Th. doct.-ing.--Besançon, 1978. N°: 85.

Th.--Pharm.--Montpellier 1, 1981.

Th. doct.-ing.--Besançon, 1978. N°: 80.

Les travaux de cette thèse portent sur l'élaboration et l'étude de sondes fluorescentes construites autour d'un squelette iminophénol, permettant ainsi d'accéder à un panel de composés absorbants et émettant sur une large gamme spectrale {UV, visible, proche infrarouge) et présentant des propriétés optiques remarquables : des coefficients d'absorption importants,des rendements quantiques élevés et de grands déplacements de Stockes. Des voies synthétiques simples et efficaces ont permis la constitution d'un catalogue de fluorophores modulables sur une large gamme du spectre électromagnétique. En particulier, la fluorescence liée à un phénomène de transfert de proton intramoléculaire dans l'état excité {ESIPT) a fait l'objet d'une grande partie des travaux. Une autre partie conséquente de ce travail de thèse concerne la synthèse et l'étude de complexes de bore luminescents. Les ligands sont rigidifiés par un atome de bore trivalent de configuration tétraédrique, ce qui permet une modulation des propriétés optiques des composés ainsi qu'une augmentation du rendement quantique de fluorescence. / Projects of this thesis focus on development and photophysical studies of new fluorescent probes built around an iminophenol skeleton, providing access to a panel of compounds absorbing and emitting over a broad spectral range {UV, visible, near infrared) and having excellent optical properties: significant absorption coefficients, high quantum yields and large Stokes shifts. Simple and efficient synthetic routes allowed the creation of a catalog of fluorophores emitting on a wide range of the electromagnetic spectrum. The fine tuning of the absorption and emission wavelength of the fluorescent dyes were achieved by the substitution of different electro-attracting or -donating groups. ln particular, fluorescence due to an excited state intramolecular proton transfer process {ESIPT) has been studied. Syntheses and studies of boron complexes have also been achieved. Ligands are coordinated to a trivalent boron fragment, allowing a modulation of the optical properties and leading to highly luminescent B{lll) complexes.

Les propriétés électroniques spécifiques des systèmes conjugués a permis l'essor de l'électronique plastique depuis une quinzaine d'années. Les semi-conducteurs organiques sont de plus en plus recherchés pour l'élaboration de composants opto-électroniques. D'autre part, le contexte économique et écologique de notre société oblige la recherche à se tourner vers des procédés plus propres et à utiliser si possible des matières premières renouvelables. Nous nous sommes intéressés à l'utilisation du furane obtenu à partir de la biomasse pour la synthèse de nouveaux semi-conducteurs. La première partie de ce travail décrit la synthèse et la caractérisation de systèmes conjugués dérivés du furylène-vinylène, synthons obtenus facilement à partir de 5-htdroxyméthyl-2-furaldéhyde ou de furaldéhyde. Les propriétés électroniques des matériaux et leurs propriétés de semi-conducteurs dans les transistors organiques à effet de champs sont comparés à leurs homologue thiophéniques. La deuxième partie est consacrée à la synthèse de nouveaux oligomères terminés par des systèmes condensés du type benzofurane ou benzothiénothiophène. Une première série d'oligomères conçue pour leur insertion comme semi-conducteurs dans des OFETs, a été élaborée avec des espaceurs de types furane ou thiophène. Une deuxième série de molécules ciblées pour l'élaboration de systèmes à faible GAP de type donneur-accepteur utilise le motif 3-alcoxy-4-cyanothiophène comme espaceur.

Les maladies tropicales provoquées par des parasites protozoaires tels que Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum et Leishmania donovani, infectent des milliards d'individus dans le monde et en tuent des millions chaque année. Actuellement, les phénomènes de résistance face aux thérapies actuelles utilisées pour traiter ces maladies dites " négligées " deviennent inquiétants et problématiques. Par conséquent, la découverte de nouvelles classes de molécules bioactives antiparasitaires est primordiale.C'est dans ce contexte que s'inscrit ce travail de thèse. La cissampeloflavone est un dimère chalcone-flavone isolé en 2003 d'une plante vénézuélienne, Cissampelos pareira. Cette molécule a démontré une bonne activité contre T. brucei (CI50 = 1 µM). Par ailleurs, des études de modélisation moléculaire ont prédit que son dérivé 4-désoxycissampeloflavone possèderait une bonne affinité pour une enzyme essentielle à la survie du parasite. Pour ces raisons, nous avons entrepris la synthèse totale de ces deux molécules originales jamais réalisée à ce jour.Des analogues simplifiés ont d'abord été synthétisés afin de mettre au point le schéma réactionnel pour former la cissampeloflavone et la 4-désoxycissampeloflavone. Ces composés ont pour base commune le noyau benzofurane qui porte soit la " partie chalcone " soit la " partie flavone " de ces dimères. Les deux synthèses totales ont ensuite été entreprises.Ce travail de thèse a notamment permis la création d'une librairie d'analogues benzofuranes polysubstitués, la découverte d'une réaction de méthylénation originale et la formation de nouveaux dérivés furanoflavones. La plupart ont été évalués sur T. brucei, P. falciparum et L. donovani. Plusieurs d'entre eux ont présenté une activité trypanocide intéressante et prometteuse.

L'ouverture de cycle aromatique catalysée par le palladium a été récemment observée par une équipe de l'ENSTA. Ce type de réactivité du palladium n'a jamais été observé auparavant et entre en compétition avec l'activation C-H classique. Ce travail de thèse a consisté à étudier ces réactions d'un point de vue théorique pour mieux en comprendre les mécanismes.Nous avons tout d'abord cherché la fonctionnelle permettant la meilleure description de la compétition entre la complexation azote/alcène en comparant plus de soixante fonctionnelles à des calculs CCSD(T)/CBS. Nous avons retenu la fonctionnelle GGA BP86.Nous avons ensuite étudié la réaction de Heck intramoléculaire à partir de la N-allyl-2-iodo-aniline. Nous avons justifié que l'indole soit le produit majoritairement obtenu, et montré que l'azote ne joue pas de rôle sur la régiosélectivité. Cependant, dans certains cas, l'azote inhibe la réaction en piégeant le complexe de palladium. Une étude théorique a montré que le facteur prépondérant de cette inhibition est la population électronique de l'azote et non l'hybridation du carbone benzylique.L'ouverture du furane a été ensuite considérée. Parmi tous les mécanismes proposés, notre étude théorique a montré que la voie principale est celle de la β-alkoxyelimination, potentiellement assistée par la trialkylamine présente dans le milieu.Enfin, nous avons étudié l'ouverture du benzylfurfurylaniline. Le mécanisme est similaire à celui observé pour l'ouverture du furane jusqu'à la régénération du complexe de palladium catalytique. En effet, dans le ce cas, la base azotée joue le rôle d'un donneur de proton.

L'ouverture de cycle aromatique catalysée par le palladium a été récemment observée par une équipe de l'ENSTA. Ce type de réactivité du palladium n’a jamais été observé auparavant et entre en compétition avec l’activation C-H classique. Ce travail de thèse a consisté à étudier ces réactions d'un point de vue théorique pour mieux en comprendre les mécanismes.Nous avons tout d'abord cherché la fonctionnelle permettant la meilleure description de la compétition entre la complexation azote/alcène en comparant plus de soixante fonctionnelles à des calculs CCSD(T)/CBS. Nous avons retenu la fonctionnelle GGA BP86.Nous avons ensuite étudié la réaction de Heck intramoléculaire à partir de la N-allyl-2-iodo-aniline. Nous avons justifié que l'indole soit le produit majoritairement obtenu, et montré que l'azote ne joue pas de rôle sur la régiosélectivité. Cependant, dans certains cas, l'azote inhibe la réaction en piégeant le complexe de palladium. Une étude théorique a montré que le facteur prépondérant de cette inhibition est la population électronique de l'azote et non l'hybridation du carbone benzylique.L'ouverture du furane a été ensuite considérée. Parmi tous les mécanismes proposés, notre étude théorique a montré que la voie principale est celle de la β-alkoxyelimination, potentiellement assistée par la trialkylamine présente dans le milieu.Enfin, nous avons étudié l'ouverture du benzylfurfurylaniline. Le mécanisme est similaire à celui observé pour l'ouverture du furane jusqu'à la régénération du complexe de palladium catalytique. En effet, dans le ce cas, la base azotée joue le rôle d'un donneur de proton. / Aromatic cyclic compound opening catalyzed by palladium has been recently observed by ENSTA team. That kind of reactivité for palladium has not been shown before and is in competition with the C-H activation. This work studies theses reactions from a theoretical point of view to better understand the mechanisms. We first look for the functional who gives the best description of the competition between the nitrogen/alkene complexation comparing more than sixty functionals with CCSD(T)/CBS calculation. We choose at last the GGA functional BP86.We then study the intramolecular Heck reaction starting from the N-allyl-2-iodo-aniline. We justified that the indole moiety was the major product and showed that the nitrogen plays no rôle in the regioselectivity.However, in some cases, the nitrogen inhibits the reaction by trapping the palladium complex. A theoretical study showed that the main factor for this inhibition was the population of nitrogen lone pair and not the hybridation of the benzylic carbon.Furan opening was then considered. Between all the mechanisms proposed, our theoretical study showed that the main way is the β-alkoxyelimination, potentially assisted by the trialkylamine present in the environment.Finally, we have studied the benzylfurfurylaniline opening. The mechanism is similar to the one observed for the furan opening until the regeneration of the palladium complex. Indeed, in that case, the base plays the rôle of a proton donor.

Les maladies tropicales provoquées par des parasites protozoaires tels que Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum et Leishmania donovani, infectent des milliards d'individus dans le monde et en tuent des millions chaque année. Actuellement, les phénomènes de résistance face aux thérapies actuelles utilisées pour traiter ces maladies dites " négligées " deviennent inquiétants et problématiques. Par conséquent, la découverte de nouvelles classes de molécules bioactives antiparasitaires est primordiale.C'est dans ce contexte que s'inscrit ce travail de thèse. La cissampeloflavone est un dimère chalcone-flavone isolé en 2003 d’une plante vénézuélienne, Cissampelos pareira. Cette molécule a démontré une bonne activité contre T. brucei (CI50 = 1 µM). Par ailleurs, des études de modélisation moléculaire ont prédit que son dérivé 4-désoxycissampeloflavone possèderait une bonne affinité pour une enzyme essentielle à la survie du parasite. Pour ces raisons, nous avons entrepris la synthèse totale de ces deux molécules originales jamais réalisée à ce jour.Des analogues simplifiés ont d’abord été synthétisés afin de mettre au point le schéma réactionnel pour former la cissampeloflavone et la 4-désoxycissampeloflavone. Ces composés ont pour base commune le noyau benzofurane qui porte soit la " partie chalcone " soit la " partie flavone " de ces dimères. Les deux synthèses totales ont ensuite été entreprises.Ce travail de thèse a notamment permis la création d'une librairie d'analogues benzofuranes polysubstitués, la découverte d'une réaction de méthylénation originale et la formation de nouveaux dérivés furanoflavones. La plupart ont été évalués sur T. brucei, P. falciparum et L. donovani. Plusieurs d'entre eux ont présenté une activité trypanocide intéressante et prometteuse. / Tropical diseases caused by protozoan parasites such as Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum and Leishmania donovani, infect billions of people worldwide and kill millions of them every year. Nowadays, resistance phenomena against actual therapies used to treat these " neglected " diseases are becoming worring and problematic. Therefore, discovery of new classes of antiparasitic bioactive molecules is primordial.This is the aim of this PhD work. Cissampeloflavone is a chalcone-flavone dimer isolated in 2003 from a Venezuelan plant, Cissampelos pareira. This molecule has showed a good activity against Trypanosoma brucei (IC50 = 1 µM). Besides, molecular docking studies have predicted that its derivative 4-desoxycissampeloflavone would possess a good affinity for an essential enzyme for parasite survival. For these reasons, we undertook the total synthesis of these two original molecules never carried out to date.Simplified analogues have been prepared in order to elaborate a synthetic pathway to form cissampeloflavone and 4-desoxycissampeloflavone. These compounds possess the benzofuran ring as common core which bears either the "chalcone part" or the "flavone part" of these dimers. The total syntheses were then undertaken.This PhD work has particularly enabled the creation of a polysubstituted benzofuran library, the discovery of an original methylenation reaction and the formation of new furanoflavone derivatives. Most of them were evaluated on T. brucei, P. falciparum and L. donovani. Several compounds have showed an interesting and promising trypanocidal activity.