Hintergrund: Mit einer Prävalenz von 0,5 – 2% ist die bikuspide Aortenklappe (BAV; engl. Bicuspid Aortic Valve) die häufigste angeborene Anomalie des Herzens (Roberts, 1969; Larson und Edwards, 1983; Tutar et al., 2005; Ward, 2000; Masri et al., 2017). Vorrangig sind mit einem Verhältnis von 3:1 Männer von dieser Pathologie betroffen (Masri et al., 2017). In diversen BAV-Studien finden sich Assoziationen mit dem Vorliegen von Aortenklappenstenose (AS), Aortenklappeninsuffizienz (AI), Aortenisthmusstenose, infektiöser Endokarditis sowie Dilatation und Dissektion der proximalen Aorta (Roberts, 1969; Fedak et al., 2002). Aufgrund der Assoziation der BAV zu Aneurysmen der Aorta asc. und der potenziellen, lebensbedrohlichen Komplikation einer akuten Aortendissektionen Typ A wird die Erkrankung als eine Aortopathie beschrieben (Mordi und Tzemos, 2012). So wird mit dem Vorliegen einer BAV gegenüber TAV ein acht- bis neunmal höheres Risiko für Aortendissektionen verbunden (Larson und Edwards, 1983 ; Michelena et al., 2011). Der Entstehungsmechanismus dieser vermehrten Dilatationen konnte bislang nicht ausreichend geklärt werden. Im wissenschaftlichen Diskurs werden vor allem zwei Hypothesen zur Entstehung von Dilatationen und Dissektionen der proximalen Aorta in Zusammenhang mit der BAV diskutiert: (1) hämodynamische Alterationen führen zur Dilatation der Aorta, und (2) mögliche genetische Veränderungen in Strukturproteinen äußern sich in einer Schwächung und Ausdünnung der Aortenwand (Mordi und Tzemos, 2012; Stock et al., 2017; Borger et al., 2004). Die erste Hypothese basiert auf zahlreichen Studien, die veränderte Blutflüsse im 4D MRT bei Probanden mit einer BAV darstellen konnten (Hope et al., 2010; Meierhofer et al., 2013; Mahadevia et al., 2014; Lorenz et al., 2014). So wurden abnorme helikale Blutströmungen im Bereich der proximalen Aorta von BAV nachgewiesen, welche einen vermehrten Stress der Aortenwand, den sog. wall shear stress, verursachen und möglicherweise ursächlich für Dilatationen sowie eine deutliche Degeneration der elastischen Fasern sind (Meierhofer et al., 2013; Hope et al., 2010; Guzzardi et al., 2015). Der zweiten Hypothese liegt die Annahme zugrunde, dass die Erkrankung der BAV erblich sei und die assoziierten Pathologien und somit auch die Dilatation einen genetischen Ursprung haben. So stellten Cripe et al. in einer Untersuchung von 50 Probanden eine Erblichkeit der BAV von 0,89 fest (Cripe et al., 2004). Weiter konnte in einer Studie aus dem Jahre 2007 ein Zusammenhang zwischen Mutationen im NOTCH1 Gen, welches für einen Transmembranrezeptor codiert, der über intrazelluläre Signalkaskaden an der Zelldifferenzierung beteiligt ist, und der Entstehung von thorakalen Aneurysmen festgestellt werden (McKellar et al., 2007). Trotz dieser Belege muss jedoch zusammenfassend konstatiert werden, dass es bis heute nicht gelungen ist, ein spezifisches Gen als verantwortlich für die Erkrankung der BAV zu identifizieren (Giusti et al., 2017). Um die Genese der Dilatation von BAV-Aorten weiter zu analysieren wurden bereits Wandproben histopathologisch untersucht. So konnten Analysen zeigen, dass die Aortenwand der BAV weniger Veränderungen aufweist, als die der TAV-Vergleichsgruppe. Histologisch wurden dabei Veränderungen wie Fibrose, Arteriosklerose, Medianekrose, Orientierung der glatten Muskelzellen, Fragmentierung der elastischen Fasern und Inflammation untersucht (Bechtel et al., 2003). Auch in einer aktuelleren Untersuchung dilatierter Aorten konnte gezeigt werden, dass die generelle Struktur der Aorten (TAV und BAV) durch eine Reduktion der smooth muscle cells (SMC), einen vermehrten fibrotischen Umbau und den Verlust der Faserorientierung zerstört war. Die Proben der TAV-Aorten waren im Bereich der Media deutlich verändert (Blunder et al., 2011). Zudem wiesen weitere Studien eine schwerwiegendere Degeneration der Media bei dilatierten Aorten von TAV-Patienten nach (Heng et al., 2015). Neben diesen Veränderungen können aber auch arteriosklerotische Läsionen und die daraus folgenden inflammatorischen Prozesse zur Ausbildung von Dilatationen der Aorta führen (Ladich et al., 2016). Insbesondere Caveolin (20 kDa), ein Hauptprotein der Caveolae, scheint an der Pathogenese von Neoplasien, der Arteriosklerose oder der Ausbildung neointimaler Läsionen beteiligt zu sein (Spisni et al., 2005; Rothberg et al., 1992; Williams und Lisanti, 2009). So ist es nicht nur vorwiegend im kardiovaskulären System zu finden (Zhu et al., 2016), sondern auch für die Aufnahme von LDL in den subendothelialen Raum verantwortlich, womit eine direkte Beteiligung von Caveolin-1 bei der Entstehung früher arteriosklerotischen Stadien postuliert wird (Pavlides et al., 2014). Fragestellung: 1. In einer retrospektiven Analyse sollen Unterschiede im Vergleich trikuspider und bikuspider Patientendaten sowie Besonderheiten der BAV-Gruppe detektiert werden und eine Einordnung in die aktuelle Studienlage erfolgen. 2. Es erfolgt eine histomorphologische Untersuchung dilatierter trikuspider und bikuspider Aortenwänden. Im Fokus der Analyse stehen Veränderungen im Aufbau der Aortenwand, dem Vorhandensein arteriosklerotische Läsionen und inflammatorischer Prozesse, die an der Dilatation beteilgt sein könnten. Sind diese Veränderungen bei BAV und TAV-Aorten zu gleichen Anteilen zu finden? Zeichnet sich ein Verlust der glatten Muskelzellen und elastischen Lamellen ab? Und finden sich darin unterschiedliche Ausprägungen bei BAV und TAV-Aorten? Methoden: Es wurden 1516 Patientendaten retrospektiv untersucht, die zwischen 01/2012 und 03/2015 am Herzzentrum Leipzig einen Ersatz der Aortenklappe mit oder ohne zusätzliche Operation der proximalen Aorta erhielten. Für die vergleichende statistische Analyse wurden signifikante Unterschiede zwischen beiden Patientengruppen unter Nutzung des Students t-Tests sowie des Chi-Quadrat- Tests ermittelt. Im Rahmen dieser Auswertung wurde ein Wert von p ≤ 0.05 als signifikant angenommen. Untersuchungsgegenstand waren dabei das Geschlecht, Alter, die Nebendiagnosen, der Aortendurchmesser sowie die Art des operativen Eingriffes. Für die histomorphologische Analyse wurden dilatierte Aortenproben im Rahmen des chirurgischen Aortenersatzes entnommen und untersucht. Nachfolgend wurden alle Proben in die Gruppen BAV und TAV unterteilt. Die histomorphologische Analyse umfasste drei histologische und eine immunhistochemische Färbung. Dafür wurden 20 Präparate mittels Sudan-IV, 73 Proben mittels der HE-Färbung und weitere 37 Proben mittels der Elastika-Färbung angefärbt und anschießend hinsichtlich des Aufbaus der Aortenwände, arteriosklerotischer Läsionen, Verluste an SMC und der Degradation elastischer Lamellen analysiert. Ergänzend erfolgte die immunhistochemische Untersuchung von Alpha smooth muscle actin, als Strukturmarker, und Caveolin-1 als Marker der Arteriosklerose. Ergebnisse: Die retrospektive statistische Analyse verdeutlichte eine Reihe signifikanter Unterschiede zwischen beiden Gruppen. So wiesen die BAV-Patienten einen höheren Anteil an Männern, größere Aortendurchmesser, ein jüngeres Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Operation sowie weniger begleitende AS, bei mehr kombinierten Klappenvitien als die trikuspide Vergleichsgruppe auf. Weiter erhielten signifikant mehr TAV-Patienten einen Aortenklappenersatz, während BAV-Patienten neben dem Aortenklappenersatz signifikant häufiger einen zusätzlichen Ersatz der Aorta asc. erhielten. Die makroskopische Analyse der TAV-Aorten zeigte deutliche Lipidauflagerungen im Bereich der gesamten Aorta, sodass die Gefäßoberfläche unregelmäßig erschien. Vergleichbare Unregelmäßigkeiten der Oberflächenstruktur waren in der Betrachtung der bikuspiden Aorta nicht erkennbar. Sie stellte sich glattwandig dar und wies keine Anzeichen von Ulzerationen auf. In der weiteren histomorphologischen Analyse waren pathologische Veränderungen in der Grundstruktur der Aortenwände signifikant häufiger bei TAV-Aorten detektierbar. Die pathologische Verbreiterung der Tunica intima als Ausdruck von arteriosklerotischen Läsionen (Wu et al., 2017; Weissberg, 1999) sowie (vor allem schwerwiegende) arteriosklerotische Veränderungen waren ebenfalls signifikant häufiger TAV-Patienten zuzuordnen. So ließen sich etwa komplizierte Läsionen (wie die Einlagerung von Cholesterinkristallen) ausschließlich bei TAV-Aorten beobachten. Ein weiteres Ergebnis der vorliegenden Untersuchung war, dass BAV-Proben signifikant öfter geschlängelte Lamellen als Ausdruck einer normgerechten Media aufwiesen. Im Gegensatz dazu, wurde in der Auswertung deutlich, dass rudimentäre Areale mit kleinen Gruppen elastischer Lamellen ausschließlich bei Präparaten der TAV-Gruppe erkennbar waren, was sich als signifikanter Unterschied zwischen der bikuspiden und trikuspiden Gruppe zu bewerten ist. So lässt sich zusammenfassend feststellen, dass die trikuspiden Aorten quantitativ sowie qualitativ schwerwiegendere Veränderungen der elastischen Lamellen aufwiesen, während die BAV-Aorten eine weniger veränderte Tunica media aufzeigten. Die Analyse der immunhistochemischen Färbung zeigte - in der Intima wie auch Media - keine signifikanten Unterschiede zwischen den BAV– und TAV–Proben. Dem hinzuzufügen ist allerdings, dass im Hinblick auf die Verteilung deutlich mehr bikuspide Aorten einen geringen Anteil an Caveolin-1 aufwiesen, wohingegen die TAV-Aorten häufiger ein reiches Vorkommen an Cavoelin-1 aufzeigten. Weiter konnte festgestellt werden, dass Caveolin-1 als Marker der Arteriosklerose, insbesondere in der Intima vertreten war. Diskussion: Die beschriebenen Unterschiede in der Alters- und Geschlechterverteilung, dem Aortendurchmesser und der Art des operativen Eingriffes können als Hinweise auf eine verschiedene Genese in der Dilatation der Aorta asc. von BAV und TAV-Patienten gewertet werden. So machten Eleid et al. darauf aufmerksam, dass die Ursache bei TAV-Patienten möglicherweise in der Kombination von durchschnittlich höheren Alter und vermehrter Arteriosklerose liegen kann (Eleid et al., 2013). Die Ergebnisse der vorliegenden histomorphologischen Untersuchung lassen einen ähnlichen Rückschluss zu. Dies gilt auch für die Erkenntnis von Michelena et al., wonach die Formation von bikuspiden Aortenaneurysmata unabhängig von Arteriosklerose und Alter sei, dafür aber eine hämodynamische Ursache durchaus denkbar wäre (Michelena et al., 2011). Möglicherweise liegen Veränderungen in der Tunica media der BAV-Aorten den vermehrten Dilatationen der Aorta asc. und nachfolgenden Dissektionen zu Grunde (Sa et al., 1999; Eleid et al., 2013). Eine solche Assoziation konnte durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit nicht festgestellt werden. Vielmehr zeigten sich signifikante histomorphologische Veränderungen der Tunica media der TAV-Gruppe, während die Aortenwände der BAV-Proben signifikant weniger strukturelle Defizite aufwiesen. Dies steht in Einklang mit den Erkenntnissen anderer Studien, in denen deutliche Degenerationen der Tunica media in dilatierten trikuspiden Aorten nachgewiesen worden (Waters et al., 2017). Vor dem Hintergrund vergleichbarer Ergebnisse machten Heng et al. auf ein möglicherweise weniger aggressives chirurgisches Vorgehen an der Aorta asc. bei BAV aufmerksam (Heng et al., 2015). Im Gegensatz dazu legten Leone et al. nahe, eine frühe chirurgische Intervention an der Aorta asc. zur Prävention weiterer Dilatationen oder gar Dissektionen in Betracht zu ziehen. Dies beruht jedoch auf Ergebnissen, in der deutlich veränderte Aortenwände von BAV-Proben nachgewiesen wurden (Leone et al., 2011). Unter Berücksichtigung der signifikant häufiger fragmentierten elastischen Lamellen in der TAV-Gruppe und der daraus resultierenden pathologisch Veränderungen in der Tunica media erscheint eine erneute Bewertung des Zeitpunktes einer chirurgischen Intervention der Aorta asc. bei TAV und BAV angemessen. Hinweise auf funktionell veränderte elastische Lamellen in Proben der BAV fanden sich wenig bis gar nicht. In der Folge liegen genetisch determinierte Strukturveränderungen als Ursache der Dilatationen bei BAV, wie sie etwa McKellar et al. beschrieben, auf Basis der hier verwendeten Proben weniger nahe (McKellar et al., 2007). Zwar waren in der vorliegenden Analyse kleine Unterschiede zwischen den konvexen und konkaven BAV-Proben zu erkennen, jedoch lassen sich diese nicht als signifikant werten. Dennoch können diese als Hinweis für lokal unterschiedlichen Belastungen der Aortenwand angenommen werden (Bissell et al., 2013; Guzzardi et al., 2015; Barker et al., 2012). Die in der Folge aufgrund des lokalen wall shear stress zu einer Degeneration der Tunica media führen können ( Bissell et al., 2013; Guzzardi et al., 2015 ; Atkins et al., 2014). Es bedarf demnach weiterführenden Untersuchungen, um Assoziationen zwischen vermehrten wall shear stress und strukturellen Veränderungen bei BAV-Aorten zu untersuchen. Schlussfolgerung: Die Untersuchungen der vorliegenden Arbeit haben gezeigt, dass die Erkrankung der bikuspiden Aortenklappe eine komplexe, kombinierte Erkrankung der Aortenklappe und der proximalen Aorta ist, die ein chirurgisches Vorgehen erfordert. Weiter geben die Ergebnisse Hinweise auf unterschiedliche Pathomechanismen in der Genese der Dilatation der Aorta asc. von BAV und TAV-Patienten. So scheinen arteriosklerotische Prozesse an der Dilatation der trikuspiden Aorta beteiligt zu sein, während bikuspide Aorten keine solche Assoziation aufwiesen. Außerdem sollte aufgrund der stark veränderten und zerstörten Struktur der Aortenwand bei TAV Patienten über eine Anpassung der Cut-off Durchmessers zur chirurgischen Intervention nachgedacht werden.

Die bikuspide Aortenklappe gilt als Risikofaktor für das frühzeitige und häufige Auftreten von Aortenklappenvitien und Aneurysmen. Ziele dieser Studie sind die Veränderungen der Aortenmedia bei Patienten mit einer bikuspiden Aortenklappe (BAV) zu analysieren. Diese Veränderungen in Korrelation zu einer Aortenklappenstenose und einer Aortenklappeninsuffizienz bei BAV zu setzen. Bei Patienten mit einer Aortenklappenstenose, die funktionellen und morphologischen Eigenschaften des systolischen, transvalvulären Blutflusses mit Läsionen der ascendierenden Aortenwand zu korrelieren. Diese Arbeit soll dazu beitragen, die seit langem kontrovers diskutierte Frage zu beantworten, ob die Ausbildung von Ascendensaneurysmen bei Patienten mit einer BAV durch einen veränderten Blutfluss oder durch eine angeborene Wandstrukturschwäche verursacht werden und daraufhin, ein begründetes chirurgisches Therapiekonzept für Patienten mit einer bikuspiden Aortenklappenstenose und Dilatation der Aorta ascendens zu entwickeln.Im Rahmen von zwei Forschungsprojekten wurden die o.g. Fragestellungen untersucht.:Inhaltsverzeichnis Bibliographische Beschreibung: V Abkürzungsverzeichnis VI 1. Einführung 1 1.1. Historischer Rückblick 1 1.2. Embryologie des Herzens, der Aortenklappe und der Aorta 2 1.3. BAV und trikuspide Aortenklappe (Genetische Prädisposition und Entstehung) 3 1.4. Inzidenz der BAV 5 1.5. Morphologische Formen der BAV 6 1.6. BAV und Muster der Koronargefässversorgung 8 1.7. Assoziierte Anomalien 9 1.8. Normale Architektur der Aortenmedia und degenerative Mediaveränderungen. 11 1.9. Aortenwandanalyse bei Patienten mit BAV 14 1.10. Ursachen für Aortenwandveränderungen bei BAV 15 1.11. Verhältnis von Aortenwandveränderungen und Aortendurchmesser bei Patienten mit BAV 17 1.12. Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz 20 1.13. Aorta ascendens Aneurysma / Dilatation 28 1.14. Phänotypen der BAV 31 1.15. Endokarditis bei BAV 33 1.16. Typ A-Aortendissektion bei BAV 33 1.17. Chirurgische Therapie 34 2. Zielstellung 37 3. Materialen und Methodik 38 3.1. Vergleich von Veränderungen der Aortenmedia bei Patienten mit BAV (Klappenstenose versus Insuffizienz) 38 3.1.1. Gruppeneinteilung, Ein- und Ausschlusskriterien 38 3.1.2. Datenquellen und erfasste Parameter 39 3.1.3. Histologische Untersuchungen 40 3.1.4. Studienpopulation 41 3.1.5. Follow-Up 42 3.1.6. Statistische Methoden 43 3.2. Korrelation zwischen den funktionellen und morphologischen Eigenschaften des systolischen, transvalvulären Blutflusses und Wandveränderungen der Aorta ascendens bei BAV und Klappenstenose 43 3.2.1. Gruppeneinteilung, Ein- und Ausschlusskriterien 43 3.2.2. Datenquellen und erfasste Parameter 44 3.2.3. Präoperative Magnetresonanztomographie 45 3.2.4. Studienpopulation 49 3.2.5. Histologische Untersuchung 50 3.2.6. Statistische Methoden 52 4. Ergebnisse 53 4.1. Vergleich von Veränderungen der Aortenmedia bei Patienten mit Aortenklappenstenose gegenüber Patienten mit Aortenklappeninsuffizienz 53 4.2. Korrelation zwischen den funktionellen und morphologischen Eigenschaften des systolischen, transvalvulären Blutflusses und Wandveränderungen der Aorta ascendens 62 4.2.1. Winkelung zwischen der LV-Ausflussachse und der Aortenwurzel (Winkel LV/Aorta). 62 4.2.2. Intra- und Interreliabilität 64 4.2.3. Geometrische Ausrichtung der Restklappenöffnungsfläche 65 4.2.4. Fusionstypen der Aortenklappentaschen 66 4.2.5. Prädiktoren der bikuspiden Aortopathie bei BAV-Stenose. 67 5. Diskussion 70 6. Vergleich der Aortopathie bei BAV und Marfan-Syndrom 91 7. Limitationen der Studie 93 8. Zusammenfassung der Arbeit 94 9. Literaturverzeichnis 99 10. Anhange 119 Abbildungsverzeichnis 119 Tabellenverzeichnis 121 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 122 Danksagung 123

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In der vorliegenden Arbeit wurde aneurysmatisches Aortengewebe von Patienten mit bikuspider oder trikuspider Aortenklappe untersucht. Im Laufe des Lebens ist die bikuspide Aortenklappe als häufigste angeborene Anomalie des Herzens mit zahlreichen, potentiell lebensbedrohlichen Komplikationen verbunden. Betroffene Patienten zeigen eine frühere Entwicklung und rapidere Progression von Dilatationen und – im schlimmsten Fall – Dissektionen der Aorta ascendens. Die Ätiologie dessen konnte bis dato nicht ausreichend geklärt werden. Hintergrund der Studie war eine Untersuchung von Branchetti et al., wobei eine Erhöhung von RAGE im Plasma bei Patienten mit bikuspider Klappe nachgewiesen werden konnte. Daraus wurde die Hypothese entwickelt, dass eine Expressionserhöhung von RAGE und dessen Liganden AGE im Aortengewebe selbst ursächlich mit der Aortendilatation verbunden sein könnte. In Proben von 93 Patienten wurde mittels Western Blot, ELISA und Immunhistochemie die Expression von RAGE und AGE untersucht. Hierbei zeigte sich eine signifikante Expressionserhöhung beider Proteine im Aortenaneurysma bei bikuspider Klappe im Vergleich zu Patienten mit trikuspider Aortenklappe. Auch die exemplarisch angefertigten Immunhistologien stützen diese Ergebnisse. Mögliche Folgen können Steifigkeitserhöhung der Aortenwand, Aktivierung von Matrixmetalloproteinasen sowie Erhöhung des oxidativen Stresses sein. Neben der Expression im aneurysmatischen Aortengewebe wurden auch Plasmaproben hinsichtlich AGE und RAGE analysiert, wobei sich keine Erhöhung feststellen ließ. Die Ergebnisse der Studie, die eine RAGE – Erhöhung im Plasma detektierten und ihn somit als potentiellen Biomarker für eine bikuspide Klappe diskutierten, ließen sich bei der vorliegenden Untersuchung einer kleineren Stichprobe nicht bestätigen. Ebenso stellt sich die Etablierung eines Biomarkers als anspruchsvolle Aufgabe dar. Eine Eignung von RAGE als Biomarker zur Identifikation von Patienten mit bikuspider Klappe ist kritisch zu betrachten.:Inhaltsverzeichnis Bibliographische Beschreibung Abkürzungsverzeichnis 1. Einleitung 1.1. Die bikuspide Aortenklappe (BAV) 1.1.1. Prävalenz 1.1.2. Klassifikation 1.1.3. Ätiologie 1.1.4. Assoziierte Pathologien 1.1.5. Hypothesen der Dilatationsentstehung 1.1.6. Diagnostik 1.1.7. Therapie 1.2. RAGE und AGE 1.2.1. Advanced Glycation End Products (AGE) 1.2.2. Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) 1.2.3. Interaktion von AGE und RAGE 1.2.4. Bezug zum thorakalen Aortenaneurysma 2. Zielstellung 3. Material 3.1. Allgemeine Geräte 3.2. Allgemeine Materialien 3.3. Allgemeine Chemikalien 3.4. Proteinextraktion 3.5. Proteinkonzentrationsbestimmung 3.6. SDS – Gelelektrophorese 3.7. Antikörper (AK) 3.8. Western Blot Analyse 3.9. Enzyme – linked Immunosorbent Assay (ELISA) 3.10. Immunhistochemie (IHC) 3.11. Software 4. Methoden 4.1. Patientenpopulation und Probengewinnung 4.2. Isolation der Proteine aus Aortengewebe 4.3. Konzentrationsbestimmung nach BCA – Methode 4.4 Elektrophoretische Auftrennung der Proteine 4.5. Detektion von AGE und RAGE mittels Western Blot Analyse 4.6. Nachweis von AGE und RAGE mittels ELISA 4.7. Immunhistochemische Färbung von AGE und RAGE 4.8. Statistische Auswertung 5. Ergebnisse 5.1. Patientenpopulation 5.2. Expression von AGE in humanen aneurysmatischen Gewebeproben der Aorta ascendens 5.2.1. Analyse der AGE – Expression mittels Western Blot 5.2.2. Analyse der AGE – Expression mittels ELISA 5.2.3. Darstellung der Lokalisation von AGE in der Aortenwand mittels Immunhistochemie 5.3. Expression von RAGE im Aortengewebe 5.3.1. Analyse der Expression von RAGE mittels Western Blot 5.3.2. Analyse der RAGE – Expression mittels ELISA 5.3.3. Darstellung der Lokalisation von RAGE in der Aortenwand mittels Immunhistochemie 5.4. Bestimmung der Plasmaspiegel von AGE und RAGE in ausgewählten Plasmaproben 6. Diskussion 6.1. Expressionserhöhung von AGE in der Aortenwand von Patienten mit BAV 6.1.1. Mögliche Ursachen der Expressionserhöhung 6.1.2. Zusammenhang von AGE und Gefäßsteifigkeit 6.2. Expressionserhöhung von RAGE im Aortengewebe von Patienten mit BAV 6.2.1. Ätiologie der Expressionserhöhung unter Einbeziehung der Liganden 6.2.2. Folgen der RAGE – Erhöhung und ihr Einfluss auf die Gefäßwand 6.3. RAGE in seiner Rolle als Biomarker Schlussfolgerung Limitationen 7. Zusammenfassung 8. Literaturverzeichnis 9. Abbildungsverzeichnis 10. Tabellenverzeichnis Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit Lebenslauf Danksagung

Die bikuspide Aortenklappe gilt als Risikofaktor für das frühzeitige und häufige Auftreten von Aortenklappenvitien, Aneurysmen und Dissektionen. Das Ziel dieser Arbeit ist es, ein begründetes chirurgisches Therapiekonzept für Patienten mit bikuspider Aortenklappe und Dilatation der Aorta ascendens zu entwickeln. Wir analysierten die Daten von 555 Patienten mit bikuspider und 2015 Patienten mit trikuspider Aortenklappe, die sich in unserer Einrichtung einer Operation an der Aortenklappe und/ oder einem Eingriff im Bereich der Aorta ascendens unterzogen. Die Aorta ascendens wurde angiographisch, echokardiographisch und mittels CT auf ihre Konfiguration analysiert und histologisch und histomorphometrisch beschrieben. Auch wurden die Langzeitergebnisse nach Aorta ascendens Reduktionsplastik erfasst. Bei Patienten mit bikuspider Aortenklappe sind mit zunehmendem Durchmesser der Aorta ascendens häufiger die histologischen Zeichen einer Dilatation zu finden. Schwerere strukturelle Veränderungen, insbesondere eine höhergradige zystische Medianekrose, sind nicht zu beobachten. Die Aorta Ascendens Reduktionsplastik zeigt bei Patienten mit bikuspider Aortenklappe und Dilatation der Aorta ascendens gute Langzeitergebnisse. Nur bei Patienten mit nicht optimaler Durchmesser-Reduktion bei der Operation kommt es zu einer späteren Redilatation. / The bicuspid aortic valve is a known risk factor for the early and frequent occurrence of aortic valve defects, aneurysms and dissections. This study aims to develop an appropriate surgical therapy concept for patients with bicuspid aortic valve and dilatation of the ascending aorta. The data of 555 patients with bicuspid and 2015 patients with tricuspid aortic valve who underwent surgical treatment of the aortic valve and/or of the ascending aorta at our institution were evaluated. We analyzed the configuration of the ascending aorta by angiography, echocardiography and CT and described the aortic wall by histological and histomorphometric examination. We also analyzed the long-term results after reduction aortoplasty of the ascending aorta. Histological examination of the aortic wall specimens showed that patients with bicuspid aortic valve with increased diameter of the ascending aorta more often have histological signs of dilatation. More severe histological changes such as cystic media necrosis did not occur. Reduction aortoplasty of the ascending aorta shows good long-term results in patients with bicuspid aortic valve and dilatation of the ascending aorta. Only in patients in whom surgical reduction is less than optimal does redilatation occur later.

Objective: To quantify and compare histopathological differences regarding atherosclerosis and granular media calcinosis (GMC) of ascending aortic aneurysms (AAA), which are associated with aortic stenosis (AS) or aortic regurgitation (AR). Additionally, a subanalysis of patients with bicuspid or tricuspid aortic valve (BAV or TAV), which were contained within the AS and AR group, was conducted. Patients and Methods: From 01/2012 till 12/2015 84 ascending aortic tissue samples were obtained and divided into their convex and concave half during aortic surgery. Aortic surgery was indicated due to AAA in association to AS (AS-AAA group: n = 43) or AR (AR-AAA group: n = 41). Both groups contained 19 patients with TAV. Convex and concave halves of all samples were stained with three different histologic dyes: hematoxylin-eosin (HE) was used as general stain for atherosclerosis, von-Kossa (vKossa) stain and alizarin-red (Ared) stain were used as calcinosis specific dyes. HE stained samples were analyzed using a semi-quantitative score, while calcinosis quantification was carried out by a binary, pixel guided contrast analysis via computer software. Results: In the AR-AAA group, atherosclerosis was two and a half times more often detectable in the concave halves of the tissue samples as in the AS-AAA group (AR-AAA concave: 15 (36%) vs. AS-AAA concave: 6 (13%), p ≤ 0,01). Regarding GMC, tissue samples from AS-AAAs showed a 4,2-4,5% higher mean GMC deposit than their AR-AAA counterparts (p ≤ 0,001). Furthermore, BAV patients within the AS-AAA group showed a 2,1-2,4% higher mean deposit of GMC than their TAV peers (p ≤ 0,002). These finding of higher GMC deposition was consistent for BAV patients contained in the AAA-AR group. Conclusion: AR-AAA are, in comparison with AS-AAA, more prone to develop atherosclerosis. Atherosclerosis will most likely present at the concave curvature of the ascending aorta. AS-AAAs present significant higher mean GMC deposits than AR-AAAs. Combined with a bicuspid morphology of the aortic valve, GMC deposition in AAAs is elevated in comparison to AAAs with TAV morphology. Therefore AS-AAAs with BAV have the highest tendency to develop heavy GMC deposition, compromising the biomechanical structure of the aortic wall.