès aux 2,2'-biphospholes fondée sur un processus de contrôle des chiralités en deux étapes.<br />Grâce à l'introduction d'un lien chiral pontant les deux atomes de phosphore, le contrôle partiel a été obtenu puisque trois diastéréoisomères sont obtenus sur les six attendus. Ces derniers sont en équilibre en solution, l'interconversion se produit par inversion du phosphore, induisant l'atropoinversion.<br />Le contrôle total est réalisé lors du dédoublement dynamique par complexation. Des complexes énantio- et diastéréo- purs ont pu être isolés et testés en catalyse asymétrique.

La synthèse énantiosélective de deux pyrrolizidines naturelles, la (+)-rétronecine et la (+)-hyacinthacine A1, a été effectuée en se basant sur la réaction de cycloaddition [2+2] du dichlorocétène sur un éther d'énol chiral encombré. Ces synthèses sont caractérisées par une séquence très efficace conduisant à un lactame chiral (intermédiaire commun) qui conduit facilement au squelette pyrrolizidine.<br />La synthèse de la (+)-rétronecine est effectuée, notamment, par une oxydation allylique de la double liaison terminale de ce composé et une méthoxycarbonylation catalysée au palladium de manière à introduire un équivalent du groupe hydroxyméthyle. Pour la (+)-hyacinthacine A1, un groupement hydroxyméthyle masqué est introduit par addition d'un cuprate de phényldiméthylsilylméthyle sur un imminium intermédiaire provenant du même lactame. Ce groupement est alors converti en hydroxyméthyle, en fin de synthèse, par une oxydation de Tamao-Fleming.

L'activation par voie oxydative de dérivés phénoliques contenant une chaine latérale insaturée avec un réactif d'iode hypervalent permet la formation de produits bicycliques et tricycliques via l'intermédiaire d'un processus de cyclisation cationique en cascade. Il s'agit d'un procédé efficace permettant, en une seule étape de synthèse, de construire le squelette principal de plusieurs produits naturels avec un stéréocontrôle total, régi par les interactions de contrainte 1,3 allyliques et par la configuration des doubles liaisons des chaînes latérales. Une application de cette nouvelle méthodologie pour la synthèse du squelette de la famille des kauranes a été réalisée énantiosélectivement, en une seule étape, via la déaromatisation d'un phénol élaboré. De plus, une version oxydative de la réaction de Polonovski classique permet avec l'aide d'un iode hypervalent, de transformer une amine benzylique en aldéhyde chimiosélectivement. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Déaromatisation, Iode hypervalent, Phénol, Prins, Polonovski, Produit naturel, Polycyclisation, Umpolung

La réaction d'alkylation allylique, introduite dans les années 60 par Tsuji et al., a connue un essor considérable ces dernières années. Pour notre part, nous l'avons appliquée à des substrats particuliers ; les carbonates de diénols. Une optimisation des conditions réactionnelles, a permis d'accéder à des buténolides α,α-disubstitués de manière énantiosélective. Ceux-ci ce sont révélés être des synthons particulièrement intéressants, car facilement convertibles en furanones γ substituées via un réarrangement de Cope stéréospécifique. Il a également été possible de les engager dans une séquence réactionnelle comportant une étape de réduction suivie d'une étape d'oxydation, pour obtenir les γ butyrolactones β,β-disubstituées correspondantes. L'utilité synthétique de cette méthode a également été démontrée, en l'appliquant à la synthèse totale des acides (−)-néphrostéranique et (−)-roccélarique. Enfin, cette réaction d'alkylation allylique a été intégrée dans une séquence réactionnelle monotope composée d'un réarrangement de Cope, d'une addition nucléophile et d'une déshydratation, pour accéder de manière efficace à une série de furanes et de pyrroles polysubstitués. Une approche synthétique de la (−)-patéamine A et de son analogue des-méthyle-des-amino patéamine A (DMDA-patéamine A) constitue la seconde partie de ce manuscrit. En effet, nous sommes parvenus à synthétiser et à coupler les trois fragments nécessaires à la formation du macrocycle de la DMDA-patéamine A et à effectuer la réaction clé de cyclisation par métathèse de type diène-ène. Enfin, un intermédiaire avancé de la chaine latérale a également été synthétisé à partir du géraniol.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal