Orientador: Man Chin Chung / Coorientador: Cleverton Roberto de Andrade / Banca: Luiz Fernando Takase / Banca: Cíntia Duarte de Freitas Milagre / Banca: Renato Farina Menegon / Banca: Jean Leandro dos Santos / Resumo: O câncer colorretal (CCR) é um dos 10 tipos de câncer mais incidentes no Brasil. A terapia consiste na remoção cirúrgica e em alguns casos, a quimioterapia adjuvante, composta de 5-fluorouracil e outros fármacos associados. O 5-FU, apesar de amplamente utilizado, provoca uma série de efeitos adversos, relacionados à toxicidade renal, cardíaca, hepática e mucosite. Nesse contexto, a ferramenta do planejamento de pró fármacos é uma alternativa para a redução das propriedades indesejadas dos fármacos. Assim, o objetivo deste trabalho foi comprovar a hipótese da diminuição da toxicidade do 5-FU pela taurina, aminoácido com propriedades anti-inflamatórias e antioxidante, para a obtenção de pró-fármacos derivados. Para isso, ratos Wistar foram submetidos ao modelo de carcinogênese de cólon induzida por1,2-dimetilhidrazina (DMH), e tratados com a associação (5-FU+TAU) por 8 dias, na 20° semana pós indução. Os resultados demonstraram que a taurina inibe a formação de criptas aberrantes e atua sinergicamente com 5-FU reduzindo a quantidade das mesmas. Além disso, o grupo tratado com 5-FU isolado apresentou aumento de 28% no número de tumores, enquanto a TAU isolada promoveu 64% menos neoplasias que o controle. Na associação a redução na incidência alcança 86%, sendo nenhuma das neoplasias classificados como adenocarcinomas (tumor invasivo), enquanto TAU isolada apresenta 50%, e 5-FU 70% de adenocarcinomas entre as neoplasias. Os resultados demonstram que a TAU e o 5-FU apresentam efei... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Colorectal cancer is one of the ten most incident types of cancer in Brazil. Its treatment consists of surgical intervention and, in some cases, adjuvant chemotherapy, using 5-fluorouracil (5-FU) associated with other drugs. Although extensively used, 5-FU presents several adverse effects, related to renal, cardiac and hepatic toxicity and mucositis. In this context, the search of new drugs is an alternative to reduce some undesired properties of the drug. Thus, the objective of this work was to prove the hypothesis of the reduction of toxicity of 5-FU by taurine, amino acid with anti-inflammatory and antioxidant properties, to obtain derivative prodrugs. For this, Wistar rats were submitted to the colon carcinogenesis model induced by 1,2-dimethylhydrazine (DMH) and treated with the combination (5-FU + TAU) for 8 days at the 19th week post induction. The results have demonstrated that taurine inhibits the formation of aberrant crypts foci and acts synergistically with 5-FU. In addition, the group treated with 5-FU alone showed a 28% increase in the number of tumors, whereas the isolated TAU promoted 64% fewer neoplasms than the control. In the association, the reduction in incidence reaches 86%, none of the neoplasms classified as adenocarcinomas (invasive tumor), while isolated TAU presents 50%, and 5-FU 70% of adenocarcinomas between neoplasms. Thus, the association results have demonstrated that the two substances presented a chemotherapic effect and can be used to obtent... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Maria Palmira Daflon Gremião / Coorientador: Beatriz Stringhetti Ferreira Cury / Banca: Júlio Cesar Borges / Banca: Marlus Chorilli / Banca: Priscyla Daniely Marcato Gaspari / Banca: Marco Vinicius Chaud / Resumo: A administração oral de fármacos de origem proteica, como o bevacizumabe (BVZ) impõe grandes desafios, considerando sua instabilidade físico-química frente às condições variáveis de pH e conteúdo enzimático nos segmentos superiores do trato gastrointestinal (TGI). No presente trabalho, nanocarreadores orais baseados em goma gelana (GG) e amido retrogradado (AR) foram delineados como potencial estratégia tecnológica para a efetiva proteção do BVZ, bem como para a modulação de suas propriedades físico-químicas, de liberação e dos padrões de interação com a interface biológica, a fim de se alcançar a liberação cólon-específica fármaco de origem proteica. A retrogradação do amido foi explorada a fim de adequar suas propriedades, como solubilidade, intumescimento, propriedades reológicas, mucoadesividade, resistência enzimática, de acordo com o objetivo pretendido. Os sistemas nanoestruturados foram obtidos pela complexação polieletrolítica dos polímeros com o BVZ, e o efeito da reticulação iônica foi também avaliado. Os efeitos das concentrações da mistura polimérica (GG/AR), de BVZ e de cloreto de alumínio (AlCl3) no diâmetro médio, no índice de polidispersidade (PdI) e no potencial zeta (PZ) das nanopartículas foram avaliados empregando um planejamento fatorial (PF) completo 33. Nanopartículas com diâmetro médio entre 191,7 e 629, 87 nm, reduzido PdI (inferior 0,51) e PZ superior à -20 mV foram obtidas. O processo de reticulação levou ao aumento do diâmetro das partículas, as q... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Oral administration of protein nature drugs, such as bevacizumab (BVZ) enjoin great challenges, considering its physico-chemical instability against pH variable and enzymatic content in the upper segments of gastrointestinal (GIT). In the present work, oral nanocarriers based on gellan gum (GG) and retrograded starch (RS) were designed as a potential technological strategy for the effective protection of BVZ, as well as for the modulation of its physicochemical properties, of release and interaction with the biological interface, in order to achieve the colon-specific release of this protein origin drug. The starch retrogradation was exploited to suit its properties, such as solubility, swelling, rheological properties, mucoadhesiveness, enzyme resistance, according to the intended aim. The nanostructured systems were obtained by the polyelectrolytic complexation of the polymers with the BVZ, and the effect of the ionic cross-linking also was evaluated. The effects of the polymer blends (GG/AR), BVZ and aluminum chloride (AlCl3) concentration on the mean diameter, polydispersity index (PdI) and zeta potential (ZP) of the nanoparticles were evaluated using a factorial design (FD) 33. Nanoparticles with average diameter between 191.7 and 629, 87 nm, reduced PdI (lower 0.51) and PZ higher than -20 mV were obtained. The cross-linking process led to the increase in particles diameter, which presented spherical shape. The BVZ incorporation efficiency was high (56.16% and 100%) and the absorption spectra in the infrared (IR) region evidenced that the interactions between the polymers and BVZ should be predominantly supramolecular. The secondary and tertiary structures maintenance of protein after the incorporation in the nanocarreadores was evidenced by analyzes of absorption spectroscopy IR... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor