Le cancer du sein est une maladie multifactorielle, plusieurs facteurs socio-économiques, alimentaires ainsi que le style de vie ayant été incriminés dans son développement. Une mutation germinale sur un des gènes BRCA1 ou BRCA2 serait responsable d’une augmentation du risque de développer un cancer du sein de 50 à 80% chez les femmes porteuses d’une mutation sur BRCA1 ou BRCA2 par comparaison aux non- porteuses. Plusieurs études rapportant l’existence d’une association entre la fréquence des cancers du sein sporadiques, les habitudes alimentaires et le style de vie des femmes atteintes, ceci, nous a amené à nous interroger sur le rôle que pourrait jouer ces mêmes facteurs chez les femmes porteuses d’une mutation sur BRCA1 ou BRCA2. Pour répondre à cette question, nous avons effectué une étude cas-témoin. Nos quarante-quatre cas sont porteuses d’une mutation germinale parmi 6 des 14 mutations fondatrices sur BRCA1 et BRCA2 les plus fréquentes dans la population Canadienne Française. Elles sont issues d’une cohorte de plus de 1000 femmes Canadiennes Françaises atteintes de cancers du sein recrutées depuis 1994 et testées pour ces 6 mutations. Les témoins sont recrutés parmi des femmes de la population Canadienne Française, également porteuses d’une de ces six mutations fondatrices de BRCA1 ou BRCA2, mais indemnes de cancers. Quinze d’entre elles ont été recrutées dans les familles des cas de l’étude initiale. Vingt-neuf ont été recrutées à la clinique des cancers familiaux du CHUM, nous permettant ainsi de totaliser 44 témoins. Deux questionnaires ont été administrés aux cas et aux témoins. Le premier, dit Questionnaire de base, a servi à recenser les informations sociodémographiques et le style de vie, couvrant ainsi les deux années précédant la découverte du cancer du sein pour les cas et les deux années précédant la découverte de la mutation pour les témoins. Le deuxième questionnaire, Questionnaire de nutrition, a permis de colliger les informations sur les habitudes alimentaires durant la même période de recueil de données. Une association positive et significative entre le risque de cancer du sein et le niveau d’éducation a été observé parmi les sujets de niveau universitaire (>14 années d’étude) comparés aux sujets n’ayant pas dépassé le niveau d’études secondaires (<11 années d’études) [OR= 7,82; IC95% : (1,99-30,69); p=0,003]. Nous avons mis en évidence que le risque de cancer du sein augmentait lorsque les sujets atteignaient leur poids maximum à un âge avancé > 48 ans [OR = 4,27 ; IC 95% : (0,82-22,25)]. Nous avons montré que le risque du cancer du sein diminuait pour une durée d’allaitement supérieure à 7 mois par comparaison aux femmes n’ayant jamais allaité [OR= 0,35; IC 95% : (0,12-1,06)] mais cette association est non significative. Les porteuses qui pratiquent plus de 22,45 Met-h-sem d’activité physique modérée, comparativement à celles qui pratiquent moins de 11,45 Met-h-sem voient leur risque de cancer du sein diminué de 72% [OR=0,28- IC 95% : (0,08-0,95); p=0,04]. Celles qui pratiquent plus de 31,95 Met-h-sem d’activité physique totale comparativement à celles qui pratiquent moins de 16,40 Met-h-sem voient leur risque de cancer du sein réduit de 79 % [OR=0,21; IC 95% : (0,06-0,75); p= 0,02]. L’analyse des macro et micronutriments et des groupes alimentaires a démontré qu’une consommation de plus de 23,20 g/j d’acide gras monoinsaturés est responsable d’une augmentation du risque de cancer du sein de 6 fois par comparaison à une consommation inférieure à 17,08 g/j [OR=6,00; IC 95% : (0,97-37,02); p=0,05]. Une consommation de plus de 221,79 µg/j de vitamine K réduit le risque du cancer du sein de 83 % par comparaison à une consommation inférieure à 143,57 µg/j [OR= 0,17; IC95% : (0,05-0,61) ; p=0,007]. La consommation de fruits est associée à une réduction du risque de cancer du sein de 73% chez les porteuses de mutations qui en consomment plus de 563,31 g/j comparée à celles qui en consomment moins de 356,18 g/j [OR= 0,27; IC 95% : (0,07-1,01) ; p=0,05]. Nos résultats confortent l’hypothèse selon laquelle le style de vie et les habitudes alimentaires jouent un rôle dans le développement du cancer du sein chez les Canadiennes Françaises porteuses de mutations d’une des 6 mutations fondatrices de BRCA1 ou 2 étudiées. En effet, un niveau d’éducation élevé, un gain de poids sont associés à un risque élevé de développer un cancer du sein. De plus la pratique de l’allaitement et d’une activité physique modérée sont associées à une réduction de ce risque. Nous montrons aussi que la consommation d’acides gras monoinsaturés est responsable d’une augmentation du risque de ce cancer et que la consommation de vitamine K et de fruits permet de réduire ce risque. Nos résultats ouvrent une nouvelle voie de recherche par rapport au rôle de certains nutriments dans le développement du cancer du sein chez les porteuses de mutation d’un des gènes BRCA. Cette voie pourrait également être explorée chez les non porteuses. / Breast cancer is a multifactorial disease and several dietary and lifestyle factors have been implicated in the development of breast cancer. Women carriers of a BRCA1 or BRCA2 germline mutation have a lifetime risk of 50 to 80% to develop breast cancer compared with 11 % in non carriers. Several studies have reported the existence of an association between the incidence of sporadic breast cancers, dietary factors and lifestyle which lead us to investigate the effects of these factors on breast cancer risk in women carriers of a BRCA1 or BRCA2 mutation. We have carried out a case-control study among French Canadian women in Montreal. Cases were from a cohort of around 1000 women affected with breast cancer, recruited since 1994. We have identified 44 affected women who have been tested for BRCA1 and BRCA2 for six founders mutations in the French Canadian population. All these cases were carriers of one of the six mentioned mutations. Controls were also women carriers of one of these six in BRCA1 or BRCA2 mutations but, unaffected with cancers. Fifteen of them coming from the same families of the studied cases and twenty-nine were identified at the familial cancer clinic of the CHUM, resulting in a total of 44 controls. A core questionnaire was administered to both cases and controls to gather information on socio-demographic and lifestyle risk factors covering the two years preceding the diagnosis of breast cancer for cases and the two years before the discovery of the mutation for controls. A validated semi-quantitative food frequency questionnaire was administered to ascertain dietary intake corresponding to the same period of time for both cases and controls. A positive and significant association between breast cancer risk and higher education was observed among subjects with a universitary education (> 14 years of study) compared with subjects who had no more than high school education (<11 years of studies) [OR = 7.82, 95% CI :( 1.99-30.69), p = 0.003]. We have found that breast cancer risk increased when gene mutation carriers reached their maximum weight at age> 48 years [OR = 4.27; 95% CI (0.82-22.25)]. In this study it was observed that breast cancer risk in carriers decreased with more than 7 months breast feeding compared with no breastfeeding [OR = 0.35, 95% CI = (0.12-1.06)] but this association was not significant. Women who practiced more than 22.45 MET-hours per week of moderate physical activity, compared with those practicing less than 11.45 MET-hours per week had a cancer risk decreased by 72% [OR = 0,28 - 95% IC (0.08-0.95), p = 0.04]. Those who practiced more than 31.95 MET-hours per week of total physical activity compared with less than 16.40 showed a risk reduced of around 79% [OR = 0.21; 95% CI:(0.06-0.75), p = 0.02]. The analysis of macro and micro-nutrients and food groups showed that consumption of more than 23.20 g/d of monounsaturated fatty acid increased the risk of breast cancer significantly compared with a consumption of less than 17.08 g/d [OR = 6.00, 95% CI:(0.97-37.02), p = 0.05]. We also observed that an intake of more 221.79 mg/d of vitamin K reduced the risk of breast cancer by 83% compared with those consuming less than 143.57 mg/d [OR = 0.17, 95% (0.05-0.61), p = 0.007]. High intake of fruits was associated with a lower risk of breast cancer risk (73%) among carriers who consumed more than 563.31 g / d compared with less than 356.18 g/d [OR = 0.27; 95% CI :(0.07-1.01), p = 0.05]. The results of our study support the role of lifestyle and dietary habits in the aetiology of breast cancer among French Canadian with a BRCA1 or BRCA2 mutation. In general, we have observed that a high level of educational and weight gain increased the risk of breast cancer among gene mutation carriers, while breastfeeding and a moderate physical activity reduced this risk. Regarding food habits and nutrition, our results suggest that high intake of mono-unsaturated fatty acids increased the risk of breast cancer. The higher intake of vitamin K and fruits showed a protective role against breast cancer. In our knowledge, this is the first finding of the possible relationship between nutrition, lifestyle and risk of breast cancer among French Canadian carriers of BRCA1 or BRCA2 mutation. Due to the small sample size of our study, more investigations are needed in the future to clarify this relationship.

Malgré les progrès des traitements des cancers du sein, ceux-ci demeurent la seconde cause de mortalité par cancer au Canada. Parmi les gènes associés aux cancers du sein, le récepteur des œstrogènes ERα est exprimé dans plus de 70% des tumeurs mammaires, qui prolifèrent en réponse aux œstrogènes, faisant de lui une cible de choix. ERα est un facteur de transcription ligand-dépendant, liant des éléments de réponse PuGGTCAnnnTGACCPy. Afin d’examiner la capacité des récepteurs nucléaires à reconnaitre de nouveaux motifs ADN, des mutants aux capacités de liaison modifiées ont été générés. Parmi les quatre résidus interagissant avec l’ADN, R211 ne peut pas être modifiée sans perdre complètement la liaison du récepteur à l’ADN. Néanmoins, les mutations combinées de plusieurs acides aminés contactant les bases de l’ERE ont généré des récepteurs capables de reconnaitre de nouveaux motifs, tout en conservant des niveaux de transactivation efficaces. L’utilisation potentielle des récepteurs nucléaires comme outils de thérapie génique hormono-dépendant, repose sur la prédiction des motifs de liaison efficaces. Étant donné son importance dans la carcinogenèse mammaire, ERα est une cible cruciale des thérapies anti-néoplastiques. L’anti-œstrogène total, ICI, induit la dégradation de ERα et l’arrêt de la croissance des cellules tumorales mammaires ERα-positives. De plus, la nouvelle drogue anti-tumorale HDACi, SAHA, module la voie de signalisation des œstrogènes et possède des propriétés prometteuses en association avec d’autres traitements anti-tumoraux. En effet, le co-traitement ICI et SAHA a un impact synergique sur l’inhibition de la prolifération des cellules mammaires tumorales ERα-positives. Cette synergie repose sur la coopération des effets de ICI et SAHA pour réduire les niveaux protéiques de ERα et bloquer la progression du cycle cellulaire via la modulation de la transcription des gènes cibles des œstrogènes. En fait, les fortes doses de HDACis masquent rapidement et complètement la signalisation transcriptionnelle des œstrogènes. De plus, les gènes cibles primaires des œstrogènes, contenant des EREs, présentent la même régulation transcriptionnelle en réponse aux fortes doses de SAHA ou du co-traitement, avec des doses utilisables en clinique de ICI et SAHA. En fait, ICI mime l’impact des fortes doses de SAHA, en dégradant ERα, potentialisant ainsi la répression de la transcription ERE-dépendante par SAHA. Finalement, la synergie des effets de ICI et SAHA pourrait augmenter l’efficacité des traitements des tumeurs mammaires. / Despite the progress in breast cancer therapy, it is still the second cause of death by cancer in the western world. The estrogen receptor alpha (ER) is expressed in more than 70% of breast tumors, which then proliferate in response to E2 stimulation. ERα is a ligand-dependant transcription factor, which binds to palindromic response elements composed of PuGGTCA motifs. In order to examine the capacity of nuclear receptors to be tailored to recognize novel DNA motifs, rational design of ERα mutants with altered binding specificity were achieved. Of the four amino-acids interacting with DNA, R211 cannot be altered to another residu without a complete loss of DNA binding. However, combined mutagenesis of the amino-acids contacting the bases of the ERE generate receptors that recognized a new type of motifs with efficient transcriptional transactivation levels. In order to consider nuclear receptors as potential hormonal-dependent tools for genetic therapy, bio-informatic models predicting DNA binding are needed. Considering its importance in breast carcinogenesis, ERα is a crucial target for anti-neoplastic therapies. The full anti-estrogen ICI provokes ER degradation and ER-positive breast cancer growth arrest. Moreover, the new HDACi anti-tumoral drug, SAHA modulates the estrogen pathway and have promising properties in association with other anti-neoplastic drugs. In this context, our goal was to determine the effects of the ICI and SAHA combined treatment on breast cancer cell proliferation. The combined treatment has a synergistic impact on inhibiting ERα-positive breast cancer cell growth. It occurs through the cooperation of ICI and SAHA to reduce ER protein level, and to block the cell cycle progression through the transcriptional regulation of E2-target genes. Actually, high doses of HDACis completely and rapidly mask E2-transcriptional signaling. Moreover, primary E2-target genes show the same transcriptional regulation in presence of high doses of SAHA as with the co-treatment, using clinically feasible doses of ICI and SAHA. In fact, ICI mimics the impact of high doses of SAHA through ER degradation, and then potentiate the repressional effect of low doses of SAHA on ERE-dependant transcription. Finally, the synergy of ICI and SAHA might increase the potency of breast cancer therapy.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Le cancer du sein est le cancer qui a la plus forte fréquence au Canada. En 2012, on estime que 23 200 nouveaux cas de cancer du sein seront diagnostiqués. Deux tiers des tumeurs mammaires expriment ou surexpriment le récepteur des oestrogènes α (ERα). De même, les oestrogènes sont importants pour la croissance de ces tumeurs. La présence des récepteurs hormonaux est un critère qui détermine le choix de la thérapie; à cet égard, le ciblage des récepteurs des oestrogènes par les antioestrogènes a pour but d’inactiver ces récepteurs et diminuer leur contribution à la croissance tumorale. Les antioestrogènes sont des inhibiteurs compétitifs de ERα. Tamoxifene est le médicament le plus utilisé pour traiter les tumeurs mammaires ER+ de tous les stades, avant ou après la ménopause. Tamoxifene est antioestrogène partiel ou SERM qui a un profile mixte d’activités agonistes et antagonistes. Fulvestrant ou ICI 182, 780 est un antioestrogène de type total ou SERD dépourvu de toute activité agoniste. Ce composé est utilisé en clinique chez les femmes après la ménopause ayant des tumeurs mammaires avancées. Fulvestrant constitue, donc, une deuxième ligne thérapeutique en cas de rechute après à un traitement par Tamoxifene. Afin de comprendre le potentiel thérapeutique de Fulvestrant, il est primordial d’étudier son impact sur ERα. Actuellement, la polyubiquitination et la dégradation de ERα sont les mécanismes les plus connus pour expliquer l’inactivation de ERα par Fulvestrant. Par ailleurs, en utilisant des modèles cellulaires ER+ et ER-; nous avons montré que les antioestrogènes totaux induisent une insolubilité de ERα indépendamment de leur capacité à induire sa dégradation. L’insolubilité corrèle avec l’association de ERα avec la matrice nucléaire et avec l’inhibition de sa transactivation. L’hélice H12 du domaine de liaison du ligand joue un rôle important dans l’insolubilité et l’inactivation de ERα par les antioestrogènes totaux. Par ailleurs, les antioestrogènes totaux se distinguent par leur capacité à induire la SUMOylation de ERα par SUMO1 et SUMO2/3. La SUMOylation est rapide et précède la dégradation de ERα dans cellules ER+. À l’aide de dérivés de l’antioestrogène total ICI 164, 384, nous avons montré que la chaine latérale des antioestrogènes totaux est à la base de l’induction de la SUMOylation et de l’inactivation de ERα. De plus, la SUMOylation semble être une marque d’inhibition, car la déSUMOylation restaure une activité de ERα en présence des antioestrogènes totaux. L’hélice H12 du LBD et le domaine de liaison à l’ADN sont requis pour l’induction de la SUMOylation. La recherche de protéines impliquées dans l’inactivation et dans la SUMOylation a permis d’identifier le facteur de remodelage de la chromatine ACF dans le même complexe que ERα. De manière similaire à la SUMOylation, le recrutement de ACF est précoce et constitue une propriété spécifique des antioestrogènes totaux. D’autre part, Fulvestrant induit le recrutement de ACF au niveau du promoteur du gène cible des oestrogènes pS2, ce qui suggère une contribution du remodelage de la chromatine dans les mécanismes d’action des antioestrogènes totaux. La surexpression de la DéSUMOylase SENP1 abolit le recrutement de ACF ce qui indique un rôle de la SUMOylation dans le recrutement de ACF. De même, l’hélice H12 du LBD de ERα constitue un lien entre l’inactivation de ERα et le recrutement de ACF. L’insolubilité, la SUMOylation et l'interaction du complexe ACF sont le reflet des mécanismes d’action des antioestrogènes totaux. Ces observations peuvent être utilisées comme des critères fonctionnels pour identifier d’autres composés avec de meilleures propriétés pharmacologiques que Fulvestrant. / Approximately 70% of breast tumors express or overexpress estrogen receptor alpha (ERα) and are treated with antiestrogens (AEs), which act as competitive inhibitors of this receptor. Tamoxifen has been widely used for the treatment of ERα-positive tumors, but intrinsic or acquired resistance can lead to tumor recurrence. Full AEs such as Fulvestrant (ICI182, 780) are currently used to treat postmenopausal women with ERα-positive breast cancers with disease progression following Tamoxifen therapy. Unlike Tamoxifen and other Selective estrogen receptor modulators (SERMs), full AEs (SERDs) are devoid of any agonistic activity. It is currently thought that the capacity of full AEs to induce rapid polyubiquitination and degradation of ERα underlies their complete suppression of ERα signalling. On the one hand, we show a correlation between ICI 182, 780 induced ERα inhibition and its association with the insoluble fraction. This insolubility corresponds to an immobilization within the nuclear matrix and takes place in the absence of an accelerated turn over. The helix 12 in the ligand binding domain is important in the induction of insolubility and inactivation. On the other hand, we identify ERα as a target for Small Ubiquitin-like Modifier (SUMO) posttranslational modification by SUMO1 and SUMO2/3 specifically when liganded with full AEs. Induction of SUMOylation is rapid and precedes receptor degradation in ERα-positive breast cancer cells. On the other hand, the SERMs do not induce SUMOylation. The helix 12 in the ligand binding domain and the DNA binding domain play a role in the induction of SUMOylation in the presence of full AEs. Structure activity relationship experiments with full AE derivatives showed that the induction of SUMOylation is correlated with the degree of inhibition of ERα-mediated transcription. In addition, preventing SUMOylation by overexpression of a SENP1 deSUMOylase abolished the inverse agonist properties of full AEs without increasing activity in the presence of agonists or of Tamoxifen. In our attempt to screen for factors with a possible role in SUMOylation and inactivation, we show that the treatment with SERDs but not SERMs, induces a rapid interaction between ERα and the human ATP-utilizing chromatin assembly and remodeling factor (ACF) in ERα-negative and ERα-positive cell lines. The helix 12 is important since introducing single point mutations in this helix lead to an increased solubility and abrogate ACF recruitment. Using ChIP, we find an increase of ACF1 subunit association with proximal promoter of estrogen target gene pS2 suggesting a possible role of ACF in remodeling in this promoter. ACF recruitment is SUMOylation dependant since the overexpression of DeSUMOylase SENP1 abolishes the interaction between ERα and ACF. Together, induction of insolubility, SUMOylation and ACF recruitment are characteristic properties of full antiestrogens that contribute to their specific activity profile. They can be used to screen for new compounds with an improved therapeutic potential.

La régulation de la transcription des gènes par les récepteurs des estrogènes ERα et ERβ joue un rôle important dans la croissance cellulaire et dans le développement du cancer du sein. Une augmentation de l’expression de CXCR4 et de son ligand SDF-1/CXCL12 corrèle avec un phénotype plus agressif du cancer du sein. Ici, nous démontrons un mécanisme de boucle de régulation positive entre la signalisation de CXCR4/SDF-1 et l’activité transcriptionnelle des ERs dans des cellules cancéreuses mammaires. L’activité transcriptionnelle de ER et l’expression de gènes cibles de ER, dont SDF-1 lui-même, sont augmentées dans la lignée cancéreuse mammaire MCF-7 en réponse à SDF-1. Ces effets sont bloqués par l’anti-estrogène fulvestrant et par la délétion de CXCR4. Par ailleurs, l’expression des gènes et la prolifération des cellules cancéreuses mammaires MCF-7 en réponse à l’estrogène sont altérées par l’inhibition de CXCR4. La signalisation par les facteurs de croissance joue un rôle important dans le cancer du sein. La surexpression et la dérégulation de la signalisation par le récepteur à activité tyrosine kinase ErbB2 corrèlent avec un phénotype tumoral mammaire plus agressif et un moins bon pronostic. Cependant, comment la signalisation de ErbB2 et de CXCR4 sont fonctionnellement reliées dans la régulation de la réponse de ER dans les cellules cancéreuses mammaires n’est pas connue. Nous démontrons ici que CXCR4 régule négativement l’expression protéique de ErbB2 et de son partenaire d’interaction ErbB3 ainsi que la phosphorylation de ErbB2. CXCR4 altère l’activation de la voie PI3-K/Akt par le dimère ErbB2/ErbB3 en réponse à héréguline alors qu’en présence de SDF-1, les niveaux d’activation sont récupérés. Nous avons trouvé que héréguline-β promouvoit la phosphorylation de la sérine 339 de CXCR4, un site important pour l’internalisation et la signalisation du récepteur. De plus, le recrutement de ErbB2 à CXCR4 est favorisé par ErbB3 et héréguline-β. L’activité transcriptionnelle ainsi que l’expression des gènes cibles de ER en réponse à l’héréguline sont relevées avec l’expression de CXCR4 et partiellement récupérées avec l’addition de SDF-1. Ces résultats démontrent que le recrutement de CXCR4 à ErbB2 altère la signalisation médiée par ErbB2/ErbB3 ainsi que l’activité hormonale de ER dans des cellules cancéreuses mammaires. Nous travaux ont permis d’identifier et de caractériser l’impact de la signalisation médiée par des récepteurs membranaires sur la réponse transcriptionnelle de ER dans des cellules cancéreuses mammaires. La signalisation membranaire est un facteur pouvant contribuer à la résistance aux thérapies endocriniennes et donc cibler les récepteurs impliqués s’avèrerait utile pour améliorer les traitements existants et mettre au point de nouvelles approches. / Induction of estrogen-regulated gene transcription by estrogen receptors ERα and ERβ plays an important role in breast cancer development and growth. High expression of the chemokine receptor CXCR4 and its ligand CXCL12/SDF-1 has also been correlated with aggressive breast tumor phenotypes. Here, we describe a positive regulatory loop between CXCR4/SDF-1 signaling pathway and ER transcriptional competence in human breast cancer cells. Treatment of breast carcinoma MCF-7 cells with SDF-1 increased ER transcriptional activity and expression of ER target genes, including SDF-1 itself. These effects were blocked by the antiestrogen ICI-182780 and by CXCR4 silencing, and conversely, estrogen-induced gene expression and growth of MCF-7 cells were impaired upon CXCR4 inhibition. Growth factor signaling also plays an important role in breast cancer. Overexpression and deregulated signaling of receptor tyrosine kinase ErbB2 correlate with aggressive breast tumor phenotype and poor outcomes. However, how ErbB2 and CXCR4 signaling is functionally related to regulate ER response in breast cancer cells is not known. Here we show that steady-state levels of ErbB2 and its dimeric partner ErbB3, as well as ErbB2 tyrosine phosphorylation were negatively regulated with the expression of CXCR4. CXCR4 downregulated ErbB2/ErbB3 dimer activation of the PI3-K/Akt pathway in response to ErbB3 ligand heregulin-β, whereas addition of SDF-1 restored activation levels. We found that heregulin-β promoted CXCR4 phosphorylation at serine 339, an important site for CXCR4 internalization and signaling. In addition, ErbB2 recruitment to CXCR4 was enhanced by ErbB3 and heregulin-β. Transcriptional activity and gene expression measurement showed that the hormonal repression of ER was relieved with the expression of CXCR4 and partially recuperated with the addition of SDF-1. Together, these results show that CXCR4 recruitment to ErbB2 alters ErbB2/ErbB3 signaling pathway and downstream regulation of ER hormonal activity in in breast cancer cells. Our work has enabled us to identify and characterize the impact of membrane receptors signaling on ER transcriptionnal response in breast cancer cells. Membrane signaling is one of the factors involved in endocrine therapy resistance and targeting the receptors implicated could be benificial to improve existing treatments and to work on the creation of new ones.

Un diagnostic de cancer du sein met la relation d’un couple à l'épreuve. La communication à propos du cancer peut aider les conjoints à s’appuyer mutuellement afin de mieux s’adapter à la maladie. Cependant, dans la documentation existante, peu d’échelles mesurent explicitement cette forme de communication. Ce projet avait pour but de valider l’échelle de communication des couples aux prises avec le cancer (CCC). Les patientes (N = 120) et leurs conjoints (N = 109) ont été interrogés au sujet de leur expérience avec le cancer du sein. Une analyse factorielle performé sur l’ensemble des données a permis de retenir deux facteurs pour l’échelle CCC, l’évitement et l’ouverture à la communication. L’échelle a démontré une bonne validité convergente avec le Primary Communication Inventory (r = .54, p <.01 patientes; r = .55, p <.01 partenaires). Finalement, l’échelle CCC prédit la dépression (Δr² = 0.029) et l’ajustement marital (Δr² = 0.032) au-delà de la communication générale. Avec plus ample développement, l'échelle actuelle pourrait servir à des fins de recherche ainsi que dans des contextes cliniques où une évaluation après un diagnostic de cancer permettrait, au besoin, la mise en oeuvre précoce d’interventions sur la communication conjugale au propos de la maladie. / A diagnosis of breast cancer powerfully challenges a couple’s relationship. Couple illness communication is one way couples offer each other mutual support, allowing for better illness adjustment. However, in the existing literature, few scales explicitly measure couple illness communication. The goals of the present study were to validate the Couple Cancer Communication scale (CCC) and to examine the association between CCC and cancer-related adjustment outcomes. Patients (N = 120) and their spouses (N = 109) were interviewed regarding their experience with breast cancer. A two factor solution was retained for the CCC scale, avoidance and openness to communication. It demonstrated good convergent validity with the Primary Communication Inventory (r = .54, p <.01 for patients; r = .55, p <.01 for partners). Finally, the CCC scale significantly predicted both depression (Δr² = 0.029) and marital adjustment (Δr² = 0.032) scores above and beyond general communication. With further development, the CCC could be a useful tool as an assessment measure in a life-threatening disease. The present scale, in conjunction with other sources of information, could be used in future research and clinical settings when attempting to assess illness-related communication and related outcomes.

La base de la pratique médicale est l’observation : observation clinique du patient, observation épidémiologique d’une population, etc… L’analyse des pratiques observe la pluralité des attitudes adoptées par les praticiens face à une situation clinique. A un fait scientifique reconnu correspond une multitude d’attitudes pratiques. L’analyse de ces pratiques décrit la répartition et les variations de ces pratiques, et tente d’en expliquer les raisons. En France, la pratique clinique quotidienne reste encore un secteur peu étudié. Si les variations ne s’expliquent pas par les caractéristiques des patients, les raisons des variations sont peut-être à rechercher du côté médical. L’un des domaines étudié, où il peut y avoir également des variations de pratiques médicales est la cancérologie. Dans ce domaine les raisons de variations des pratiques peuvent être nombreuses et liées aux médecins, à leur structure ou à la politique d’hospitalisation de la région. Le postulat de départ est que l’harmonisation des prises en charge et des traitements des patients peut influencer leur survie. C’est pourquoi ce travail c’est intéressé à comparer la prise en charge des patients atteints de cancers fréquents (cancer du sein et du colon) à un cancer rare (les sarcomes) dans la région Rhône-Alpes. Nous avons montré, à travers des études prospectives et rétrospectives, le rôle du thesaurus et de son implémentation dans les pratiques médicales et leurs modifications. Nous avons également développé un outil informatique sous forme d’algorithmes décisionnels permettant de montrer le cas échéant si certaines étapes de l’audit clinique pouvaient être automatisées. La comparaison entre l’évaluation des pratiques médicales par un évaluateur et les algorithmes nous ont permis de conclure sur l’importance de la reproductibilité des décisions et sur les apports, de l’informatisation de ces procédés. Nous avons également montré l’importance d’une relecture des blocs de tumeurs par un expert dans une pathologie cancéreuse rare et complexe. Cela nous a permis de spécifier la nouvelle incidence des sarcomes en région Rhône-Alpes / Observation is the basis of medical practice: clinical observation of the patient, epidemiological observation of a population, and so on… the analysis of practices observes the plurality of attitudes physicians take when they face a clinical situation. An acknowledged scientific fact given meets dozen of practical attitudes. The analysis of these practices describes their distribution and variations and try to explain the causes. In France, the daily clinical practice is still a sector on which few studied have been realized. If patients' characteristics can't explain variations, the causes of these variations may be found on the medical side. Medical practice variations can also be found in oncology, one of the studied domains. Causes of variations of practices in this domain can be numerous and linked to physicians, to their structures or to the region hospital care .policy. The postulate is that the harmonization of management and treatment of patients can act up on their survival. That is the reason why this work get interested in comparing the management of patients with frequent cancers (breast and colon) to rare cancers (sarcomas) in the Rhône-Alpes region. We showed, through prospective and retrospective studies, the role of a thesaurus and of its implementation in medical practices and their modifications. We have also developed a computing tool in decision-making algorithm form which could show if need be if some steps of clinical audit could be automated. The comparison between the assessment of medical practice made by an assessor or made thanks to the algorithms allowed us to conclude on the importance of reproducibility of decisions and on the contribution of the computerization of these processes. We also showed the necessity for tumours samples to be reviewed by an expert in a rare and difficult cancerous pathology. We could therefore specify the new incidence of sarcomas in the Rhône-Alpes region

L'objectif de cette thèse est d'étudier la sensibilité des lignes cellulaires du cancer du sein BTCL aux agents stabilisants des microtubules (taxanes et ixabépilone) afin de: 1 - identifier la pharmaco-génomique prédictif de la réponse (résistance / sensibilité) comme une signature moleculaire, et de valider cette signature sur d'autres études dont les données génomiques sont disponibles en ligne, donc mis l'expression des gènes prédictifs de GES pour Tax- sensibilité (333 gènes ) et Ixa-sensibilité (79 gènes) ont été définis, et les Taxanes prédicateurs GES a considérablement prédit Pac-sensibilité dans BTCL, et pathologiques réponse complète à base de Pac-chimiothérapie néoadjuvante chez les patients du cancer du sein. 2 - étudier le rôle des cellules souches du cancer (ALDH +) sur la réponse thérapeutique aux Taxanes et donc, Nous identifions quatre lignes BTCL qui présentent un enrichissement significative dans le pourcentage et le nombre absolu de ALDELFUOR cellules positives dans chacun de ces quatre BTCLs après 5 jours de traitement par le paclitaxel, en contraste avec les résultats précédents, nous avons constaté que dans ces autres 3 BTCLs le phénomène est inversé avec la diminution significative du pourcentage et le nombre absolu de cellules positives ALDELFUOR trouve dans chacun de ces trois BTCLs après 5 jours du traitement par le paclitaxel. Une signature moléculaire de SCC résistant / sensible de 243 pb avec 179 gènes dont 152 gènes sont régulés à la hausse et 27 gènes régulés à la baisse au CSC résistantes au paclitaxel, une sorte prédicteurs génomiques pour Tax - sensibilité au CSC résistantes au paclitaxel peut être dérivée à partir BTCL et peut être utile pour mieux comprendre les mécanismes de résistance aux taxanes et de l'implication de la CSC dans cette résistance, afin de mieux sélectionner des traitements cytotoxiques chez les patients du cancer du sein et l'identification des d'autres marqueurs potentiels de thérapies ciblées dans l'avenir. 3 - Nous avons testé l'impact de l'altération des paramètres génomiques et protéiques ou les mutations de certains gènes comme tau (MAPT), K-alpha tubuline (TUB A1B) tubuline alpha-6 (A1C TUB) tubuline beta 3 (TUBB3) et stathmine (STMN1), malheureusement nous n'avions jamais identifier une mutation pour être corrélée à la réponse des BTCL aux Taxanes. 4 - Nous essayons d'étudier au niveau de protéines par immunohistochimie sur le tissu de micro-array et cyto-micro-array pour certains paramètres qui ont été déjà prouvé (in vitro) pour être corrélée à la réponse aux Taxanes, (cette partie est en fait en cours). / The aim of this thesis is to study the sensitivity of breast cancer cell lines BTCL to microtubule-stabilizing agents (Taxanes and ixabepilone) in order to:1- identify pharmaco-genomic predictor of response (resistance /sensitivity) as a molecular signature, and to validate this signature on others studies of which the genomic data are available on line, so gene expression set GES predictors for Tax-sensitivity (333 genes) and Ixa-sensitivity (79 genes) were defined, and the Taxanes GES predictors has significantly predicted Pac-sensitivity in BTCL, and pathological complete response to Pac-based neo-adjuvant chemotherapy in BC patients.2- study the role of cancer stem cell (ALDH+) on the therapeutic response to Taxanes and their we identify 4 BTCLs which present a significant enrichment in the percentage and the absolute numbers of ALDELFUOR-positive cells found in each of these 4 BTCLs after 5 days of treatment by Paclitaxel , In contrast to the previous results we found that in others 3 BTCLs these phenomenon is inversed with the significant decrease of the percentage, and the absolute numbers of ALDELFUOR-positive cells found in each of these 3 BTCLs after 5 days of treatment by Paclitaxel.A molecular signature of CSC resistant /sensitive of 243 pb with 179 genes of which 152 genes are up- regulated and 27 genes down-regulated in CSC resistant to Paclitaxel, so a genomic predictors for Tax-sensitivity in CSC resistant to Paclitaxel can be derived from BTCL and may be helpful for better understanding the mechanisms of resistance to Taxanes and the implication of CSC in this resistance in order to better select of cytotoxic treatment in breast cancer patients and identification of others potential markers for targeted therapies in the future .3- we tested the impact of the alteration of genomic and proteic parameters or the mutations of some genes like tau (MAPT),Tubulin K- ALPHA (TUB A1B) Tubulin alpha-6 (TUB A1C) Tubulin beta 3 (TUBB3) and Stathmin (STMN1), unfortunately we did'nt identify a mutations to be correlated to BTCL response to Taxanes .4- we try to study at the level of proteins by immunohistochemistry on the tissue micro- array and cyto-micro-array for some parameters which have been already proved (in vitro) to be correlated with response to Taxanes , ( this part is actually ongoing).

L’arrivée des technologies à haut-débit pour mesurer l’expression des gènes a permis l’utilisation de signatures génomiques pour prédire des conditions cliniques ou la survie du patient. Cependant de telles signatures ont des limitations, comme la dépendance au jeu de données d’entrainement et le manque de généralisation. Nous proposons un nouvel algorithme, Integration Transcriptome-Interactome (ITI) (Garcia et al.) pour extraire une signature generalisable prédisant la rechute métastatique dans le cancer du sein par superimposition d’un très large jeu de données d’interaction protèine-protèine sur de multiples jeux de données d’expression des gènes. Cette méthode ré-implemente l’algorithme Chuang et al. , avec la capacité supplémentaire d’extraire une signature génomique à partir de plusieurs jeux de donnés d’expression des gènes simultanément. Une analyse non-supervisée et une analyse supervisée ont été réalisés sur un compendium de jeux de donnés issus de puces à ADN en cancer du sein. Les performances des signatures trouvées par ITI ont été comparé aux performances des signatures préalablement publiées (Wang et al. , Van De Vijver et al. , Sotiriou et al. ). Nos résultats montrent que les signatures ITI sont plus stables et plus généralisables, et sont plus performantes pour classifier un jeu de données indépendant. Nous avons trouvés des sous-réseaux formant des complexes précédement relié à des fonctions biologiques impliquées dans la nétastase et le cancer du sein. Plusieurs gènes directeurs ont été détectés, dont CDK1, NCK1 et PDGFB, certains n’étant pas déjà relié à la rechute métastatique dans le cancer du sein. / High-throughput gene-expression profiling technologies yeild genomic signatures to predict clinical condition or patient outcome. However, such signatures have limitations, such as dependency on training set, and lack of generalization. We propose a novel algorithm, Interactome-Transcriptome Integration (ITI) (Garcia et al.) extract a generalizable signature predicting breast cancer relapse by superimposition of a large-scale protein-protein interaction data over several gene-expression data sets. This method re-implements the Chuang et al. algorithm, with the added capability to extract a genomic signature from several gene expression data sets simultaneously. A non-supervised and a supervised analysis were made with a breast cancer compendium of DNA microarray data sets. Performances of signatures found with ITI were compared with previously published signatures (Wang et al. , Van De Vijver et al. , Sotiriou et al. ). Our results show that ITI’s signatures are more stable and more generalizable, and perfom better when classifying an independant dataset. We found that subnetworks formed complexes functionally linked to biological functions related to metastasis and breast cancer. Several drivers genes were detected, including CDK1, NCK1 and PDGFB, some not previously linked to breast cancer relapse.

Le cancer du sein est un problème majeur de santé publique en Amérique Latine (AL). Il a été montré que le surpoids, l'obésité, et les traitements hormonaux sont des facteurs de risque majeurs pour le développement du cancer du sein. Toutefois ces associations restent incertaines dans les populations d'AL. Le but de cette Thèse est donc de contribuer à combler ces lacunes en développant des études sur l'impact du surpoids et de l'obésité, ainsi que des traitements hormonaux, dans des populations latino-américaines. Nous avons donc utilisé les données originales d'une étude cas-témoins basée sur la population Mexicaine. Préalablement à cette étude, nous avons conduit une méta-analyse sur l'obésité et le cancer du sein chez la femme pré-ménopausée à travers le monde. Cette méta-analyse montre qu'à l'exception des Asiatiques, les personnes qui ont un indice de masse corporelle (IMC) élevé ont un risque diminué de cancer du sein pré-ménopausique tandis que celles qui ont un rapport tour de taille/hanches (RTH) élevé ont un risque du cancer du sein accru. L'étude cas-témoins montre une association inverse entre l'IMC élevé et le risque de cancer du sein en pré-ménopause tandis qu'en post ménopause aucune association n'a été observée. Cependant, le tour de taille, de hanche, et le RTH s'avèrent également inversement associés au risque de cancer du sein en pré et post-ménopause. D'autre part, l'augmentation de la silhouette tout au long de la vie est associée à un risque accru de cancer du sein. L'utilisation des traitements hormonaux substitutifs à la ménopause est également associée à un risque accru de cancer du sein. Cette étude apporte de nouvelles informations sur l'impact de ces facteurs sur le risque de cancer du sein / Breast cancer is a major public health problem in Latin America (LA). It has been shown that, overweight, obesity, and hormonal treatments are major risk factors for breast cancer development. However, these associations remain uncertain among Latin American populations. The aim of this thesis is to contribute to fill these gaps by developing studies on the impact of overweight and obesity, and hormonal treatments in Latin American populations. We used the original data from a multi-center population-based case–control study conducted in Mexico. Prior to this study, we conducted a dose-response meta-analysis on obesity and premenopausal breast cancer. This meta-analysis shows that, in the exception of Asians, increase in body mass index was inversely associated with the risk of premenopausal breast cancer; whereas, increase in waist-to-hip ratio are associated with an increase of this risk. The results of the case-control study show an inverse association between high BMI and the risk of breast cancer in pre-menopausal women, whereas no association was observed among post-menopausal. However, other anthropometric measures (waist and hip circumference, and waist hip ratio) are also inversely associated with risk of breast cancer in pre and post-menopausal women. Further analysis of body shape evolution throughout life showed significant increase in risk of breast cancer among women with increasing silhouettes size over time. With regards to menopausal hormone replacement therapy, users have a significant increased risk of breast cancer. This study provides new information about the effects of these factors on breast cancer risk, which may be of relevance for the population of LA as a whole