Contexte: En raison de l'utilisation répandue des valvules cardiaques aortiques prothétiques, il est extrêmement important d'en étudier la biofonctionnalité, la biodurabilité et la biocompatibilité. Les valves mécaniques ont une excellente durabilité. Cependant, en raison des traitements anticoagulants, il existe des risques de thromboembolique et hémorragique. Les valves polymériques ont une faible résistance à la calcification et à la thrombose. À cet égard, les valves biologiques sont préférables. Plus récemment, les chirurgiens et les cardiologues ont développe à l'implantation de valves aortiques percutanées, plutôt qu’à la chirurgie ouverte pour traiter les patients âgés et fragiles. Cependant, la durabilité des bioprothèses soulève toujours des questions reliées au sertissage et l’expansion lors de l'implantation. Comme la performance des bioprothèses dépend de l'architecture et du comportement mécanique du tissu sélectionné, il est nécessaire de sélectionner le tissu le plus approprié pour fabriquer ces prothèses. Objectifs: Il s’agit d’identifier le tissu le plus approprié avec la plus longue durabilité pour fabriquer des valvules cardiaques en comparant les propriétés mécaniques et histologiques des péricardes équin, porcin et d’âne par rapport à celles du péricarde bovin et des feuillets de la valve aortique humaine. Hypothèse: La durabilité des valves cardiaques bioprothétiques est largement déterminée par les caractéristiques histologiques et mécaniques des tissus des feuillets. Par conséquent, la sélection du péricarde selon sa structure histologique et ses propriétés mécaniques permettra d’augmenter la durée de vie de ces prothèses. Méthodologie: 1. Étude des structures de collagène des tissus sélectionnés. 2. Étude des propriétés mécaniques des tissus et évaluation de leur durabilité avec différents tests mécaniques. 3. Extraction des propriétés hyperélastiques et viscoélastiques biaxiales à l'aide des modèles appropriés. 4. Application du modèles d'éléments finis est appliqué en utilisant les propriétés mécaniques extraites pour évaluer la déhiscence possible de la valve et le stress sous la charge physiologique. Résultats: Le péricarde d’âne et le péricarde équin ont démontré une architecture ondulée de faisceaux de collagène semblable à celle du péricarde bovin. L’architecture ondulée du péricarde peut convenir aux valves aortiques transcutanées car elles sont moins susceptibles d'être délaminées lors du sertissage. Selon des tests mécaniques, les pourcentages de relaxation des différents péricardes équin (16%), âne (28%) et bovin (21%) étaient supérieurs à ceux du péricarde porcin (11%) et similaires aux feuillets valvulaires aortiques humains natifs (21%). En particulier, le péricarde porcin a démontré un comportement plus rigide (module d'élasticité plus élevé), basé sur sa plus grande amplitude d'énergie de déformation et la pente moyenne des courbes contrainte-étirement. Ce tissu était également moins extensible que les deux autres péricardes et les feuillets humains, en raison de sa souche aréale inférieure. En général, les propriétés mécaniques du péricarde d’âne sont plus proches des feuillets valvulaires humains. De plus, le modèle âne n'a induit que des régions localisées à faible stress pendant les phases systolique et diastolique du cycle cardiaque. En outre, une diminution des contraintes mécaniques sur les feuillets bioprothétiques devrait contribuer à réduire la dégénérescence des tissus et augmenter la durabilité à long terme de la valve. Conclusion: D'après nos observations, les spécimens péricardiques se sont comportés comme des tissus anisotropes et non linéaires - bien caractérisés par des modèles constitutifs. Les résultats indiquent que le péricarde d'âne est mécaniquement et histologiquement plus approprié pour la fabrication de prothèses valvulaires cardiaques que le péricarde bovin. Les résultats de cette étude peuvent être utilisés dans la conception et la fabrication de valvules cardiaques bioprothétiques percutanéei. / Background: Due to the widespread use of prosthetic aortic heart valves, investigating these prostheses in terms of biofunctionality, biodurability and biocompatibility is of considerable importance. Mechanical heart valves (MHVs) have excellent durability; however, due to the long-term use of anticoagulants, thromboembolism and hemorrhage remain a possibility. Polymeric valves have a low resistance to calcification and thromboembolism. In this respect, biological valves are preferred. In recent years, surgeons and cardiologists have also used transcatheter aortic valve implantation (TAVI) due to its superiority over the open-heart surgery to treat elderly and frail patients. However, the long-term durability of the commercially available bioprosthesesstill raises questions related to crimping and ballooning at the implantation. The function and performance of the bioprostheses depend on the collagen architecture and mechanical behaviors of the pericardial tissue. Therefore, it is necessary to select the most appropriate pericardia to manufacture these prostheses. Objectives: To identify the most appropriate tissue with a long durability to make bioprosthetic heart valves by analyzing the mechanical and histological properties of the equine, porcine, and donkey pericardia, with respect to those of the bovine pericardium and human aortic valve leaflets. Hypothesis: The long term durability of bioprosthetic heart valves is largely determined by the leaflet tissues. Consequently, selecting the pericardium based on its adequate mechanical property and histological structure will increase the lifetime of these prostheses. Methodologies: 1. Histological analysis was performed to investigate the collagen structures of the selected tissues. 2. Different mechanical tests (uniaxial tests, biaxial tests, and stress relaxation tests) were performed to determine the mechanical properties of the tissues and to evaluate their durability. 3. The biaxial hyperelastic and viscoelastic properties of the selected tissues were extracted using the appropriate models. 4. The finite element model was applied using the extracted mechanical properties to evaluate valve dehiscence and stress under physiological loadings. Results: The donkey and equine pericardia showed a wavy collagen bundle architecture similar to the bovine pericardium. The wavy pericardia may be suitable for the transcatheter aortic valves (TAVs) because they are less likely to be delaminated during crimping. According to the mechanical tests, the relaxation percentages of the equine (16%), donkey (28%), and bovine (21%) pericardia were greater than that of the porcine (11%) pericardium and similar to that of the native human aortic valve leaflets (21%). In particular, the porcine pericardium exhibited a stiffer behavior (higher elastic modulus), based on its greater strain energy magnitude and the average slope of stress-stretch curves. This tissue was also less distensible than the other two pericardia and the native leaflets, due to its lower areal strain. In general, among the pericardia analyzed, the mechanical properties of the donkey pericardium are closer to that of the native leaflets. Furthermore, the donkey model showed low stress regions during the systolic and diastolic phases of the cardiac cycle. Such decreased mechanical stress in the bioprosthetic leaflets should reduce tissue degeneration and increase the long-term durability of the valve. Conclusion: Based on the observations, the pericardial specimens behaved as anisotropic and nonlinear tissues, and their mechanical behaviors were very well characterized by the constitutive models. The results indicate that, compared to the bovine pericardium, the donkey pericardium is mechanically and histologically more appropriate to manufacture heart valve prostheses. Therefore, this study contributes to our understanding of the difference in animal pericardia with respect to human heart leaflets, which is very useful for the design and manufacture of the percutaneous bioprosthetic heart valves.

280 000 prothèses valvulaires sont implantées chaque année à travers le monde pour traiter des valvulopathies. Le remplacement valvulaire a amélioré le pronostic des patients atteints de valvulopathies. La tendance ces dix dernières années est en faveur de l’implantation des prothèses biologiques ou bioprothèses par rapport aux prothèses mécaniques et actuellement, près de 80% des valves implantées sont des bioprothèses (BPs). Les BPs sont moins thrombogènes que les prothèses mécaniques et ne nécessitent généralement pas de traitement anticoagulant mais leur principal inconvénient est leur durée de vie limitée. La dégénérescence structurelle de la bioprothèse (DSB) est la cause principale de sa dysfonction, elle consiste en une calcification des feuillets qui entraîne une sténose progressive de la BP et/ou une déchirure de feuillet responsable d’une régurgitation. On estime que 20 à 30% des BPs présenteraient un certain degré de dysfonction 10 ans après l’implantation. La DSB est donc la principale limitation à l’utilisation des BPs et aucun moyen efficace de traitement de la bioprothèse avant l’implantation n’a pu être établi pour stopper ou éviter la progression de la DSB. Cependant, des études récentes suggèrent que la DSB serait un processus complexe incluant plusieurs mécanismes : une inflammation liée à la présence de lipides qui ressemblerait au phénomène d’athérosclérose, un dépôt de calcium lié à un métabolisme phospho-calcique dysfonctionnel et une réponse immune. Ainsi de nouvelles perspectives de recherche pourraient aboutir au développement d’approches thérapeutiques que ce soit dans le choix de la prothèse ou le traitement à instituer au moment de la chirurgie afin de prévenir la DSB. Néanmoins, pour développer de nouvelles stratégies efficaces afin d’éviter la DSB, il est d’abord nécessaire de comprendre les mécanismes qui aboutissent à la DSB et d’identifier les facteurs liés à la prothèse ainsi que les facteurs cliniques et métaboliques liés au patient qui sont impliqués dans ces processus et en particulier ceux qui sont modifiables. L’objectif général du projet est d’élucider les mécanismes impliqués dans la pathogénèse de la dégénérescence structurelle des bioprothèses aortiques et d’identifier les facteurs cliniques et métaboliques qui déterminent de façon indépendante ce processus pathologique. / Worldwide it is estimated that 280 000 valve substitutes are implanted each year to replace diseased heart valves. Hence, valve replacement has improved the outcome of patients with valvular heart diseases. The trend over the last decade is towards the use of biological valves or bioprotheses instead of mechanical valves and at the present time, nearly 80% of the implanted valve substitutes are bioprostheses (BPVs). BPVs have a low thrombogenicity, which generally obviates the need for anticoagulation. However, the use of BPVs is still plagued by their limited durability. Structural valve deterioration (SVD) is the major cause of bioprosthetic valve failure expressed clinically by a progressive prosthetic stenosis due to leaflet calcification and/or by regurgitation due to leaflet tear. It is estimated that 20-30% of implanted BPVs will have some degree of dysfunction at 10 years. Thus, SVD is a major hurdle to the widespread utilization of BPVs. Unfortunately, there are currently no effective means by which progression of SVD may be reduced or stopped by the treatment of valve tissues before implantation. However, recent studies suggest that SVD is a complex process probably modulated by several mechanisms including an atherosclerotic-like lipid-mediated inflammation, a calcium deposit induced by a dysfunctional phospho- calcic metabolism and an immune response. Therefore, new directions of research could lead to the development of treatment approaches for the prevention of SVD such as the choice of a specific type of BPV or the initiation of a treatment at the time of valve replacement. Nonetheless, to develop new efficient treatments to avoid BPV failure, it is first required to understand the mechanisms leading to BPV SVD and to identify the factors related to the BPV itself and to the patient clinical and metabolic factors, especially the modifiable ones, that are involved in these processes. The general objective of the study is thus to elucidate the mechanisms implicated in the pathogenesis of structural valve deterioration of aortic bioprostheses and to identify the clinical and metabolic factors that independently determine this pathologic process.

Le but de cette étude est d’évaluer la faisabilité de l’analyse tomodensitométrique 3D des bioprothèses aortiques pour faciliter leur évaluation morphologique durant le suivi et d’aider la sélection de cas et améliorer la planification d’une procédure valvein-valve. Le challenge était représenté par le rehaussement des feuillets valvulaires, en raison d’images très bruitées. Un angio-scanner synchronisé était réalisé chez des patients porteurs d’une bioprotèses aortique dégénérée avant réintervention (images in-vivo). Différentes méthodes pour la réduction du bruit étaient proposées. La reconstruction tridimensionnelle des bioprothèses était réalisée en utilisant des méthodes de segmentation de régions par "sticks". Après réopération ces méthodes étaient appliquées aux images scanner des bioprothèses explantées (images ex-vivo) et utilisées comme référence. La réduction du bruit obtenue par le filtre stick modifié montrait meilleurs résultats en rapport signal/bruit en comparaison aux filtres de diffusion anisotropique. Toutes les méthodes de segmentation ont permis une reconstruction 3D des feuillets. L’analyse qualitative a montré une bonne concordance entre les images obtenues in-vivo et les altérations des bioprothèses. Les résultats des différentes méthodes étaient comparés par critères volumétriques et discutés. Les bases d'une première approche de visualisation spatio-temporelle d'images TDM 3D+T de la prothèse valvulaire ont été proposés. Elle implique des techniques de rendu volumique et de compensation de mouvement. Son application à la valve native a aussi été envisagée. Les images scanner des bioprothèses aortiques nécessitent un traitement de débruitage et de réduction des artéfacts de façon à permettre le rehaussement des feuillets prothétiques. Les méthodes basées sticks semblent constituer une approche pertinente pour caractériser morphologiquement la dégénérescence des bioprothèses. / The aim of the study was to assess the feasibility of CT based 3D analysis of degenerated aortic bioprostheses to make easier their morphological assessment. This could be helpful during regular follow-up and for case selection, improved planning and mapping of valve-in-valve procedure. The challenge was represented by leaflets enhancement because of highly noised CT images. Contrast-enhanced ECG-gated CT scan was performed in patients with degenerated aortic bioprostheses before reoperation (in-vivo images). Different methods for noise reduction were tested and proposed. 3D reconstruction of bioprostheses components was achieved using stick based region segmentation methods. After reoperation, segmentation methods were applied to CT images of the explanted prostheses (exvivo images). Noise reduction obtained by improved stick filter showed best results in terms of signal to noise ratio comparing to anisotropic diffusion filters. All segmentation methods applied to the best phase of in-vivo images allowed 3D bioprosthetic leaflets reconstruction. Explanted bioprostheses CT images were also processed and used as reference. Qualitative analysis revealed a good concordance between the in-vivo images and the bioprostheses alterations. Results from different methods were compared by means of volumetric criteria and discussed. A first approach for spatiotemporal visualization of 3D+T images of valve bioprosthesis has been proposed. Volume rendering and motion compensation techniques were applied to visualize different phases of CT data. Native valve was also considered. ECG-gated CT images of aortic bioprostheses need a preprocessing to reduce noise and artifacts in order to enhance prosthetic leaflets. Stick based methods seems to provide an interesting approach for the morphological characterization of degenerated bioprostheses.

L’implantation valvulaire aortique percutanée (TAVI) a émergé comme une alternative à la chirurgie pour les patients avec sténose sévère et haut risque chirurgical. Cette technique s’étend à une population plus large (e.g. anatomie plus complexe, risque chirurgical plus bas), ainsi qu'au traitement Valve-in-Valve (ViV) des bioprothèses (BPs) chirurgicales défaillantes. Cependant, deux complications majeures en limitent la généralisation. En TAVI « classique », la présence de fuites péripothétiques a été associée à une mortalité augmentée. Les effets du surdimensionnement de la prothèse percutanée pour assurer son étanchéité, ou de la forme de l’anneau souvent non circulaire, sur la performance hémodynamique, sont mal connus. En ViV, la présence de hauts gradients est fréquente et associée à une mortalité augmentée. Les BPs de taille nominale ≤ 21 mm et le mode de dégénérescence par sténose, facteurs mis en cause dans la sténose résiduelle et associés à une mortalité augmentée, ne sont pas assez spécifiques et il n’existe actuellement aucune recommandation pour le traitement des petites BPs. Par ailleurs, le bénéfice hémodynamique réel du ViV par rapport aux statuts avant ViV n’a pas été étudié.L’objectif général de ce travail doctoral est de comprendre les interactions entre la prothèse percutanée et l’anneau aortique ou la BP à traiter, impliquées dans la performance hémodynamique, en particulier dans des conditions d’implantation complexes, afin d’étendre les indications du TAVI. En ViV, le défi est de préciser les facteurs associés à sa performance et son utilité hémodynamique et de proposer des stratégies d’implantation afin d’optimiser le succès de la procédure. / Transcatheter aortic valve implantation (TAVI) has emerged as an alternative to surgery for patients with severe aortic stenosis and high surgical risk. This technique is extending to a wider population (e.g. with more complex anatomy or lower surgical risk), as well as to patients with degenerated surgical bioprostheses (BPs). However, two major concerns remain limiting. Regarding “classical TAVI”, periprosthetic leaks have been associated with increased mortality. Oversizing is used to secure the device within the aortic annulus which is often non circular. The effects of oversizing and annulus shape on the hemodynamic performance are unknown. Regarding ViV implantations, elevated post-procedural gradients are common and have been associated with increased mortality. The principal factors associated with this residual stenosis as well as with increased risk of mortality, have been BPs label size ≤ 21 mm and mode of failure by stenosis. These factors are not specific enough and there is currently no recommendation for the treatment of small BPs. Besides, the actual hemodynamic benefit associated with ViV has not been evaluated (vs. pre ViV status).The general objective of this work is to understand the interactions between the transcatheter prosthesis and the aortic annulus or the BP to be treated, which impact the hemodynamic performance, especially in complex conditions of implantation, in order to extend the indications of TAVI. In the context of ViV, the objective is to specify the factors associated with the hemodynamic performance and utility of the treatment. The final aim is to provide strategies of implantation in order to optimize the success of the procedure.