L’hypertension pulmonaire (HTP) est caractérisée par une élévation de la pression pulmonaire (> 25mmHg). Cette hypertension peut être primaire (HTAP, hypertension artérielle pulmonaire) ou secondaire à une autre pathologie, par exemple à une cardiopathie gauche (PH-LHD, pulmonary hypertension due to left heart disease). En HTAP, les cellules musculaires lisses des artères pulmonaires (CMLAP) ont un phénotype hyperprolifératif et anti-apoptotique, causant un remodelage des artères pulmonaires. Dernièrement, le lecteur épigénétique Bromodomain-containing protein 4 (BRD4) a été montré comme soutenant la prolifération des cellules cancéreuses. Puisque BRD4 est une cible prédite de miR-204 et que celui-ci est diminué en HTAP, nous avons émis l’hypothèse que la diminution de miR-204 favorise une surexpression de BRD4 en HTAP. Comme dans le cancer, cette surexpression de BRD4 participerait au phénotype hyperprolifératif des CMLAP. Au chapitre 2, nous avons montré que la surexpression de BRD4, effectivement régulé par miR-204, soutient la dérégulation des CMLAP en modulant l’expression des oncoprotéines NFATc2, Bcl-2 et la Survivine. Finalement, nous avons montré que l’inhibition de BRD4 in vivo renverse le remodelage vasculaire et l’HTAP. Malgré que l’HTAP soit la forme d’HTP la plus sévère, la PH-LHD est de loin la plus fréquente. Malheureusement, il existe peu de modèles animaux pour son étude. Afin d’étendre nos connaissances des mécanismes étiologiques du remodelage vasculaire pulmonaire à ce groupe, nous avons, dans le chapitre 3, développé et caractérisé 2 modèles de PH-LHD par la constriction de l’aorte transverse (TAC, transverse aortic constriction) et supracoronaire (SAB, supracoronary aortic banding) chez le rat. Tel qu’attendu, les rats TAC et SAB ont développé une hypertrophie et une dysfonction diastolique ventriculaire gauche. De plus, nous avons observé le développement d’une HTP avec présence de remodelage vasculaire pulmonaire similaire à l’histopathologie pulmonaire rapportée chez certains patients PH-LHD. Ces observations nous permettent de confirmer la validité de ces modèles pour l’étude du remodelage vasculaire chez ce groupe d’HTP. / Pulmonary hypertension (PH) is characterized by an elevation of pulmonary arterial pressure (> 25mmHg). This hypertension may be primary (PAH, pulmonary arterial hypertension) or secondary to another disease, for example, due to left heart disease (PH-LHD, pulmonary hypertension due to left heart disease). In PAH, pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMC) are hyperproliferative and apoptosis resistant, causing vascular remodeling and PH. Recently, the epigenetic reader bromodomain-containing protein 4 (BRD4) was showed to sustain proliferation in cancer cells. Since BRD4 is a predictive target of miR-204, a micro-RNA downregulated in PAH, we hypothesized that BRD4 overexpression, caused by miR-204 downregulation, is involved in PAH-PASMC hyperproliferative and anti-apoptotic phenotype. In chapter 2, we showed that BRD4 overexpression was indeed regulated by miR-204 and sustains PASMC deregulation by modulating the oncoproteins NFATc2, Bcl-2 and Survivin. Finally, we showed that in vivo pharmacological and molecular BRD4 inhibition reversed vascular remodeling and PAH. Although PAH is the most severe form of PH, PH-LHD is by far the most common. Unfortunately, there are few models for its study. To expand our knowledge of the etiological mechanisms of pulmonary vascular remodeling to this group, we developed and characterised, in chapter 3, 2 PH-LHD models by the transverse aortic constriction (TAC) and the supracoronary banding (SAB) in rats. As expected, TAC ad SAB rats developed left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction. Furthermore, we observed in these animals the development of PH with pulmonary remodeling similar to the pulmonary histopathology reported in some PH-LHD patients, allowing us to confirm the validity of these two models for the study of vascular remodeling in this PH group.

La bicuspidie valvulaire aortique (BAV) est l’anomalie congénitale cardiaque la plus fréquente. Les patients qui en sont atteints sont plus à risque de développer de multiples complications cardiovasculaires au cours de leur vie. Celles-ci peuvent toucher la valve aortique en elle-même, avec le développement de valvulopathies telles que la sténose aortique (SA), mais elles peuvent également toucher l’aorte, avec le développement d’une aortopathie, et/ou le ventricule gauche (VG), avec le développement d’une dysfonction ventriculaire. La SA est la complication cardiovasculaire la plus fréquemment retrouvée chez les patients avec BAV. Elle se caractérise par un épaississement et un remodelage fibro-calcique des feuillets valvulaires qui conduisent à un rétrécissement progressif de l’ouverture de la valve. Comparativement aux patients avec une valve aortique de morphologie normale (valve aortique tricuspide [TAV]), la SA se développe plus précocement chez les patients avec une BAV (10 à 20 ans plus tôt). Ainsi, les patients avec une BAV peuvent développer des complications cardiovasculaires qui se situent sur un large spectre. Certains patients peuvent développer de manière isolée une maladie valvulaire sténosante tandis que d’autres peuvent développer de manière concomitante une aortopathie et/ou une dysfonction ventriculaire gauche. Cependant, une fois ces dysfonctions initiées et établies, les données et les évidences concernant leur progression restent encore peu nombreuses chez les patients avec une BAV. On assume généralement que ces patients se comportent de la même manière que les patients avec une valve aortique de morphologie normale (TAV) pour un même type d’atteinte, mais ceci n’est peut-être pas vrai. Étant donné qu’il y a encore relativement peu d’études et de données faisant la distinction et comparant de manière systématique la progression des maladies valvulaires, ventriculaires et/ou aortiques entre les patients avec BAV et ceux avec TAV, il est légitime de se demander si les recommandations actuelles sans distinction pour la morphologie de la valve aortique sont valides et suffisantes. En outre, il est aussi légitime de se demander si ces recommandations qui sont principalement établies à partir de données obtenues majoritairement chez des patients avec une TAV peuvent être généralisées aux patients avec une BAV. En effet, à quelques exceptions près, il n’existe actuellement pas de recommandations propres aux patients avec une BAV. Ces derniers suivent généralement les mêmes recommandations que la population générale avec TAV. Les recommandations de prise en charge thérapeutique ne sont donc pas spécifiques, ne sont peut-être pas adaptées et ne tiennent pas compte du fardeau cardiovasculaire global des patients avec une BAV. Or, il est possible que les patients avec une BAV ou un certain sous-groupe de ces patients puissent présenter des atteintes différentes, qui se développent différemment et/ou qui progressent différemment par rapport aux patients avec une TAV. iii L’objectif général de mon projet de doctorat est donc d’étudier la présentation et la progression des différentes atteintes cardiovasculaires pouvant affecter les patients avec une BAV, en particulier la sténose aortique, et d’obtenir des déterminants de progression plus adaptés et spécifiques aux patients atteints de BAV. / Bicuspid aortic valve (BAV) is the most frequent congenital heart disease. Patients with BAV are at higher risk of developing multiple cardiovascular complications during their life. These dysfunctions can affect the aortic valve itself, with the development of valvular heart diseases such as aortic stenosis (AS), but they can also affect the aorta, with the development of an aortopathy, and/or the left ventricle (LV), with the development of ventricular dysfunction. AS is the most frequent cardiovascular complication associated with BAV. It is characterized by a thickening and a fibrocalcific remodeling of the valvular leaflets which lead to a progressive narrowing of the valvular opening. Compared to patients with a morphologically normal aortic valve, i.e. a tricuspid aortic valve (TAV), AS develops earlier in patients with BAV (10 to 20 years earlier). Thus, patients with BAV can develop cardiovascular dysfunctions that are on a large spectrum. Some patients can develop an isolated AS while others can develop concomitant aortopathy and/or LV dysfunction. However, once dysfunctions are initiated and established, data and evidence on their progression are few in patients with BAV. We generally assume that these patients behave in the same way as patients with TAV for the same type of dysfunction, but that may not be true. Given that there are quite few studies and data distinguishing and comparing systematically progression of valvular, ventricular and/or aortic diseases progression between patients with BAV and those with TAV, it is legitimate to wonder if current recommendations that do not distinguish for aortic valve morphology are valid and enough. Moreover, it is also legitimate to wonder if these recommendations that are mainly established from data obtained from patients with TAV can be generalized to patients with BAV. Indeed, with very few exceptions, there is currently no specific recommendations to patients with BAV. The latter generally follows the same recommendations than the general population with TAV. The therapeutic management recommendations are thus non-specific, maybe not adapted and do not take into account the global cardiovascular burden of patients with BAV. Yet, it is possible that patients with BAV or a subgroup of these patients can present with different dysfunctions, that develop or progress differently compared to patients with TAV. The general objective of my PhD project is thus to study the presentation and progression of different cardiovascular dysfunctions that can affect patients with BAV, especially AS, and obtain determinants of progression that are more adapted and specific to patients with BAV.