A ativação de Receptores de Hidrocarbonetos de Arila (AhR) é associada ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares (DCV), dentre elas a aterogênese. Entretanto, não foi elucidado se a ativação do AhR por compostos/moléculas endógenas influenciaria o desenvolvimento de placas vulneráveis. Diante do exposto, o presente estudo testou a hipótese que a ativação do AhR mediada por compostos/moléculas endógenas contribui para o processo aterogênico e vulnerabilidade da placa aterosclerótica de camundongos nocautes para apoliproteína E (ApoE-/-). Nosso estudo mostrou que um dispositivo cilíndrico (cast), que promove estresse de cisalhamento baixo (ECB) e estresse de cisalhamento oscilatório (ECO), causa o desenvolvimento de placas ateroscleróticas com fenótipos vulnerável e estável de forma tempo dependente, em carótidas de camundongos ApoE-/- submetidos a dieta western. Regiões com ECB, apresentaram aumento na expressão de IL-1?, TNF-?, MMP-12 e do AhR, sugerindo que este receptor contribui com o processo inflamatório em placas vulneráveis, posto que ele regula a expressão gênica de mediadores pró-inflamatórios. O tratamento com CH223191 (antagonista AhR) diminuiu a vulnerabilidade da placa aterosclerótica, pois reduziu a quantidade de macrófagos, lipídeos, a geração de espécies reativas de oxigênio (EROs) e aumentou a quantidade de células de musculo liso (CML) em regiões com ECB. Além disso, o CH223191 reduziu a expressão de IL-1? em placas ateroscleróticas presentes no arco aórtico e a hipercolesterolemia dos camundongos ApoE-/-. Outrossim, nossos achados apontam que o CH223191 evita o prejuízo induzido por oxLDL na vasodilatação da artéria aorta de camundongos C57BL/6J. Em células endoteliais, a ativação do AhR mediada por oxLDL é responsável pela produção de IL-1?, evento bloqueado pelo CH223191. Nossos achados destacam o AhR como alvo promissor na compreensão de DCV e possível alvo terapêutico na aterosclerose. / Aryl hydrocarbon receptor (AhR) activation is associated with the development of cardiovascular diseases, including atherosclerosis. However, it is unknown whether AhR activation by endogenous compounds/molecules plays a role in the development and vulnerability of the atherosclerotic plaque. We hypothesized that AhR activation by endogenous compounds/molecules promotes atherogenesis and contributes to the formation of vulnerable plaques in apolipoprotein E knockout mice (ApoE-/-). A shear stress modifier (cylindrical device referred to as cast) was placed in the carotid arteries of ApoE-/- mice, creating areas of lower shear stress (LSS) and oscillatory shear stress (OSS), and inducing the development of atherosclerotic vulnerable and stable plaques, respectively, in a time-dependent manner. LSS regions exhibited increased expression of IL-1?, TNF-?, MMP-12 and AhR. Considering that AhR activation leads to transcription of proinflammatory markers transcription, it is possible that AhR expression in LSS regions is associated with the inflammatory process. Treatment with an AhR antagonist (CH223191) reduced lipid and macrophage accumulation and increased the smooth muscle cell content in LSS regions. Additionally, CH223191 reduced IL-1? expression in atherosclerotic plaques in the aortic arch from hypercholesterolemic ApoE-/- mice. Furthermore, CH223191 prevented oxLDL-induced vascular dysfunction (reduced ACh vasodilation) in C57BL/6J. In endothelial cells, oxLDL induced IL-1? release by mechanisms dependent on AhR activation, an effect prevented by CH223191. Our findings point to AhR as a possible new therapeutic target in cardiovascular diseases, including atherosclerosis.

A aterosclerose é um processo sistêmico crônico, caracterizado pela presença de lesões, espessamento da parede arterial com acúmulo de lipídeos, e resposta inflamatória e fibroproliferativa. Muitos processos associados à oxidação da LDL, ao aumento de expressão de fatores prótrombóticos, moléculas de adesão próinflamatórias, citocinas e fatores quimiotáticos estão envolvidos na fisiopatologia da doença aterosclerótica. Trabalhos anteriores mostraram a presença de Mycoplasma pneumoniae (Mic) em placas lipídicas vulneráveis, associada à liberação de micropartículas (MPs) capazes de interagir com o ambiente e influenciar o processo aterogênico. Assim, a H&S Ciência e Biotecnologia, desenvolveu o complexo PTCTS que tem em sua composição nanopartículas naturais provenientes de plantas medicinais (PTC) associadas à enzima transialidase (TS) para combater as MPs e o Mic, além de ter efeito antilipemiante e antiaterosclerótico. O presente estudo teve como objetivo verificar os efeitos dos diferentes componentes do PTCTS administrados por via oral em relação à eficácia, toxicidade e mecanismo de ação na terapia antiaterosclerótica em coelhos hipercolesterolêmicos. Foram estudados coelhos da raça Nova Zelândia separados randomicamente em 6 grupos de tratamento: Controle Negativo (CNeg n=6), Controle Positivo (CPos n=6), Partículas orgânicas (PTC n=6), Transialidase (TS n=5), Partículas orgânicas associadas à transialidase (PTCTS n=6), e PTCTS com adição de PDTC (n=6). Os animais foram alimentados com dieta enriquecida com colesterol por doze semanas, exceto o CNeg, e receberam seus respectivos tratamentos durante as últimas seis semanas, concomitantemente à dieta hipercolesterolêmica. Tiveram sangue coletado durante as fases basal, pré e pós tratamento, para avaliação bioquímica do perfil lipídico, transaminases hepáticas e quantificação de MPs associadas a antígenos de Mic e LDLox no soro. Ao fim do experimento, foram sacrificados, e tiveram a aorta colhida em conjunto com o monobloco de órgãos para análises morfométrica, histológica, e imunohistoquímica, de forma a verificarmos os efeitos do PTCTS e seus compostos. O composto PTCTS via oral se mostrou eficaz quanto a eliminação de MPs associadas tanto a antígenos de Mic como de LDLox, e apesar de não ter tido os efeitos antiateroscleróticos e antilipemiantes esperados, reduziu não significativamente a área de placa na porção abdominal da aorta, induziu a aorta ao remodelamento positivo, permitindo um fluxo livre mesmo com uma grande área de placa, e evitando assim a obstrução do vaso. Seus componentes, quando administrados isoladamente tiveram efeitos parciais, as PTC sobre o remodelamento do vaso e redução de placa na aorta abdominal, e a TS sobre a redução do colesterol total, comprovando que a associação de ambos possui atividade mais completa e balanceada. A adição do PDTC ao complexo levou ao efeito oposto, ao inibir a atividade de eliminação de MPs apresentada pelo PTCTS, bem como ao induzir remodelamento negativo dos vasos. Nenhum dos componentes apresentou toxicidade nos órgãos estudados. Os dados encontrados neste trabalho experimental reforçam a teoria infecciosa na patogenia da aterosclerose, bem como a de que MPs originadas de tais microorganismos possam estar induzindo a produção de radicais livres e influenciando a oxidação de lípides, de forma que a remoção de tais patógenos do sangue circulante pode ser um novo caminho terapêutico no tratamento da aterosclerose / Atherosclerosis is a chronic systemic process, characterized by lesions, thickening of the arterial wall with accumulation of lipids, inflammatory and fibroproliferative response. Many processes associated with the oxidation of LDL, increase expression of prothrombotic factors, adhesion molecules, proinflammatory cytokines and chemotactic factors are involved in the pathophysiology of atherosclerosis. Previous works have shown the presence of Mycoplasma pneumoniae (Mic) in vulnerable lipid plaques, associated with the release of microparticles (MPs) able to interact with the environment and influence the atherogenic process. Thus, H&S Science and Biotechnology developed the PTCTS complex, which has in its composition natural nanoparticles from medicinal plants (PTC) associated with transialidase enzyme (TS), to combat MPs and Mic, that together have antilipemiante and antiaterosclerotic effects. This study aimed to determine the effects of different components of PTCTS administered orally regarding the efficacy, toxicity and mechanism of action in antiatherosclerotic therapy in hypercholesterolemic rabbits. It was studied White New Zealand rabbits separated randomly into six treatment groups: Negative Control (CNeg n=6), Positive Control (CPos n=6), organic particles (PTC n=6), transialidase (TS n=5) organic particles attached to transialidase (PTCTS n=6) and PTCTS with addition of PDTC (n=6). The animals were fed with a diet enriched with cholesterol for twelve weeks, except the CNeg, and received their treatments during the last six weeks, concurrently with hypercholesterolemic diet. Blood samples were taken during the baseline, pre and post treatment phases for biochemical evaluation of the lipid profile, liver transaminases and quantification of MPs associated with Mic antigens and oxLDL in the serum. At the end of the experiment they were sacrificed and the aorta was harvested together with the monoblock of organs for morphometric analysis, histology and immunohistochemistry, so we could check the effects of PTCTS and their compounds. The compound PTCTS orally is effective at removing MPs associated with both Mic and oxLDL antigens, and despite not having had the expected antiatherosclerotic and antilipemiantes effects, reduced not significantly plaque area in the abdominal portion of aorta, and induced its ascendant portion to positive remodeling, allowing a free flow even with large plate area, avoiding obstruction of the vessel. Its components when administered alone had partial effects, PTC on the remodeling of the vessel and plaque reduction in the abdominal aorta, and TS on the reduction of total cholesterol, proving that the combination of both has more complete and balanced activity. The addition of PDTC to the complex led to the opposite effect to inhibit MPs scavenging activity displayed by PTCTS as well as to induce negative remodeling of vessels. None of the components presented toxicity in the organs studied. The data found in experimental work reinforce the infectious theory on the pathogenesis of atherosclerosis as well as that originating MPs such microorganisms may be inducing the production of free radicals and oxidation of lipids, so that the removal of such pathogens from circulating blood may be a new therapeutic approach in the treatment of atherosclerosis

Objetivo: A aterosclerose prematura e acelerada tem sido recentemente reconhecida como um fator adicional de dano vascular nos pacientes com Síndrome Antifosfolípide Primária (SAFP). Esses pacientes podem ser beneficiados com o emprego de métodos para detecção precoce de aterosclerose como a Velocidade de Onda de Pulso (VOP) e o Echo-tracking (ET). Esses métodos têm sido reconhecidos pela capacidade de avaliar de forma não-invasiva a progressão da aterosclerose na parede vascular. Portanto, nosso principal objetivo foi avaliar a aterosclerose prematura nesses pacientes com SAFP. Pacientes e Métodos: 27 pacientes do sexo feminino com SAFP definida pelos critérios de Sapporo e 27 pacientes controles pareadas por sexo, idade e índice de massa corpórea foram selecionadas de forma consecutiva. Todas as pacientes sofreram trombose e foram subdivididas de acordo com o sítio vascular: arterial (n=12) e venoso (n=11). Os critérios de exclusão foram: idade > 55 anos, raça negra, hipertensão descontrolada, uso de corticosteróides e estatinas, diabetes, dislipidemia prévia, gravidez, menopausa, outras trombofilias, colagenoses, doenças vasculares de outras etiologias, obesidade definido por Índice de massa corpórea (IMC) >30 m/kg2 e tabagismo. Todas as pacientes foram submetidas à VOP no leito fêmoro-carotídeo (Complior) e echo-tracking pelo Wall Track System no leito carotídeo para avaliação das propriedades funcionais dos vasos. Resultados: Ambos os grupos SAFP e controles não mostraram diferença em relação à idade (41.5 ± 9.3 vs. 41.2 ± 10.2 anos; p=0.92) e IMC (22.7 ± 3.4 vs. 22.6 ± 3.7 kg/m2; p=0.91). Todas as pacientes apresentaram VOP semelhante às controles (p=0.34), o espessamento íntima-média (EIM) foi semelhante nos dois grupos (p=0.29) assim como os demais parâmetros do echo-tracking como o diâmetro carotídeo (p=0.26), a distensibilidade (p=0.92), os coeficientes de complacência (p=0.36) e o módulo elástico (p=0.78). A pressão sistólica (PS) das pacientes estava aumentada em relação às controles (p=0.02). De acordo com o sítio de trombose, as pacientes com eventos arteriais demonstraram um aumento na VOP em relação àquelas com eventos venosos (p=0.01) mesmo com mesmo EIM (p=0.52). Ambos resultados não foram influenciados pela idade ou duração de doença. Os níveis de colesterol total (p=0.002), LDL (p=0.02) e apolipoproteína B (p=0.03) foram mais altos nas pacientes com SAFP com eventos arteriais exclusivos. Na análise multivariada, observamos correlação da VOP com a idade (r=0.584; p=0.001) e com o diâmetro do vaso (DV) (r=0.407; p=0.04). Foi observada uma correlação positiva da VOP com o colesterol total (r=0.507, p=0.01), LDL (r=0.402, p=0.05), e triglicérides (r=0.583, p=0.003). O EIM apresentou correlação direta com o DV (r=0.393; p=0.04) e com a distensibilidade (r=0.373, p=0.05). Conclusão: A aterosclerose na SAFP apresenta curso peculiar e de forma precoce. A VOP foi um método mais adequado para detectar a disfunção vascular secundária à rigidez arterial, visto que, não foram detectadas alterações vasculares funcionais pelo ET. / Objective: Premature and accelerated atherosclerosis has been recently recognized as an additional vascular damage in Primary Antiphospholipid Syndrome (PAPS). These patients could benefit from non-invasive diagnostic methods to detect atherosclerosis as the Pulse Wave Velocity (PWV) and the Echo-Tracking (ET) device. By precise measurement of arterial stiffness, these methods output an indirect way to evaluate the vascular wall lesion progression. Our main objective was to evaluate premature atherosclerosis in PAPS.PATIENTS AND METHODS: 27 female patients with PAPS (Sapporo criteria) and 27 age-, body mass index- and sex-matched controls were consecutively selected. All PAPS patients had previous thrombosis and were subdivided according to the type of vascular exclusive event: arterial (n=12) and venous (n=11). Exclusion criteria were: age >55 years, black race, uncontrolled hypertension, smoking, diabetes, previous dyslipidemia, other thrombophilias, vascular and collagen diseases, corticosteroids and statins use, pregnancy, menopause, and obesity defined as body mass index (BMI)>30 m/kg2. All subjects underwent the PWV in femoral-carotidal bed (Complior) and echo-tracking by a Wall Track System in carotidal bed to analyze vascular wall functional properties. RESULTS: Both groups PAPS and controls did not show any difference regarding age (41.5 ± 9.3 vs. 41.2 ± 10.2 years; p=0.92) and BMI (22.7 ± 3.4 vs. 22.6 ± 3.7 kg/m2; p=0.91). All PAPS patients had PWV values similar to controls (p=0.34). Intima-media thickness (IMT) was also similar between groups (p=0.29) as well as all the other echo tracking parameters such as carotideal diameter (p=0.26), distensibility (p=0.92), compliance coefficients (p=0.36), and elastic modulus (p=0.78) were similar among groups. A higher systolic blood pressure was observed was observed in PAPS patients than controls (p=0.02). According to the site of thrombosis, PAPS patients with exclusive arterial events showed a higher PWV compared to those with venous (p=0.01) but had similar IMT (p=0.52). Both results were not influenced by age or disease duration. Total cholesterol (p=0.002), LDL (p=0.02), and apolipoprotein B (p=0.03) levels were higher in PAPS with exclusive arterial events compared to those with exclusive venous events. Multivariate analysis in PAPS showed that PWV was related to age (r=0.584; p=0.001) and blood vessel diameter (VD) (r=0.407; p=0.04). Moreover, PWV did also positively correlated with total cholesterol (r=0.507, p=0.01), LDL (r=0.402, p=0.05), and triglycerides (r=0.583, p=0.003). IMT also had a positive correlation with VD (r=0.393; p=0.04) and distensibility (r=0.373; p= 0.05). CONCLUSION: Atherosclerosis in PAPS has a peculiar course with an early onset, remarkably in those patients with arterial events. PWV was a sensible method to detect impaired functional vessel related to stiffness since no significant changes were observed in functional vascular properties by Echo- Tracking (ET) device.

O papel do exercício físico na prevenção da doença macrovascular aterosclerótica é atribuído em parte à melhoria no metabolismo de lípides, com evidências para regressão e prevenção no desenvolvimento de aterosclerose. Neste estudo, avaliamos o efeito de 6 semanas de treinamento físico aeróbio (protocolo diário em esteira 15 m/min, 30 min, 5 vezes na semana) sobre o transporte reverso de colesterol (TRC) em camundongos C57BL/6 selvagens e transgênicos para CETP humana (CETP-tg). Estes últimos constituem modelo experimental de TRC que se assemelha aos humanos, pela presença da CETP. O TRC é um sistema antiaterogênico, por meio do qual o colesterol é removido de células periféricas e transportado ao fígado para eliminação na bile e excreção fecal. A metodologia utilizada consistiu na injeção intraperitoneal de macrófagos J774 enriquecidos em LDL-acetilada e 3H-colesterol em animais selvagens e CETP-tg sedentários e treinados, após as 6 semanas de estudo. O perfil lipídico não foi modificado após o treinamento físico, no entanto, apenas no grupo CETP-tg treinado houve aumento na concentração de HDL colesterol ao final do estudo. O treinamento físico aeróbio acelerou o TRC em camundongos selvagens, refletido pela maior recuperação de 3H-colesterol no plasma (após 24 h e 48 h da injeção intraperitoneal) e no fígado (após 48 h), em comparação aos animais selvagens sedentários. Este evento associou-se ao aumento de 60% na expressão dos receptores hepáticos SR-BI, em relação ao grupo sedentário. Nos animais CETP-tg, o treinamento físico aumentou o TRC, com maior recuperação de 3H-colesterol - advindo dos macrófagos - no plasma, fígado e também nas fezes (após 24 h e 48 h), em comparação aos animais transgênicos sedentários. Embora a expressão de SR-BI não tenha sido alterada pelo treinamento físico nos animais CETPtg, observou-se nestes animais aumento na expressão hepática do receptor B-E, contribuindo para a maior remoção de colesterol pelo fígado. Os achados apontam para importante papel do exercício físico aeróbio regular sobre o transporte reverso de colesterol de macrófagos, contribuindo para a prevenção contra a gênese e progressão da aterosclerose. / Regular exercise prevents the development of atherosclerosis. We analyzed the role of a six-week aerobic exercise training program in the macrophage reverse cholesterol transport in wild-type (WT) and in human CETP transgenic (CETP-tg) mice. Animals were randomly assigned to sedentary and trained groups (treadmill 15 m/min, 30-min sessions, 5 sessions per week). Plasma lipids were not modified after training, although HDL-cholesterol concentrations levels increased in trained CETP-tg mice only. Plasma CETP activity was not modified after training. A greater recovery of 3H-cholesterol from J774 macrophages injected into peritoneal cavities of mice was found in plasma and in the liver from exercised WT and CETP animals in comparison to sedentary groups. Exercise training induced a greater excretion of 3H-cholesterol in feces only in the CETP-tg mice. The SR-BI expression in the liver was increased and unchanged in trained WT and CETP-tg mice, respectively. The liver expression of LDL receptor was higher in both groups after training. Alternatively, liver X receptor (LXR) increased only in trained WT mice. Aerobic exercise training improves the macrophage RCT in mice, thereby contributing to the prevention and regression of atherosclerosis. The benefit of exercise on the cholesterol excretion in feces in mice was attained only in the presence of CETP, which elucidates the importance of exercise in the prevention of atherosclerosis in humans.

Tiazolidinadionas (TZDs) são agentes sensibilizadores de insulina que agem por ligação ao receptor gama ativado por proliferador de peroxissomos (PPARγ). Elas têm apresentado efeitos cardioprotetores em humanos e propriedades anti-aterogênicas em modelos animais. Estudos in vitro têm sugerido que esses efeitos anti-aterogênicos da ativação de PPARγ ocorrem por inibição da expressão de genes pro-inflamatórios e por aumentar o efluxo de colesterol via ativação dos receptores LXR-ABCA1. Entretanto, vários efeitos colaterais são associados ao tratamento com as TZDs, tornando necessária a pesquisa por novos compostos desta classe. Neste estudo, 14 novas tiazolidina-2,4- dionas, que são TZDs modificadas por bioisosterismo, foram avaliadas quanto à expressão de fatores aterogênicos e inflamatórios em linhagens de macrófagos J774 e RAW 264.7 e em camundongos com deleção genética para o receptor de LDL (LDLr-/-). Após a avaliação da citotoxicidade em macrófagos, foram eleitas cinco TZDs, denominadas de GQ-11, GQ-97, GQ-177, GQ-145 e LYSO-7. Três destas TZDs (GQ- 145, GQ-177 e LYSO-7) aumentaram significativamente a expressão de RNAm dos fatores de transcrição PPARγ1, PPARγ2 e do receptor CD36, assim como também aumentaram a expressão gênica de ABCA1 em 2.9, 3.5 e 6.7 vezes, respectivamente. Em adição, estas TZDs diminuíram a expressão gênica de iNOS, COX2, VCAM e IL-6 associado a redução na produção de nitritos, mas apenas a LYSO-7 reduziu significativamente a expressão desses genes quando comparada à rosiglitazona (RSG), além de diminuir a expressão da proteína-1 quimiotática para monócitos (MCP-1). No estudo experimental, os camundongos LDLr-/- machos foram alimentados com dieta hipercolesterolêmica por 16 semanas e quatro semanas antes da eutanásia receberam os derivados tiazolidínicos (20 mg/kg/dia) por gavagem. GQ-177 inibiu a progressão da placa aterosclerótica associada à aumento nas concentrações plasmáticas de HDL-C, com elevação na expressão de ABCA1, e redução da via inflamatória CD40-CD40L. LYSO-7 também mostrou inibição da aterogênese associada à redução das concentrações plasmáticas de colesterol total e triacilgliceróis, com diminuição na interação entre CD40-CD40L e expressão de citocinas inflamatórias. A GQ-145 não alterou os níveis plasmáticos dos lipídeos, mas aumentou a expressão de todos os genes pró-aterogênicos e pró-inflamatórios. Adicionalmente, as vias de ativação destas novas TZDs também foram estudadas por ensaio de luciferase, como gene repórter. A GQ-177 induziu ativação de PPARγ e ligação ao seu domínio, enquanto a LYSO-7 estimulou ativação de PPARα e PPARδ. Portanto, conclui-se que as novas TZDs, especialmente a GQ-177 e a LYSO-7, podem apresentar propriedades ateroprotetoras associadas ao transporte reverso de colesterol e aos efeitos antiinflamatórios, e poderiam ser uma alternativa promissora para o tratamento da aterosclerose. Porém, estudos complementares são requeridos para caracterizar as vias de sinalização intracelular, visto que as duas demonstraram ativar diferentes isotipos do fator de transcrição PPAR. / Thiazolidinediones (TZDs) are insulin-sensitizing agents that act by binding to peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ). They have been demonstrated to possess cardioprotective effects in humans and antiatherogenic properties in animal models. In vitro studies have also suggested that these antiatherogenic effects of PPARγ activation occur by inhibiting the inflammatory gene expression and by increasing cholesterol efflux via LXR-ABCA1 activation. However, several side effects are associated with TZDs treatment making necessary the search for new compounds. In this study, 14 new thiazolidine-2,4-diones, modified TZDs by bioisosterism, were tested for aterogenic and inflammtary factors in RAW 264.7 macrophages and in low-density lipoprotein receptor-deficient mice. After the citotoxicity evaluation in RAW 264.7 macrophages the TZDs named GQ-11, GQ-97, GQ-177, GQ-145 e LYSO-7 were selected for this study. Three of these TZDs (GQ-177, GQ-145 and LYSO-7) significantly increased the expression of PPARγ1, PPARγ2 and CD36 mRNA, and enhanced the expression of ABCA1 mRNA in 2.9, 3.5 and 6.7 fold, respectively. Moreover, they also significantly decreased the expression of iNOS, COX2, VCAM and IL-6 mRNA in relation to control, and these results are associated to reduction on nitrits concentration. In addition, LYSO-7 significantly reduced the expression of these genes when compared to rosiglitazone, and decreased expression of MCP1 mRNA. In the experimental study, male LDLr-/- mice were fed an atherogenic diet containing 0.5% cholesterol for 16 weeks, and 4 weeks before euthanasia they received TZDs (20mg/kg/ per day) by gavage. GQ-177 treatment inhibited progression of atherosclerotic plaque associated to increased plasma concentrations of HDL-C, with enhance of ABCA1 expression and reduction on CD40-CD40L interaction. LYSO-7 treatment also showed inhibition of the atherogenesis associated to decreased plasma concentrations of total cholesterol and TAG, with reduction on CD40-CD40L pathway and inflammatory cytokines expression.GQ-145 did not alter the lipid plasma levels and increased the expression of all pro-atherogenic and pro-inflammatory genes. Furthermore, the activation of PPARs has also been studied, by luciferase assay as reporter gene. GQ-177 induced activation of PPARγ, whereas LYSO-7 stimulated activation of PPARα and PPARβ/δ. Altogether, our data suggest that the new TZDs derivatives, specially GQ- 177 and LYSO-7, may have atheroprotective properties associated with the reverse cholesterol transport and anti-inflammatory effects, and could be a promising alternative for the treatment of atherosclerosis. However, further studies are warranted in order to characterize the pathways of intracellular signaling since both have demonstrated to activate different isotypes of PPAR.

No diabete melito tipo (DM) 2, a glicoxidação da LDL favorece o acúmulo de colesterol nos macrófagos da parede arterial, enquanto que as modificações da HDL alteram o transporte reverso do colesterol e reduzem sua capacidade ateroprotetora. O objetivo deste estudo foi avaliar a concentração de colesterol livre (CL) e esterificado (CE) em macrófagos, resultante da incubação conjunta de LDL e HDL isoladas de indivíduos portadores de DM 2 (D) com controle glicêmico inadequado, ou de indivíduos controles não diabéticos (C). LDL e HDL isoladas do plasma por ultracentrifugação por gradiente descontínuo de densidade foram incubadas simultaneamente (100g proteína/mL de meio) em macrófagos de peritônio de camundongos, durante 48 h, a 37°C, de acordo com os seguintes esquemas: LDL(C); LDL(C)+HDL(C); LDL(C)+HDL(C) pool; LDL(D); LDL(D)+HDL(D) ou LDL(D)+ HDL(C) pool. O conteúdo celular de CL e CE (linoleato, oleato e palmitato) foi analisado por HPLC (g/mg de proteína celular). A idade, IMC e triglicérides plasmáticos, assim como a glicemia de jejum e HbA1c, eram maiores no grupo DM, em comparação com o grupo C. Nas incubações com LDL(D) + HDL(D), observou-se maior conteúdo celular de colesterol total (607 ± 99; p = 0,033) e esterificado (430 ± 86; p = 0,023) em comparação com LDL(D) (356 ± 73; 209 ± 51, respectivamente), e somente do colesterol esterificado comparado com LDL(D) + HDL(C) pool (208 ± 70; p = 0,023). Os macrófagos com LDL(D) + HDL(D) apresentaram maior conteúdo de colesterol total (607 ± 99; p = 0,01), CL (177 ± 21; p = 0,03) e CE (430 ± 86; p = 0,02) em comparação com LDL(C) + HDL(C) pool (266 ± 66, 89 ± 16 e 176 ± 53, respectivamente). O acúmulo de colesterol esterificado nos macrófagos foi decorrente da maior formação de colesterol linoleato e oleato. A análise da composição das HDL(D) mostrou menor conteúdo de apo A-I em relação aos lípides, comparada com HDL(C). Em conclusão, a incubação simultânea de LDL(D) + HDL(D) provocou maior acúmulo de colesterol em macrófagos, em comparação à incubação de LDL(D) isoladamente ou de LDL(C) + HDL(C) pool. Estes resultados sugerem que a HDL de portadores de DM 2 mal compensados favorece o maior acúmulo de colesterol em macrófagos. / The development of atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus (DM2) is associated with lipoprotein (LP) modifications. Glycoxidized LDL increases macrophage cholesterol accumulation whereas HDL modifications impair the reverse cholesterol transport and atheroprotective properties. The objective of this study was to evaluate the cholesterol content of mouse peritoneal macrophage (MPM) after their simultaneous incubation with LDL+HDL or LDL alone from poorly controlled DM2 (D, n=11), and from non-diabetic control individuals (C, n=11). LP were isolated by discontinuous density gradient ultracentrifugation and incubated (100g protein/mL) with MPM (48h), according to the following protocol: LDL(C); LDL(C)+HDL(C); LDL(C)+HDL(C) pool; LDL(D); LDL(D)+HDL(D) or LDL(D)+ HDL(C) pool. The cellular contents of free (FC) and of esterified cholesterol (EC: linoleate, oleate and palmitate) were measured by HPLC (g/mg of cell protein). Age, BMI, fasting plasma glucose, HbA1c and triglycerides were higher in D as compared to C. The incubation with LDL(D)+HDL(D) increased MCM TC (mean ± SEM) (607 ± 99; p = 0,033) and EC (430 ± 86; p = 0,023) contents compared to LDL(D) alone (356 ± 73; 209 ± 51, respectively). Also, MPM EC content was higher compared to LDL(D)+HDL(C)pool (208 ± 70; p = 0,023). MPM incubated with LDL(D)+HDL(D) presented greater contents of TC (607 ± 99; p = 0,01), FC (177 ± 21; p = 0,03) and of EC (430 ± 86; p = 0,02) compared to the LDL(C)+HDL(C)pool (266 ± 66, 89 ± 16 e 176 ± 53, respectively). The cellular EC content was ascribed to accumulations of linoleate and oleate. Analysis of the HDL composition showed higher lipid/apo A-I ratio in HDL(D) compared to HDL(C). In conclusion, the simultaneous incubation of LDL(D)+HDL(D) induces greater cholesterol accumulation in macrophage compared to LDL(D) and LDL(C)+HDL(C)pool. These results suggest that uncontrolled DM2 HDL favours the cellular cholesterol accumulation.

Este estudo teve como objetivos avaliar o metabolismo de quilomícrons utilizando a metodologia da cinética plasmática de uma emulsão de quilomícrons artificiais em pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP), assim como o impacto da obesidade nesta cinética. Foram estudadas 43 mulheres adultas jovens, subdivididas em 4 grupos, sendo 8 pacientes com SOP e índice de massa corporal normal [SOP-N (IMC = 22,7 ± 1,9 Kg/m2)], e 15 com IMC >=30 kg/m2 [SOP-O (IMC = 33,8 ± 3,3 kg/m2)], pareadas com 20 mulheres controles, sendo 10 com IMC normal [Controle-N (IMC = 21 ± 1,76 kg/m2)] e 10 com IMC obeso [Controle-O (IMC = 33,7± 3,1 kg/m2)]. Quando os grupos foram comparados entre si, com relação às características antropométricas, perfil lipídico e apolipoproteínas; detectou-se diferença estatisticamente significante entre IMC (P < 0,001), circunferência abdominal (CA) (P < 0,001), colesterol total (P = 0,042), HDL-colesterol (P < 0,001), LDL-colesterol (P = 0,009), triglicérides (TG) (P < 0,001) e apolipoproteína B (P < 0,001). As médias destas variáveis foram maiores nos grupos Controle- O e SOP-O, não havendo diferenças entre eles. Com relação à apolipoproteína A1 e ácidos graxos livres não houve diferença entre os grupos. A média da apolipoproteína E foi significativamente maior no grupo Controle-N, não havendo diferença ao compararmos os outros três grupos entre si. Com relação à concentração dos hormônios, as pacientes com SOP tiveram médias significativamente maiores para a testosterona total e testosterona livre (TL) (P < 0,001, P = 0,001), respectivamente. O estradiol foi menor nas pacientes com SOP (P = 0,039), não havendo o impacto da obesidade nestas variáveis hormonais. A média da globulina ligadora dos esteróides (SHBG) foi significativamente maior no grupo Controle-N, não havendo diferença ao compararmos os outros três grupos entre si. Com relação ao modelo homeostático de resistência à insulina (HOMA-IR), houve um impacto significativo da obesidade e da SOP. A média do HOMA-IR foi significativamente maior nas mulheres obesas (Controle e SOP), e nas pacientes com SOP, ao compararmos com as controles pareadas para o IMC. Com relação à cinética plasmática de emulsão de quilomícrons artificiais, não houve diferença estatisticamente significante entre os grupos, da taxa fracional de remoção plasmática de 3H-triglicérides (TFR-TG), que avalia indiretamente a lipólise das partículas de triglicérides dos quilomícrons pela lipase lipoprotéica. Com relação à média da taxa fracional de remoção plasmática de 14C- éster de colesterol (TFR-EC), houve diferenças estatisticamente significantes, sendo as médias das pacientes com SOP menores que as médias das mulheres controles (P = 0,004), sem impacto da obesidade nesta variável. Após a análise de regressão multivariada, não se observou influência de nenhuma das variáveis estudadas na TFR-EC das pacientes com SOP. Na análise de Correlação de Pearson, observamos nas pacientes com SOP, uma correlação direta entre IMC e TG (r = 0,480; P = 0,020), IMC e HOMA-IR (r = 0,687; P < 0,001), CA e TG (r = 0,574; P = 0,004), CA e HOMA-IR (r = 0,634; P = 0,001), HDL e SHBG (r = 0,481; P = 0,020), e correlação inversa entre IMC e SHBG (r = - 0,581; P = 0,004), CA e SHBG (r = - 0,629; P = 0,001), CA e HDL (r = - 0,464; P = 0,016), SHBG e TG (r = - 0,414; P = 0,050), SHBG e HOMA-IR (r = - 0.528; P = 0,010), TL e SHBG (r = - 0.510; P = 0,013). A diminuição da recaptação de remanescentes de quilomícrons, demonstrada através da diminuição da TFR-EC, é compatível com níveis circulantes maiores destes remanescentes, assim como um tempo de permanência maior na circulação, facilitando e progredindo o processo de aterosclerose. A diminuição da TFR-EC está presente na SOP, independentemente do IMC, sendo mais um fator de risco cardiovascular nas portadoras desta síndrome. / The aims of this study were to evaluate the chylomicrons metabolism using the method of plasma kinetics of an emulsion of artificial chylomicrons in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS), as well as the impact of obesity in this kinetics. Forty-three young adult women were studied , subdivided into 4 groups: 8 of them, with PCOS and normal body mass index [ PCOS-N (BMI = 22.7 ± 1.9 kg/m2)], and 15 with BMI >=30 kg/m2 [PCOS-O (BMI = 33.8 ± 3.3 kg/m2 )] , pairwise matched with 20 controls, being 10 with normal BMI [ Control-N (BMI =21 ± 1.76 kg/m2 )] and 10 with obese BMI [Control-O (BMI = 33.7 ± 3.1 kg/m2 )]. When the groups were compared among themselves, in relation to the antropometric features, lipid profile and apolipoproteins; it was detected a statistically significant difference among BMI (P < 0.001), waist circunference (WC) (P < 0.001), total cholesterol (P = 0.042), HDL-cholesterol (P < 0.001), LDL-cholesterol (P = 0.009), triglycerides (TG) (P < 0.001) and apolipoprotein B (P < 0.001). The means of these variables were higher in the Control-O and PCOS groups and there were no differences among them. In relation to apolipoprotein A1 and to free fatty acids, there was no difference among the groups. The means of apolipoprotein E was significantly higher in the Control-N group and there was no difference when we compared the other three groups among themselves. In relation to hormone concentration, the PCOS patients had means significantly higher for total testosterone and free testosterone (P < 0.001, P = 0.001), respectively. Estradiol was lower in PCOS patients (P = 0.039), and there was no obesity impact in these hormonal variables. The means of sex hormone-binding globulin (SHBG) was significantly higher in the Control-N group, and there was no difference when we compared the other three groups among themselves. In relation to the homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), there was a significant impact of obesity and of PCOS. The means of HOMA-IR was significantly higher in obese women (Controls and PCOS), and in PCOS patients when compared with pairwise matched controls for BMI. In relation to the plasma kinetics of artificial chylomicrons emulsion, there was no statistically significant difference among the groups, of the plasma 3H-triglyceride fractional clearance rate (TFR-TG) , which evaluates indirectly the lipolysis of triglycerides particles of chylomicrons by the lipoprotein lipase. In relation to the means of plasma fractional clearance rate of 14C-cholesterol ester (TFR-EC), there were statistically significant differences, being the means of PCOS patients, lower than the means of controls (P = 0.004), without obesity impact in this variable. After the multivariate regression analysis, it was not observed influence of any of the variables studied in TFR-EC of PCOS patients. Using the Pearson\'s Correlation analysis, we observed in PCOS patients, a direct correlation between BMI and TG (r = 0.480; P = 0.020), BMI and HOMA-IR (r = 0.687; P < 0.001), CA and TG (r = 0.574; P = 0.004), CA and HOMA-IR (r = 0.634; P = 0.001); HDL and SHBG (r = 0.481; P = 0.020) and inverse correlation between BMI and SHBG ( r = - 0.581; P = 0.004), CA and SHBG (r = - 0.629; P = 0.001), CA and HDL (r = -0.464; P = 0.016), SHBG and TG ( r = - 0.414; P = 0.050), SHBG and HOMA-IR ( r = - 0.528; P = 0.010), TL and SHBG ( r = - 0.510; P = 0.013). The decrease of the uptake of chylomicrons remnants shown through the decrease of TFR-EC, is compatible with higher circular levels of these remnants, as well as a prolonged duration in the circulation, facilitating and proceeding to the atherosclerosis process. The decrease of TFR-EC is present in PCOS, independently of BMI, and it is one more cardiovascular risk factor for PCOS patients.

A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica e proliferativa que tem início quando fatores de risco alteram o endotélio vascular. As partículas da nanoemulsão lipídica LDE concentram-se em sítios inflamatórios e de intensa proliferação celular, como acontece nas lesões ateroscleróticas. A carmustina, um fármaco antiproliferativo usado na quimioterapia do câncer, não foi ainda explorada no tratamento da aterosclerose. Em trabalhos anteriores, mostrou-se que a associação com a LDE reduz drasticamente a toxicidade da carmustina, o que já foi demonstrado em pacientes com câncer avançado. O propósito do estudo é avaliar se a carmustina associada à LDE pode promover o efeito antiproliferativo nas lesões ateroscleróticas induzidas em coelhos. No presente trabalho, dezoito coelhos machos da raça New Zealand, receberam dieta rica em colesterol a 1% durante 8 semanas. Depois de 4 semanas foram divididos em dois grupos: grupo controle, que recebeu injeção endovenosa contendo apenas solução salina e grupo tratado, que recebeu LDE-carmustina na dose de 4mg/Kg semanalmente durante 4 semanas. Foram avaliados perfil hematológico, lipídico, bioquímico, ponderal e o consumo de ração. Após a eutanásia, foram medidas as lesões ateroscleróticas macroscópicas. Em seguida, o arco aórtico foi analisado por morfometria e por imunohistoquímica. Observou-se que não houve diferença no perfil ponderal e no consumo de ração entre os grupos de estudo. Não houve toxicidade hematológica, hepática e renal no grupo tratado. No perfil lipídico, ao final do estudo, as concentrações de colesterol total, não HDL-C e triglicerídeos aumentaram em todos os grupos. Portanto, o tratamento com LDE-carmustina inibiu as lesões ateroscleróticas em aproximadamente 90%, comparado ao grupo controle. LDE-carmustina também reduziu a presença de macrófagos, de células de músculo liso e das células reguladoras de linfócitos T na íntima arterial, bem como a expressão protéica de MMP9, das citocinas inflamatórias e dos receptores de lipoproteínas. O tratamento da aterosclerose induzida em coelho com LDE-carmustina resultou em marcante redução das lesões na aorta, da proliferação e invasão da íntima por macrófagos e células musculares lisas, características da doença, além dos fatores inflamatórios. Tendo em vista que, associada à LDE, a carmustina tem baixa toxicidade, a nova preparação LDE-carmustina tem grande potencial para a terapêutica das doenças cardiovasculares de natureza aterosclerótica / Atherosclerosis is a chronic inflammatory and proliferative disease that starts when risk factors alter vascular endothelium. The particles of the lipid nanoemulsion LDE concentrate on inflammatory sites and with intense cell proliferation, as occurs in atherosclerotic lesions. The carmustine, an antiproliferative drug used in cancer chemotherapy has not yet been explored for the treatment of atherosclerosis. In previous work, we showed that the association with LDE drastically reduces toxicity of carmustine, which has been demonstrated in patients with advanced cancer. The purpose of this study is to evaluate whether carmustine associated with LDE can promote antiproliferative effect on atherosclerotic lesions induced in rabbits. In this study, eighteen male New Zealand rabbits were given a diet rich in cholesterol 1% for 8 weeks. After 4 weeks they were divided into two groups: control group, which received an intravenous injection containing only saline and treated group receiving LDE-carmustine dose of 4 mg/kg weekly for 4 weeks. Hematology, lipid, biochemical, weight profile and feed intake were evaluated. After euthanasia, macroscopic atherosclerotic lesions were measured. Then, the aortic arch was analyzed by morphology and by immunohistochemistry. It was observed that there was no difference in weight and profile in feed intake between the study groups. There were not hematological, hepatic and renal toxicity in the treated group. Lipid profile at the end of the study, the concentrations of total cholesterol, non-HDL-C and triglycerides increased in all groups. Therefore, treatment with LDE-carmustine inhibit atherosclerotic lesions in approximately 90%, compared to the control group. LDE-carmustine also reduced the presence of macrophages, smooth muscle cells and regulatory T cells in the arterial intima as well as the protein expression of MMP9, inflammatory cytokines and lipoprotein receptors. Treatment of rabbits with induced atherosclerosis LDE-carmustine resulted in marked reduction of lesions in the aorta, proliferation and invasion by macrophages and intimal smooth muscle cells, disease characteristics, in addition to inflammatory factors. Given that, associated with LDE, carmustine has low toxicity, the new formulation LDE-carmustine has great potential for the therapy of atherosclerotic cardiovascular disease nature

A aterosclerose é considerada, hoje, doença inflamatória e com intensa proliferação celular, daí o racional de se usar medicamentos antiproliferativos e com ação anti-inflamatória como o paclitaxel (PTX) e o metotrexato (MTX) no tratamento dessa condição. A nanoemulsão lipídica (LDE), de composição semelhante à da lipoproteína de baixa densidade (LDL), se liga a receptores de LDL após sua injeção endovenosa na corrente sanguínea. Como tais receptores estão superexpressos em células com altas taxas de proliferação, como ocorre no câncer e na aterosclerose, a LDE pode ser usada como veículo para direcionar agentes antiproliferativos a essas células, aumentando a sua eficácia e diminuindo a toxicidade. O paclitaxel é um quimioterápico com ação antiproliferativa usado em vários tipos de câncer e recobrindo stents farmacológicos, trabalhos anteriores, usando coelhos submetidos a uma dieta aterogênica, nos animais tratados com LDE-PTX houve redução de 60% da área lesionada. O metrotexato, além de ser usado em vários esquemas quimioterápicos, possui, também, ação anti-inflamatória, sendo usado em doenças inflamatórias crônicas, como a artrite reumatoide. Em outro estudo envolvendo, coelhos hipercolesterolêmicos, o uso de MTX comercial por 4 semanas demonstrou uma redução de 75% na área de placa aterosclerótica. Esse estudo tem por objetivo avaliar macroscopicamente a eficácia das terapias quimioterápicas combinada, composta de PTX-LDE com MTX-LDE, e monoterapia, apenas com PTX-LDE, na regressão da aterosclerose experimental. No presente trabalho, vinte e oito coelhos machos da raça New Zealand receberam dieta rica em colesterol a 1% durante 8 semanas. Depois desse período, foram divididos em quatro grupos: grupo CONTROLE, que foi sacrificado e as aortas fixadas para análise posterior, grupo DIETA, que apenas teve a ração enriquecida com colesterol a 1% suspensa, PTX, que recebeu tratamento com injeções endovenosas semanais de LDE-paclitaxel na dose de 4 mg/kg por 8 semanas, e PTX+MTX, que recebeu LDE-paclitaxel e LDE-metotrexato na dose de 4 mg/kg/semana por 8 semanas. Foram avaliados perfil hematológico, lipídico, bioquímico, ponderal e o consumo de ração. Após a eutanásia, foram medidas as lesões ateroscleróticas macroscópicas nas aortas dos coelhos. Em seguida, o arco aórtico foi analisado por morfometria e por imuno-histoquímica. Os marcadores inflamatórios foram analisados no plasma, por ELISA e por meio de expressão gênica por Qrt-pcr. Observou-se que não houve diferença no perfil ponderal e no consumo de ração entre os grupos de estudo. Não houve toxicidade hematológica, hepática e renal relacionada ao tratamento. No perfil lipídico, ao final do estudo, as concentrações de colesterol total, não HDL-C e triglicerídeos aumentaram significativamente em todos os grupos. Houve uma marcante regressão na área de placa aterosclerótica nos coelhos tratados com LDE-paclitaxel, da ordem de 64% e mais marcante no grupo LDE-metotrexato de 71%, quando comparados ao grupo CONTROLE. Na comparação com o grupo DIETA, houve, também, regressão, de 49% nos coelhos do grupo PTX e de 59% no grupo PTX+MTX. O tratamento quimioterápico também mostrou ação antiaterosclerótica nos outros parâmetros avaliados, destacando a intensa redução na relação íntima-média das aortas, na expressão proteica de MMP-9 e da redução na expressão gênica de TNF-? em relação ao grupo DIETA. Portanto, o tratamento quimioterápico com PTX e MTX associado à LDE possui potencial para uso clínico em pacientes com doença aterosclerótica, sendo muito eficaz e com boa tolerabilidade / Atherosclerosis is nowadays considered as an inflammatory disease with intense cell proliferation, hence the rationale of using antiproliferative drugs with an anti-inflammatory action such as paclitaxel (PTX) and methotrexate (MTX) in the treatment of this condition. The lipid nanoemulsion (LDE), with a similar composition to low density lipoprotein (LDL) binds to LDL receptors after their intravenous injection into the bloodstream. Since such receptors are overexpressed in cells with high proliferation rates, such as occurs in cancer and atherosclerosis, LDE can be used as a vehicle to direct antiproliferative agents to these cells, increasing their efficacy and reducing toxicity. Paclitaxel is a chemotherapeutic drug with an anti-proliferative action used in various types of cancer and drug-eluting stents. In previous studies using rabbits subjected to an atherogenic diet, animals treated with LDE-PTX had a 60% reduction in the injured area. Methotrexate in addition to being used in various chemotherapy regimens also has an anti-inflammatory action and is used for chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis; another study involving hypercholesterolemic rabbits using commercial MTX for 4 weeks showed a 75% reduction of the atherosclerotic plaque area. This study aims to evaluate the effectiveness of combined chemotherapy treatments, composed of PTX-LDE with MTX-LDE, and PTX-LDE in monotherapy, on the regression of experimental atherosclerosis. In this study, twenty eight male New Zealand breed rabbits received a diet enriched with 1% cholesterol for 8 weeks. After that time, they were divided into four groups: the CONTROL group, which was sacrificed and the aortas kept for later analysis, the DIET group, which only had the diet supplemented with 1% cholesterol suspended; the PTX group which received treatment with weekly intravenous injections of LDE paclitaxel, at a dose of 4 mg/kg for 8 weeks and the PTX+MTX group which received PTX - LDE + MTX-LDE at a dose of 4 mg/kg per week for 8 weeks. The hematological, lipid, biochemical, weight and food intake profiles were evaluated. After euthanasia, macroscopic atherosclerotic lesions in the aortas of the rabbits were measured. Then, the aortic arch was analyzed by morphology and immunohistochemistry. The inflammatory markers were analyzed in the plasma by ELISA and gene expression by qRT-PCR. There was no difference in weight profile and feed intake among the study groups. There was no hematological, hepatic or renal toxicity related to treatment. The lipid profiles of all the groups at the end of the study showed significantly increased concentrations of total cholesterol, non-HDL-C and triglyceride levels. There was a marked regression of 64% in the atherosclerotic plaque area, in the LDE-paclitaxel treated rabbits, and an even more striking 71% in the LDE-methotraxate group compared to the CONTROL group. There was also regression when compared to the DIET group, 49% in rabbits from the PTX group and 59% in the PTX+MTX group. The chemotherapy also showed an anti-atherosclerotic action in the other evaluated parameters, especially notable were the intense reduction in the intima-media ratio of the aortas in protein expression of MMP-9 and the reduction in gene expression of TNF-alpha compared to the DIET group. Therefore, chemotherapy with PTX and MTX associated with LDE, has potential for clinical use in patients with atherosclerotic disease, as it is very effective and well tolerated

INTRODUÇÃO: Recentemente, fatores de risco cardiovascular (FRCV) e doenças cardíacas têm sido associados à demência, doença de Alzheimer (DA) e demência vascular (DV). O objetivo deste trabalho é investigar a associação entre doença cardiovascular comprovada anatomicamente e demência, definida por critérios clínicos, neuropatológicos e clinicopatológicos. MÉTODOS: Trata-se de estudo transversal com material do Banco de Encéfalos Humanos do Grupo de Estudos em Envelhecimento Cerebral. Aterosclerose de artérias carótidas e do polígono de Willis (PW) e hipertrofia miocárdica foram avaliados em material de autópsia e relacionados à prevalência de demência. Dados demográficos e FRCV também foram comparados quanto à presença de demência. Esta foi definida por três critérios: (1) clínico de acordo com escalas cognitivas aplicadas ao informante do falecido; (2) neuropatológico de acordo com critérios aceitos para a classificação de DA e DV; (3) clinicopatológico de acordo com a avaliação cognitiva e com a presença de lesões cerebrais associadas à DA e DV. RESULTADOS: No estudo clínico, foram incluídos 603 indivíduos maiores de 50 anos de idade com avaliação cognitiva e cardiovascular. Demência esteve associada a obstruções críticas (75%) em artérias carótidas, a menor peso cardíaco e a menor espessura da parede ventricular esquerda. Os portadores de demência definida por critérios clínicos eram mais idosos e apresentaram maior proporção de acidente vascular cerebral (AVC) referido pelo informante, sedentarismo, insuficiência cardíaca e menor índice de massa corpórea do que os indivíduos sem demência. No estudo neuropatológico, foram avaliados 183 indivíduos que se dividiram em três grupos: controles (n=124), portadores de DA (n=31) e DV (n=28). Indivíduos com DA apresentaram maior proporção de obstruções75% em artérias carótidas do que controles. Os portadores de DV, além de maior gravidade da aterosclerose carotídea, também apresentaram maior obstrução em artérias do PW do que controles. Quanto aos dados demográficos e FRCV, a idade foi maior em indivíduos com DA e DV em relação a controles e AVC referido foi mais prevalente entre os portadores de DV. No estudo clinicopatológico, foram incluídos 124 controles, 12 portadores de doença cerebral assintomática (DCA) e 47 dementados. Maior gravidade da aterosclerose carotídea e das artérias do PW foi observada em portadores de demência em relação a controles. Quanto aos dados demográficos e FRCV, indivíduos com DCA e demência eram mais idosos do que controles. A escolaridade de portadores de DCA foi maior do que controles e AVC referido foi mais prevalente entre dementados em relação a controles. CONCLUSÕES: Doença cardiovascular, particularmente aterosclerose de artérias carótidas e do PW, estão associados à maior chance de demência. Medidas preventivas que visem retardar a progressão da aterosclerose podem ser eficientes para diminuir a incidência de demência / INTRODUCTION: Recently, cardiovascular risk factors (CVRF) and cardiac diseases have been associated with dementia, Alzheimer disease (AD) and vascular dementia (VD). The aim of this study was to investigate the association between anatomically-proven cardiovascular disease and dementia, defined by clinical, neuropathological and clinicopathological criteria. METHODS: This was a cross-sectional study using material drawn from the Human Brain Bank of the Aging Brain Study Group. Carotid artery and Circle of Willis (CW) atherosclerosis as well as myocardial hypertrophy were evaluated in autopsy material and compared for the prevalence of dementia. Demographics and CVRF were also compared for the presence of dementia. This was defined by three criteria: (1) clinical according to cognitive scales applied to the informant of the deceased individual; (2) neuropathological according to accepted criteria for the classification of AD; (3) clinicopathological according to cognitive evaluation and the presence of AD and VD-associated cerebral lesions. RESULTS: The clinical study included 603 individuals older than 50 years, who underwent cognitive and cardiovascular evaluation. Dementia was found to be associated with a high degree (75%) of obstruction in carotid arteries, lower heart weight and thinner left ventricle wall. Individuals with clinically-defined dementia were older and had more informant-reported strokes, greater physical inactivity and heart failure and lower body mass index than subjects without dementia. The neuropathological study involved 183 individuals who were evaluated and divided into three groups: control group (n=124), AD (n=31) and VD (n=28). Individuals with AD showed a higher degree of obstruction75% in the carotid arteries than controls. Subjects with VD, besides presenting greater severity of carotid atherosclerosis, also had a greater degree of obstruction in the arteries of the CW than controls. Regarding demographics and CVRF, age was higher in individuals with AD and VD compared to controls, while informant-reported stroke was more prevalent among individuals with VD. The clinicopathological study included 124 control individuals, 12 patients with asymptomatic brain disease (ABD) and 47 demented subjects. Greater severity of carotid and CW artery atherosclerosis was observed in individuals with dementia compared to controls. In terms of demographics and CVRF, individuals with ABD were older than control individuals. Years of education were higher in subjects with ABD compared to controls and informant-reported stroke was more prevalent among demented persons than controls. CONCLUSIONS: Cardiovascular disease, particularly carotid artery and CW atherosclerosis, are associated with higher risk for dementia. Preventive measures aimed at slowing the progression of atherosclerosis may be effective in decreasing the incidence of dementia