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Les plus fréquentes tumeurs cérébrales primitives chez l'adulte sont les gliomes. Depuis qu'il est établi que la néo-angiogenèse est liée fortement au mécanisme de croissance des gliomes, plusieurs drogues à visée anti-angiogénique ont étés développées et testés comme un traitement complémentaire en plus de radio- et chimiothérapie. De nouvelles approches par IRM ont été développées pour estimer non-invasivement la néo-angiogenèse tumorale in vivo et étudier son retentissement sur la vascularisation du tissu peritumoral. La première partie de cette thèse a permis d'évaluer la valeur pronostique de la mesure du volume sanguin cérébral (VSC) par l'IRM de perfusion pour la survie des patients qui portent un oligodendrogliome ou une tumeur mixte oligoastrocytaire. Les résultats montraient que le relatif VSC mesuré en IRM de perfusion de premier passage apparaissant comme un facteur pronostique pour la suive des patients. La deuxième partie de cette thèse vise à estimer la perfusion basale peri-tumorale par la technique de premier passage ainsi que la vasoréactivité peri-tumorale par la technique de l'IRMf lors d'inhalation de carbogène, pour évaluer les mécanismes pathophysiologique des altérations du signal BOLD à proximité des tumeurs cérébrales primitives. Les résultats indiquent que l'altération de perfusion basale ne peut pas expliquer le déficit de l'activation motrice au niveau du cortex moteur primaire. La réponse BOLD au carbogène était le meilleur facteur pour expliquer l'asymétrie de l'activation motrice.

Dans un premier temps, nous avons analysé les conceptions de 275 enseignants tunisiens et identifié en quoi certaines de ces conceptions pourraient être des obstacles aux apprentissages. Une conception anatomisante du cerveau pourrait s'opposer à sa conception en termes de réseaux neuronaux. Mettre le cerveau aux commandes de tout le corps, avec un relent de dualisme corps esprit, empêche de penser son épigenèse et sa construction en fonction de son activité propre ; il en est de même pour une conception d'un déterminisme purement génétique ou purement environnementale de nos comportements. Jusqu'à quel point ces obstacles ne dépendent-ils que d'un manque de connaissances, en particulier sur les réseaux neuronaux et l'épigenèse cérébrale ? Pour répondre à cette question, nous avons analysé les conceptions d'élèves (1an avant le bac) et d'enseignants (inscrits en DEA didactique ou autres) avant et après un enseignement sur l'épigenèse (trois situations d'enseignement, dont une en visioconférence). Les résultats de cette seconde partie de la thèse confirment que ces conceptions peuvent évoluer à la suite d'un enseignement.

Le travail méthodologique mis en place durant cette thèse a consisté en l'optimisation des acquisitions et des traitements de données pour l'imagerie quantitative de la perfusion cérébrale et de la vasoréactivité en ASL. Dans un premier temps, une méthode originale pour mesurer la largeur du bolus des spins marqués appelée BoTuS (Bolus Turbo Sampling) a été mise en place et validée afin d'améliorer la quantification de la perfusion cérébrale basale en ASL. Les acquisitions en ASL pulsé ont été comparé aux mesures de perfusion en premier passage gadolinium et en premier passage de produit de contraste iodé en scanner X sur des patients atteints de tumeurs cérébrales. Dans un second temps, afin d'améliorer la qualité des cartes de vasoréactivité en ASL, des analyses des variations physiologiques des sujets ont été implémenté afin d'être utilisé comme modèle dans l'analyse statistique des données. Enfin, ces méthodes optimisées au niveau de l'acquisition et de la chaîne traitement ont été appliquées sur des populations de sujets sains et de patients afin de les valider. Les applications cliniques ont été menées sur des patients porteurs de la maladie d'Alzheimer où l'on a montré une baisse de la vasoréactivité par rapport aux témoins âgés. La perfusion cérébrale et la vasoréactivité de sujets atteints de sténoses a été étudié. Enfin, une étude avant et après acclimatation à l'altitude a montré qu'un séjour de 7 jours à 4365 m augmente le débit sanguin cérébral et diminue la vasoréactivité cérébrale. / The methodological aspects implemented during this Ph.D. thesis consisted of the optimization of the acquisitions and data processing of ASL imaging for quantitative assessment of cerebral perfusion and vasoreactivity. First of all, an original technique called BoTuS (Bolus Turbo Sampling) was implemented and validated,with the aim to render the quantification of the pulsed ASL signal more robust. Cerebral blood flow measurements obtained using pulsed ASL were compared to gold standard techniques such as the first passage of gadolinium MRI and CT-scan perfusion in a population of patients with treated brain tumors. Secondly, a new processing technique was tested, taking into account the physiological state of the subject during the exam to model the ASL signal during the vasoreactivity paradigm, and thus to provide more reliable maps at the subject level. Finally, these methods were applied in various studies on healthy subjects and patients. A decrease in vasoreactivity was found in Alzheimer disease patients compared to elderly subjects. Studies on patients with severe stenosis were conducted to test our methods at the subject level. An increase in CBF and a decrease in vasoreactivity in subjects exposed to high altitude at 4365 m during 7 days was demonstrated and correlated to transcranial Doppler results.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les tests couramment utilisés pour évaluer le déficit sensori-moteur induit par une lésion du cerveau chez le rat posent problèmes en termes de sensibilité, d'objectivité et de quantification. Nous avons émis l'hypothèse selon laquelle l'analyse 3D de la cinématique de la locomotion constitue un paradigme expérimental approprié pour quantifier un tel déficit. Aussi, la locomotion a été étudiée lors d'une course sur tapis roulant (25 cm/s) muni ou pas d'obstacles (deux obstacles de 3cm de haut et 1,2 cm de large) à l'aide du système optoélectronique VICON. Le mouvement des quatre pattes a été simultanément enregistré avant et après induction d'une lésion unilatérale soit du striatum (mort d'origine métabolique des neurones striataux) soit du cortex cérébral (infarctus du cortex moteur) chez le rat adulte. Le laboratoire a précédemment montré que ces deux modèles de lésion conduisaient à une anomalie plus ou moins durable de la traversée d'une poutre étroite et surélevée, test classiquement utilisé pour évaluer la locomotion du rat. La première étude décrit pour la première fois la stratégie utilisée par le rat pour franchir un obstacle. Elle révèle que le franchissement s'accompagne d'une rupture complète du pattern locomoteur de base et que l'élévation des ceintures contribue de façon notable au passage de chacune des pattes au- dessus de l'obstacle. La seconde étude montre que la lésion du striatum s'accompagne d'un déficit locomoteur durable lors des deux modalités de course, l'anomalie portant sélectivement sur les pattes contralatérales à la lésion. Plus précisément, ces pattes présentent une flexion exagérée pendant la phase d'appui dont la durée est augmentée. Par ailleurs, lorsque que la patte antérieure opposée à la lésion conduit la manœuvre de franchissement, elle prend fréquemment appui sur l'obstacle suite à une initiation trop précoce de son élévation. Dans ce cas, la patte postérieure homolatérale franchit ou non correctement l'obstacle. L'ensemble de ces résultats suggère l'implication du striatum dans la programmation des mouvements guidés par la vue. La dernière expérience montre qu'aucune des modalités de locomotion n'est affectée par la lésion corticale, suggérant que le faisceau corticospinal n'est indispensable ni à la locomotion ni à son adaptation à l'environnement. En conclusion, notre travail montre que nos modalités d'enregistrement de la locomotion sont appropriées pour quantifier le déficit fonctionnel induit par une lésion du striatum, mais pas celui induit par une lésion du cortex moteur. Il serait intéressant de répéter les expériences lors d'une course volontaire, de manière à s'affranchir de la stimulation sensitive générée par le déroulement du tapis sous les pattes et d'étudier la réversibilité du déficit en cas de lésion partielle du striatum.

Introduction : Les enfants avec une paralysie cérébrale (CP) présentent souvent des complications liés au manque d'activité physique. Il a été démontré que les nouvelles consoles de jeux vidéo actifs constituent une approche prometteuse afin d'améliorer la capacité aérobique. Toutefois, on ignore si ces bénéfices s'observent également chez des enfants avec une CP. Nous émettons l'hypothèse que les jeux vidéos actifs solliciteront de manière efficace la capacité aérobique. Objectif : Évaluer la sollicitation la dépense énergétique (fréquence cardiaque) obtenues lors de l'utilisation de la console WiiFit chez des enfants avec une CP. Méthode : 12 enfants avec la CP (9, 1 ± 2,0 ans) et 10 enfants sains 9,4 ± 1,9 ans) ont joué à 4 jeux (bicycle, jogging, ski et planche à neige) pendant 10 min/jeu. Résultats : Le temps passé à une intensité modérée ou vigoureux (niveau d'intensité recommandé pour développer les capacités aérobies) a été similaire entre les deux groupes (p > 0.05). Il est aussi à noter que le temps passé à une intensité modérée ou intense était plus long pour le jogging que pour le vélo (63% vs. 29% du temps total) (p < 0.05). De plus, le jeu de course à pied avait une plus grande amplitude articulaire que le jeu de bicycle (p < 0.05). Conclusion : La dépense énergétique observée chez les enfants avec une CP est comparable à celle observée chez des enfants sains ce qui suggère que les consoles de jeux actifs pourraient être utilisé afin de développer les capacités aérobies des enfants avec une CP. Les résultats de la présente étude démontrent aussi que les jeux sollicitant une plus grande amplitude articulaire des membres inférieurs est de première importance en raison des variations importantes observées entre les jeux au niveau de la dépense énergétiques. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Paralysie cérébrale, dépense énergétique, réadaptation.

La vision classique et hiérarchique de l’organisation du système moteur est remise en question par la découverte d’autres structures que le cortex moteur primaire capables d’influer en parallèle sur la sortie motrice, dans le cadre d’un modèle hodotopique. L’objectif de ce travail a été d’étudier les réseaux de contrôle du mouvement à l’aide de stimulations électriques directes cérébrales lors de chirurgies en condition éveillée pratiquées pour l’exérèse de tumeurs cérébrales. Cette méthode permet la préservation de la fonction motrice tout en apportant de nombreuses informations sur l’organisation du système moteur en général. Le contrôle moteur a été étudié au travers du phénomène moteur négatif, qui consiste en un arrêt du mouvement sans perte de tonus ou de conscience lors d’électrostimulations. Décrit initialement au niveau cortical, nos travaux ont montré qu’il était possible d’identifier ce phénomène dans la substance blanche de façon bilatérale et que les fibres supportant ces réponses motrices négatives sont organisées d’une manière somatotopique, à l’instar de la voie pyramidale. Nous avons pu mettre en évidence une voie modulatrice motrice bilatérale capable d’inhiber les mouvements des deux membres supérieurs lors d’une stimulation sous-corticale unilatérale. Nous avons montré qu’une lésion des sites générant des réponses motrices négatives conduisait à un syndrome de l’aire motrice supplémentaire et à des troubles définitifs des mouvements fins et de la coordination bimanuelle. Ces résultats expliquent les troubles observés lors de chirurgies des régions prémotrices réalisées sans cartographie motrice active, c’est-à-dire cherchant uniquement à identifier les structures motrices primaires. Ils valident la nécessité de pratiquer une cartographie motrice en condition éveillée et ce quelle que soit la dominance hémisphérique. Ces résultats à l’échelle sous-corticale nous ont conduit à définir le concept de réseau moteur négatif et son implication dans les réseaux de contrôle moteur. Le preuve de l’existence de tels réseaux nous a permis d’explorer le niveau cortical et de mettre en évidence une organisation systématique des aires motrices négatives, proposant ainsi une autre vision que celles d’une répartition aléatoire ou somatotopique. Cette organisation en plusieurs aires effecteurs-dépendantes et redondantes a permis de confirmer par les stimulations électriques directes la ségrégation du gyrus précentral en plusieurs gradient rostro-caudal et dorso-ventral. L’ensemble de ces éléments nous a permis d’émettre plusieurs hypothèses concernant le rôle de ces réseaux. Nous supposons qu’il s’agit de plusieurs réseaux interconnectés fonctionnant à l’aide de mécanismes inhibiteurs internes, dont le rôle va de la modulation du flux moteur dans le cadre de processus décisionnels compétitifs intégrés aux aires négatives à l’inhibition vraie d’un comportement moteur dans le cadre de circuits entre le cortex et les noyaux gris centraux. La carte probabiliste réalisée permettra de planifier les chirurgies cérébrales mais aussi de servir de zone d’intérêt pour les nouvelles thérapies par stimulations et la recherche en neurosciences. / The classical and hierarchical view of the motor system has been challenged since the discovery of other structures able to modulate the motor output in the framework of a hodotopic model. The aim of this work was to study the motor control network thanks to direct electrostimulations performed during awake surgery for brain tumors. This method has shown its effectiveness to preserve motor functions while giving new highlights about the organization of the motor system. In our work, motor control has been studied through the negative motor phenomenon, which consists in a complete arrest of movement without loss of tonus or consciousness during electrostimulations. Initially described at a cortical level, our work demonstrated the possibility to elicit negative motor phenomenon in both hemispheres at a subcortical level. Moreover, we identified a bilateral modulatory motor pathway able to inhibit both upper limbs during unilateral subcortical stimulations. We also shown that fibers driving negative motor responses are organized in a somatotopic manner, like the pyramidal pathway. Resection of these fibers lead to a supplementary motor area syndrome with permanent deficit in fine motor skills and bimanual coordination. These results explain the neurological deficits which might occur after surgery in premotor areas when no active brain mapping is performed, that is, when only primary motor structures are sought. They emphasize the necessity to perform a motor mapping during awake surgery whatever the side and hemispheric dominance. These subcortical results led us to define the concept of negative motor networks and their involvement in motor control networks. Evidences of this network allowed us to explore the cortical level and to report a well-defined organization of the negative motor area, different from the random or somatotopic distributions previously described. This effector-dependent and redundant organization in several areas defined by direct electrostimulations has been helpful to confirm the rostro-caudal and dorso-ventral segregation of the precentral gyrus. Consequently, it was possible to propose several hypothesis about the role of these networks. We presume that they are constituted by several large-scale interconnected networks, based on internal inhibitor mechanisms, whose role goes from modulation of the motor output in a competitive model of decision-making integrated in the negative motor area to real inhibition of motor behaviors thanks to cortico-basal ganglia circuitry. The probabilistic map created with these works will be helpful to plan surgery but could also provide regions of interest for brain stimulations therapies as well as neuroscientific research.

Le débit sanguin et sa régulation sont des indicateurs importants de la santé des tissus. Leur mesure a de nombreuses applications en recherche fondamentale et clinique. Certaines techniques optiques constituent un moyen intéressant pour la mesure du débit sanguin, car en général elles sont peu invasives et relativement abordables car elles utilisent des systèmes d'illumination continus. Pendant ma thèse, j'ai contribué au développement de techniques de suivi de la circulation sanguine dans des modèles animaux avec la construction d'un dispositif multimodal basé sur la fluxmétrie laser et sur l'imagerie des signaux optiques intrinsèques, capable de mesurer les paramètre hémodynamiques microvasculaire au niveau superficiel du cerveau. Ce dispositif, testé sur des modèles animaux d'accident vasculaire cérébral, est adaptable et peut être utilisé à d'autres fins. En parallèle, j'ai mis au point des nouvelles méthodes expérimentales et des protocoles de traitement d'images qui ont permis de réaliser des études longitudinales. En outre, ce dispositif a été utilisé dans une étude multidisciplinaire pour comprendre le rôle d'une protéine impliquée dans le cas de lésions de reperfusion après un accident vasculaire cérébral ischémique dans des modèles animaux. Ma contribution majeure réside dans le développement de l'imagerie de contraste de speckle spectroscopique et tomographique, nouvelle technique d'imagerie 3D non invasive pour la mesure du débit sanguin en profondeur. Dans l'ensemble, ces contributions permettront le développement de méthodes tomographiques non invasives rentables pour la mesure du débit sanguin chez l'homme. / Blood flow and its regulation are important for the health of tissues and its measurement has many applications in research and clinical environments. Optical techniques are often attractive for the non- or minimally-invasive, continuous and relatively inexpensive measurement of blood flow. This work contributes to the monitoring of blood flow in translational research with the construction of a multimodal device, based on laser speckle flowmetry and optical intrinsic signals, capable of measuring superficial microvascular cerebral blood flow, blood oxygenation and blood volume. This device was applied in animal models of ischemic stroke and is flexible to be modified and used for other purposes. In doing so, I have developed new experimental methods and image processing protocols that allowed us to perform longitudinal studies where the animal can be removed from the device several times. This device has also been used to elucidate the role of the Mannose-binding lectin protein in reperfusion injury after an ischemic stroke in animal models. This led to the main contribution of this work: the development of the speckle contrast optical spectroscopy and tomography, a new non-invasive, optical technique for deep blood flow measurement that paves the way for deeper and three dimensional imaging of blood flow. This new method was first developed from a theoretical perspective. Then it was validated in tissue simulating phantoms and demonstrated to be feasible in measurements on the human arm muscle. Overall, these contributions will allow the development of cost-effective, non-invasive tomographic methods for the measurement of blood flow even in humans.

Le lithium est le traitement de référence du trouble bipolaire. Cependant, il peut être responsable d’intoxications dont trois profils différents sont décrits chez l’homme, caractérisés par une expression variable encore inexpliquée de la neurotoxicité. Les objectifs de cette thèse étaient d’étudier la distribution cérébrale du lithium dans trois modèles de rats Sprague-Dawley reproduisant les modes d’intoxication au lithium chez l’homme et de déterminer son implication dans la survenue des complications neurologiques au moyen de tests comportementaux et d’une analyse électroencéphalographique. Dans ce contexte, une étude des relations effet/concentrations du lithium suivant le modèle d’intoxication a été conduite. Enfin, un protocole d’imagerie ex vivo permettant d’explorer la distribution intracérébrale du lithium a été mis en place chez le rat par résonance magnétique nucléaire du lithium-7. Ainsi, nous avons montré que les trois formes d’intoxication au lithium chez le rat diffèrent en termes de pharmacocinétique sanguine et cérébrale, mais aussi en termes d’intensité et de durée des effets neurocomportementaux. Nous avons mis en évidence une accumulation cérébrale de lithium significativement plus élevée suite à un prétraitement répété par lithium et majorée après induction d’une insuffisance rénale. Le surdosage de lithium était constamment à l’origine d’une hypolocomotion chez le rat, dont la profondeur et l’étendue apparaissaient être liées à la durée de l’exposition au lithium, et d’une encéphalopathie dont la sévérité apparaissait plutôt dépendre de la quantité de lithium cérébral accumulée. Ainsi, l’accumulation cérébrale de lithium pourrait engendrer des effets neurotoxiques directs et/ou indirects par modification de l’expression de cibles cérébrales spécifiques du lithium. Enfin, nous avons démontré la faisabilité et la fiabilité de notre technique d’imagerie ex vivo pour explorer la distribution cérébrale du lithium chez le rat, ouvrant dès lors des perspectives à son utilisation future chez l’homme / Lithium is the cornerstone treatment of bipolar disorder. However, lithium may be responsible for poisoning with three various profiles reported in humans and characterized by unexplained variable resulting neurotoxicity. Our objectives were to investigate brain lithium distribution in three Sprague-Dawley rat models mimicking the human intoxication patterns and define its involvement in the occurrence of neurological disorders using behavioral tests and electroencephalographic analysis. The effect/concentration relationships were studied according to the poisoning model. Finally, an ex vivo imaging protocol was established in the rat to investigate brain lithium distribution using the nuclear magnetic resonance of lithium-7. We showed significant differences between the three lithium poisoning patterns in the rat regarding the blood and brain lithium pharmacokinetics as well as the intensity and duration of lithium-induced neurobehavioural effects. We found significantly more marked brain lithium accumulation after an overdose following repeated lithium administration, enhanced after the induction of renal failure. In the rat, lithium overdose consistently induced hypolocomotion whose intensity was related to the duration of lithium exposure and encephalopathy whose severity rather depended on the lithium amount accumulated in the brain. Brain lithium accumulation seems thus able to generate direct and/or indirect neurotoxic effects mediated by the alteration of specific brain lithium target expression. Finally, we demonstrated the feasibility and reliability of our ex vivo imaging technique to investigate brain lithium distribution in the rat, supporting a possible future use in humans