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Les capillaires cérébraux sont caractérisés par une structure et une organisation particulière au sein de l’unité neurovasculaire. Au travers de jonctions endothéliales particulièrement sélectives, la barrière hémato-encéphalique (BHE) orchestre les échanges de cellules, fluides, protéines et métabolites plasmatiques entre le sang et le compartiment cérébral. La VE-cadhérine, protéine transmembranaire des jonctions endothéliales, est particulièrement importante dans l’intégrité vasculaire puisque sa déstabilisation entraine un affaiblissement de la BHE et conduit à sa rupture dans certaines pathologies. Le glioblastome est une tumeur cérébrale extrêmement agressive et associée à un haut degré de vascularisation dont la perméabilité est anormalement élevée. Ceci contribue à la formation d’œdèmes vasculaires péri-tumoraux préjudiciables pour la santé du patient. Depuis la dernière décennie, un grand nombre d’études ont relié la présence d’une sous-population de cellules souches gliomateuses (CSG) à l’initiation, la récurrence et l’agressivité du glioblastome. De façon importante, ces CSG sont localisées dans un microenvironnement particulier, appelé niche vasculaire, dans lequel elles communiquent étroitement et échangent de manière bidirectionnelle avec l’endothélium cérébral. Sur la base d’un modèle de coculture entre CSG issues de patients, et cellules endothéliales cérébrales récapitulant les propriétés de la BHE, notre laboratoire a porté son attention sur la Sémaphorine 3A (Séma3A). Cette protéine est en effet sécrétée par les CSG et exerce, via son corécepteur Neuropiline-1 (Nrp-1), une action positive sur la perméabilité vasculaire par déstabilisation de la VE-cadhérine. Durant mes travaux de thèse, nous avons identifié et caractérisé la présence de la Séma3A à la membrane de vésicules extracellulaires (EV) produites par les CSG. Un nombre grandissant d’études met en exergue l’implication de ces vésicules dans la biologie tumorale. Dans ce sens, nous avons démontré que les EV des CSG peuvent pénétrer dans les cellules endothéliales, et moduler leurs propriétés intrinsèques. Au travers de modèles in vivo originaux et de la combinaison de stratégies génétiques (ARN interférent) et pharmacologiques (anticorps bloquant humanisés), nous avons d’une part montré que la Séma3A, portée par les EV, agit spécifiquement via la Nrp-1 exprimée par les cellules endothéliales afin d’augmenter leur perméabilité. D’autre part, dans un modèle de xénogreffe orthotopique de CSG, nous avons identifié une augmentation significative du taux de Séma3A dans la fraction de EV circulantes. De manière intéressante, des résultats similaires ont été obtenus à partir de prélèvements de patients glioblastome nouvellement diagnostiqués. La Séma3A de ces vésicules, apte à augmenter la perméabilité vasculaire à distance, in vitro et in vivo au travers de la Nrp-1, représenterait donc un bon candidat en tant que futur marqueur théranostique du glioblastome. / Brain microvessels are characterized by specific structure and organization within the neurovascular unit. Through highly selective endothelial junctions, the blood-brain barrier (BBB) controls exchanges of cells, fluids, plasmatic proteins and metabolites between blood and the cerebral compartment. VE-cadherin, a transmembrane protein of endothelial junctions, is of most importance in the vascular integrity. Indeed, its destabilization leads to BBB weakening and also breaking in some pathology. Glioblastoma is a highly aggressive brain tumour characterized by a high vascularization rate and abnormal vascular permeability. These properties promote in turn perivascular œdema, harmful for the patient. Since the last decade, a growing number of studies link glioblastoma stem-like cell (GSC) population to the initiation, recurrence and aggressiveness of such cancer. Interestingly, GSCs are located within the vascular niche, a specific microenvironment where they survive, communicate and exchange factors with the microvascular endothelium. On the base of a coculture model between patient-derived GSCs and brain microvascular endothelial cells which recapitulate BBB properties, our laboratory has focused on Semaphorin 3A (Sema3A). Sema3A is a GSC secreted protein and acts through its coreceptor Neuropilin-1 (Nrp-1) which in turn destabilizes VE-cadherin and promotes vascular permeability. During my thesis, we have identified and characterized Sema3A at the membrane of GSC secreted extracellular vesicles (EVs). A growing number of studies highlight EVs as important actors of tumour biology, in this way we have demonstrated that GSC-derived EVs can be uptake by endothelial cells and modulate their intrinsic properties. Through original in vivo models in combination with genetic (RNA interference) and pharmacologic strategies (humanised blocking antibodies), we have demonstrated that EV-carried Sema3A acts specifically through endothelial cells Nrp-1 to promote permeability. Furthermore, in orthotopic GSC xenograft we have identified a significant increase in the Sema3A EV-fraction collected from peripheral blood. Interestingly, similar results were obtained from newly diagnosed glioblastoma blood samples. Moreover, Sema3A from this fraction is a potent propermeability factor that can act at distance through Nrp-1 both in vitro and in vivo. Altogether, our results suggest that EV-carried Sema3A orchestrates loss of barrier integrity in glioblastoma and may be of interest for prognostic purposes.

Les capillaires cérébraux sont caractérisés par une structure et une organisation particulière au sein de l’unité neurovasculaire. Au travers de jonctions endothéliales particulièrement sélectives, la barrière hémato-encéphalique (BHE) orchestre les échanges de cellules, fluides, protéines et métabolites plasmatiques entre le sang et le compartiment cérébral. La VE-cadhérine, protéine transmembranaire des jonctions endothéliales, est particulièrement importante dans l’intégrité vasculaire puisque sa déstabilisation entraine un affaiblissement de la BHE et conduit à sa rupture dans certaines pathologies. Le glioblastome est une tumeur cérébrale extrêmement agressive et associée à un haut degré de vascularisation dont la perméabilité est anormalement élevée. Ceci contribue à la formation d’œdèmes vasculaires péri-tumoraux préjudiciables pour la santé du patient. Depuis la dernière décennie, un grand nombre d’études ont relié la présence d’une sous-population de cellules souches gliomateuses (CSG) à l’initiation, la récurrence et l’agressivité du glioblastome. De façon importante, ces CSG sont localisées dans un microenvironnement particulier, appelé niche vasculaire, dans lequel elles communiquent étroitement et échangent de manière bidirectionnelle avec l’endothélium cérébral. Sur la base d’un modèle de coculture entre CSG issues de patients, et cellules endothéliales cérébrales récapitulant les propriétés de la BHE, notre laboratoire a porté son attention sur la Sémaphorine 3A (Séma3A). Cette protéine est en effet sécrétée par les CSG et exerce, via son corécepteur Neuropiline-1 (Nrp-1), une action positive sur la perméabilité vasculaire par déstabilisation de la VE-cadhérine. Durant mes travaux de thèse, nous avons identifié et caractérisé la présence de la Séma3A à la membrane de vésicules extracellulaires (EV) produites par les CSG. Un nombre grandissant d’études met en exergue l’implication de ces vésicules dans la biologie tumorale. Dans ce sens, nous avons démontré que les EV des CSG peuvent pénétrer dans les cellules endothéliales, et moduler leurs propriétés intrinsèques. Au travers de modèles in vivo originaux et de la combinaison de stratégies génétiques (ARN interférent) et pharmacologiques (anticorps bloquant humanisés), nous avons d’une part montré que la Séma3A, portée par les EV, agit spécifiquement via la Nrp-1 exprimée par les cellules endothéliales afin d’augmenter leur perméabilité. D’autre part, dans un modèle de xénogreffe orthotopique de CSG, nous avons identifié une augmentation significative du taux de Séma3A dans la fraction de EV circulantes. De manière intéressante, des résultats similaires ont été obtenus à partir de prélèvements de patients glioblastome nouvellement diagnostiqués. La Séma3A de ces vésicules, apte à augmenter la perméabilité vasculaire à distance, in vitro et in vivo au travers de la Nrp-1, représenterait donc un bon candidat en tant que futur marqueur théranostique du glioblastome. / Brain microvessels are characterized by specific structure and organization within the neurovascular unit. Through highly selective endothelial junctions, the blood-brain barrier (BBB) controls exchanges of cells, fluids, plasmatic proteins and metabolites between blood and the cerebral compartment. VE-cadherin, a transmembrane protein of endothelial junctions, is of most importance in the vascular integrity. Indeed, its destabilization leads to BBB weakening and also breaking in some pathology. Glioblastoma is a highly aggressive brain tumour characterized by a high vascularization rate and abnormal vascular permeability. These properties promote in turn perivascular œdema, harmful for the patient. Since the last decade, a growing number of studies link glioblastoma stem-like cell (GSC) population to the initiation, recurrence and aggressiveness of such cancer. Interestingly, GSCs are located within the vascular niche, a specific microenvironment where they survive, communicate and exchange factors with the microvascular endothelium. On the base of a coculture model between patient-derived GSCs and brain microvascular endothelial cells which recapitulate BBB properties, our laboratory has focused on Semaphorin 3A (Sema3A). Sema3A is a GSC secreted protein and acts through its coreceptor Neuropilin-1 (Nrp-1) which in turn destabilizes VE-cadherin and promotes vascular permeability. During my thesis, we have identified and characterized Sema3A at the membrane of GSC secreted extracellular vesicles (EVs). A growing number of studies highlight EVs as important actors of tumour biology, in this way we have demonstrated that GSC-derived EVs can be uptake by endothelial cells and modulate their intrinsic properties. Through original in vivo models in combination with genetic (RNA interference) and pharmacologic strategies (humanised blocking antibodies), we have demonstrated that EV-carried Sema3A acts specifically through endothelial cells Nrp-1 to promote permeability. Furthermore, in orthotopic GSC xenograft we have identified a significant increase in the Sema3A EV-fraction collected from peripheral blood. Interestingly, similar results were obtained from newly diagnosed glioblastoma blood samples. Moreover, Sema3A from this fraction is a potent propermeability factor that can act at distance through Nrp-1 both in vitro and in vivo. Altogether, our results suggest that EV-carried Sema3A orchestrates loss of barrier integrity in glioblastoma and may be of interest for prognostic purposes.

La stratégie du créancier face à l'inexécution est une réalité masquée par les théories, elle est tacite dans les analyses. Les éléments qui la composent sont étudiés tour à tour de façon à découvrir une institution qui est composée de mécanismes interdépendants ayant chacun son propre ressort. À partir de l'article 1184 du Code civil, il a fallu saisir l'esprit de la résolution, des qualifications qu'elle comprend, expressément et tacitement, dans l'optique de vérifier les connaissances présentés comme certaines afin de projeter l'institution dans une perspective d'avenir.À travers huit thématiques constitutives de la résolution, il est question d'opérer un tri dans les connaissances relatives au domaine de l'action, à la disqualification de la force majeure, à l'inexécution du contrat par le débiteur dûment constatée par une mise en demeure. Le juge une fois saisi, le créancier bénéficie ainsi de l'option entre résolution ou exécution forcée conférée par l'article 1184 alinéa 2, amenant au caractère judiciaire - fort discuté - de l'action. Enfin, la résolution produit des effets apparents sur le contrat : la rétroactivité mais surtout des effets caractéristiques : l'extinction et les restitutions qui sont issues de la décision judiciaire de résolution.Si le concept de résolution a été étudié à travers son fondement, son histoire ou encore ses formes diverses, il restait à explorer l'envers de cette théorie dans une relecture critique rappelant sa fonction première : permettre au créancier de protéger le contrat face au phénomène d'inexécution. / Creditor's strategy in case of breach of contract is often avoided because of full theories.It could be described as a tacit phenomenon. Elements of judicial dissolution are studied in a way to discover a legal institution made by independent mechanisms which each have their own spring. Starting with article 1184 of French Civil Code, the aim of the study was to grasp the spirit of "judicial dissolution" of contract, also the legal institutions it contains, formally or tacitly, checking all the law doctrinal knowledge, supposed to be certain and proposing a perspective for this particular judicial termination of contract.Judicial dissolution composed of eight themes is a study trying to share into a mass knowledge relative to the action's area, the fortuitous event (irresistible force), the breach of contract itself, which is officially established into a formal notice. When the judge is seized, the creditor has a legal option between dissolution or enforced performance offered by article 1184 paragraph 2, which leads to the question of judicial characteristic - involving an important argument - of the dissolution.Finally, judicial dissolution causes apparent consequences : retrospective effect on contract but, overall, there are specific effects : termination of contract involving return of goods, values and performances between parties coming from the judicial decision.If dissolution's concept had been studied before into its fundamentals, its story or its diverse forms, it allows to explore the reverse side of this theory into as a new critical reading which recalls the original function of this legal action : to permit creditor to defend in case of breach of contract

Les données à caractère personnel sont appréhendées par le droit comme des objets distincts de la personne à laquelle elles se rapportent. Ce statut particulier serait justifié par la transformation résultant du traitement de données. La loi du 6 janvier 1978 suggère pourtant un rattachement en définissant la donnée personnelle comme une « information relative à une personne physique identifiée ou qui peut être identifiée, directement ou indirectement ». Lesdites données sont donc des éléments identifiants, et en cela, par une interdépendance des éléments subjectifs et objectifs, des composantes de l’identité. Elles forment l’identité numérique de la personne, toujours plus sollicitée et collectée. L’hypothèse intuitive de l’identité est contrariée par le droit positif français, au sein duquel la loi Informatique et libertés marque son autonomie par rapport à l’article 9 du Code civil, matrice des droits de la personnalité. Le droit de l’Union européenne isole également, au sein de la Charte des droits fondamentaux, la protection des données à caractère personnel de la protection de la vie privée. Cette autonomisation permet l’accélération de la patrimonialisation des données à caractère personnel, visées comme éléments isolés par une multitude de contrats d’adhésion autorisant le traitement. Le sectionnement du lien entre la personne et ses données n’est toutefois pas inéluctable : la protection de l’autonomie de la personne peut maintenir cette connexion. La Cour européenne des droits de l’Homme, qui intègre la protection des données à celle de la vie privée, affirme le lien entre ces informations personnelles et l’identité. En outre, sa jurisprudence relative à la protection de l’autonomie personnelle peut constituer une réponse à l’objectivation des personnes. Dans le même sens, la jurisprudence du Conseil constitutionnel relative à la liberté personnelle, vecteur du droit au développement de la personnalité et de la protection de l’identité en France, a déjà accueilli favorablement la protection des données à caractère personnel. Une réflexion qui prend l’identité comme point de départ de l’étude d’un droit à la protection des données met en lumière le véritable enjeu de la collecte exponentielle des données à caractère personnel et du profilage qui s’en suit : l’autonomie des personnes, dont la préservation est assurée à travers le concept de personne humaine, sujet des droits fondamentaux. / French law approaches personal data and the person they are related to as separated objects. This special status would be justified by the transformation resulting from the data processing. However, by defining personal data as "information relating to an identified or identifiable natural person, directly or indirectly", the law of 6 January 1978 suggests that they are in fact connected to each other. Therefore, those data are to be understood as identifying elements. Following the interdependence of subjective and objective elements, they are components of identity. They form the person’s digital identity, which is increasingly solicited and gathered. The intuitive assumption of personal data as components of identity is thwarted by French positive law, within which the Data Protection Act marks its autonomy in comparison to Article 9 of the Civil Code – the latter being the matrix of rights related to personality. The same way, protection of personal data is distinguished from protection of privacy in the European Union’s Charter of Fundamental Rights. This increasing autonomy allows the accelerated conversion of personal data into assets. In a multitude of conventions, they are regarded as isolated elements of which processing is allowed. Yet the split between the person and their data could be avoided: protection of the autonomy of the person can ensure a connexion. The European Court of Human Rights considers data protection as part of the right to privacy, hence asserting the existence of a link between personal data and identity of the individual. Moreover, its case law regarding the protection of personal autonomy may constitute an answer to the objectification of individuals. Correlatively, the French Constitutional Court has already taken data protection as a part of personal freedom, the latter being considered in its case law as the embryo of the right to the development of personality and the protection of identity. By taking identity as the starting point of a study examining a right to data protection, it is possible to reveal the stakes of exponential gathering of personal data and ensuing profiling: the autonomy of the individual. Therefore, the latter can be protected by the concept of human person as subject of fundamental rights.

Cette thèse est consacrée à l’étude théorique et numérique de plusieurs équations aux dérivées partielles non linéaires qui apparaissent dans la modélisation de la séparation de phase et des micro-systèmes électro-mécaniques (MSEM). Dans la première partie, nous étudions des modèles d’ordre élevé en séparation de phase pour lesquels nous obtenons le caractère bien posé et la dissipativité, ainsi que l’existence de l’attracteur global et, dans certains cas, des simulations numériques. De manière plus précise, nous considérons dans cette première partie des modèles de type Allen-Cahn et Cahn-Hilliard d’ordre élevé avec un potentiel régulier et des modèles de type Allen-Cahn d’ordre élevé avec un potentiel logarithmique. En outre, nous étudions des modèles anisotropes d’ordre élevé et des généralisations d’ordre élevé de l’équation de Cahn-Hilliard avec des applications en biologie, traitement d’images, etc. Nous étudions également la relaxation hyperbolique d’équations de Cahn-Hilliard anisotropes d’ordre élevé. Dans la seconde partie, nous proposons des schémas semi-discrets semi-implicites et implicites et totalement discrétisés afin de résoudre l’équation aux dérivées partielles non linéaire décrivant à la fois les effets élastiques et électrostatiques de condensateurs MSEM. Nous faisons une analyse théorique de ces schémas et de la convergence sous certaines conditions. De plus, plusieurs simulations numériques illustrent et appuient les résultats théoriques. / This thesis is devoted to the theoretical and numerical study of several nonlinear partial differential equations, which occur in the mathematical modeling of phase separation and micro-electromechanical system (MEMS). In the first part, we study higher-order phase separation models for which we obtain well-posedness and dissipativity results, together with the existence of global attractors and, in certain cases, numerical simulations. More precisely, we consider in this first part higher-order Allen-Cahn and Cahn-Hilliard equations with a regular potential and higher-order Allen-Cahn equation with a logarithmic potential. Moreover, we study higher-order anisotropic models and higher-order generalized Cahn-Hilliard equations, which have applications in biology, image processing, etc. We also consider the hyperbolic relaxation of higher-order anisotropic Cahn-Hilliard equations. In the second part, we develop semi-implicit and implicit semi-discrete, as well as fully discrete, schemes for solving the nonlinear partial differential equation, which describes both the elastic and electrostatic effects in an idealized MEMS capacitor. We analyze theoretically the stability of these schemes and the convergence under certain assumptions. Furthermore, several numerical simulations illustrate and support the theoretical results.

Les capillaires cérébraux sont caractérisés par une structure et une organisation particulière au sein de l’unité neurovasculaire. Au travers de jonctions endothéliales particulièrement sélectives, la barrière hémato-encéphalique (BHE) orchestre les échanges de cellules, fluides, protéines et métabolites plasmatiques entre le sang et le compartiment cérébral. La VE-cadhérine, protéine transmembranaire des jonctions endothéliales, est particulièrement importante dans l’intégrité vasculaire puisque sa déstabilisation entraine un affaiblissement de la BHE et conduit à sa rupture dans certaines pathologies. Le glioblastome est une tumeur cérébrale extrêmement agressive et associée à un haut degré de vascularisation dont la perméabilité est anormalement élevée. Ceci contribue à la formation d’œdèmes vasculaires péri-tumoraux préjudiciables pour la santé du patient. Depuis la dernière décennie, un grand nombre d’études ont relié la présence d’une sous-population de cellules souches gliomateuses (CSG) à l’initiation, la récurrence et l’agressivité du glioblastome. De façon importante, ces CSG sont localisées dans un microenvironnement particulier, appelé niche vasculaire, dans lequel elles communiquent étroitement et échangent de manière bidirectionnelle avec l’endothélium cérébral. Sur la base d’un modèle de coculture entre CSG issues de patients, et cellules endothéliales cérébrales récapitulant les propriétés de la BHE, notre laboratoire a porté son attention sur la Sémaphorine 3A (Séma3A). Cette protéine est en effet sécrétée par les CSG et exerce, via son corécepteur Neuropiline-1 (Nrp-1), une action positive sur la perméabilité vasculaire par déstabilisation de la VE-cadhérine. Durant mes travaux de thèse, nous avons identifié et caractérisé la présence de la Séma3A à la membrane de vésicules extracellulaires (EV) produites par les CSG. Un nombre grandissant d’études met en exergue l’implication de ces vésicules dans la biologie tumorale. Dans ce sens, nous avons démontré que les EV des CSG peuvent pénétrer dans les cellules endothéliales, et moduler leurs propriétés intrinsèques. Au travers de modèles in vivo originaux et de la combinaison de stratégies génétiques (ARN interférent) et pharmacologiques (anticorps bloquant humanisés), nous avons d’une part montré que la Séma3A, portée par les EV, agit spécifiquement via la Nrp-1 exprimée par les cellules endothéliales afin d’augmenter leur perméabilité. D’autre part, dans un modèle de xénogreffe orthotopique de CSG, nous avons identifié une augmentation significative du taux de Séma3A dans la fraction de EV circulantes. De manière intéressante, des résultats similaires ont été obtenus à partir de prélèvements de patients glioblastome nouvellement diagnostiqués. La Séma3A de ces vésicules, apte à augmenter la perméabilité vasculaire à distance, in vitro et in vivo au travers de la Nrp-1, représenterait donc un bon candidat en tant que futur marqueur théranostique du glioblastome. / Brain microvessels are characterized by specific structure and organization within the neurovascular unit. Through highly selective endothelial junctions, the blood-brain barrier (BBB) controls exchanges of cells, fluids, plasmatic proteins and metabolites between blood and the cerebral compartment. VE-cadherin, a transmembrane protein of endothelial junctions, is of most importance in the vascular integrity. Indeed, its destabilization leads to BBB weakening and also breaking in some pathology. Glioblastoma is a highly aggressive brain tumour characterized by a high vascularization rate and abnormal vascular permeability. These properties promote in turn perivascular œdema, harmful for the patient. Since the last decade, a growing number of studies link glioblastoma stem-like cell (GSC) population to the initiation, recurrence and aggressiveness of such cancer. Interestingly, GSCs are located within the vascular niche, a specific microenvironment where they survive, communicate and exchange factors with the microvascular endothelium. On the base of a coculture model between patient-derived GSCs and brain microvascular endothelial cells which recapitulate BBB properties, our laboratory has focused on Semaphorin 3A (Sema3A). Sema3A is a GSC secreted protein and acts through its coreceptor Neuropilin-1 (Nrp-1) which in turn destabilizes VE-cadherin and promotes vascular permeability. During my thesis, we have identified and characterized Sema3A at the membrane of GSC secreted extracellular vesicles (EVs). A growing number of studies highlight EVs as important actors of tumour biology, in this way we have demonstrated that GSC-derived EVs can be uptake by endothelial cells and modulate their intrinsic properties. Through original in vivo models in combination with genetic (RNA interference) and pharmacologic strategies (humanised blocking antibodies), we have demonstrated that EV-carried Sema3A acts specifically through endothelial cells Nrp-1 to promote permeability. Furthermore, in orthotopic GSC xenograft we have identified a significant increase in the Sema3A EV-fraction collected from peripheral blood. Interestingly, similar results were obtained from newly diagnosed glioblastoma blood samples. Moreover, Sema3A from this fraction is a potent propermeability factor that can act at distance through Nrp-1 both in vitro and in vivo. Altogether, our results suggest that EV-carried Sema3A orchestrates loss of barrier integrity in glioblastoma and may be of interest for prognostic purposes.

Parmi les cancers cutanés, le mélanome métastatique est le moins fréquent (5 à 7%) mais le plus meurtrier par sa forte résistante aux thérapies conventionnelles. Bien qu'immunogène, aucun traitement efficace n'existe actuellement pour traiter ce cancer, ce qui fait qu'il est urgent de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons évalué si l'Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1) pouvait représenter une cible d'intérêt thérapeutique dans le mélanome en inhibant l'expression du facteur IGF-1, à l'aide d'un épisome antisens, dans deux modèles cellulaires : des cellules de mélanome primaire B16-F0 et métastatique B16-F10 (cellules appelées B16-F0mod et B16-F10mod lorsque l'expression d’IGF-1 est inhibée).Dans des modèles expérimentaux in vivo, nos résultats montrent que la réduction d'expression d'IGF-1 induit une diminution de la tumorigénicité des cellules de mélanome, en générant des tumeurs sous-cutanées plus petites (B16-F0 et B16-F10 dans les souris C57BL/6) et en inhibant totalement (souris C57BL/6) ou fortement (souris NSG) la capacité des B16-F10 à former des métastases pulmonaires. Nous avons cherché à comprendre si cette perte de tumorigénicité, suite à l'inhibition du facteur IGF-1, était due à une modification de l'immunogénicité/antigénicité des cellules tumorales et/ou à une modification du potentiel tumorigène intrinsèque des cellules tumorales métastatiques.1/ L’immunisation de souris C57BL/6 à l'aide de cellules B16-F0mod induit la formation d’effecteurs humoraux lytiques en présence de complément dirigés contre la lignée parentale, mais également d’effecteurs cellulaires CD8+ capables d’induire la lyse des cellules tumorales in vitro et d’inhiber la croissance tumorale in vivo. Bien que l'analyse des voies humorale et cellulaire n'ait pas permis de démontrer les mécanismes IGF-1-dépendants mis en jeu avec les cellules B16-F10, l'immunisation des souris C57BL/6 à l'aide de cellules B16- F0mod conduit à une inhibition de la croissance des tumeurs sous-cutanées et du nombre de métastases pulmonaires, confirmant l'implication du facteur IGF-1 dans des mécanismes d'échappement tumoral au système immunitaire.2/ Nos résultats montrent par ailleurs que le facteur IGF-1 joue un rôle direct sur le potentiel tumorigène intrinsèque des cellules tumorales. Outre son action sur la prolifération des cellules tumorales, IGF-1 est impliqué dans le processus de transition épithélio-mésenchymateuse (augmentation des marqueurs N-cadhérine, vimentine, CD44 et CD29), favorisant le maintien de populations tumorales présentant un caractère souche (Sox2, Oct3/4, CD44, CD24, activité ALDH, side population, capacité à former des sphéroïdes). Par ce mécanisme, IGF-1 favorise à la fois les propriétés migratoires et d'efflux de drogues, comme la mitoxantrone, par les transporteurs ABC, qui explique en partie la forte résistance des mélanomes aux thérapies conventionnelles.Ces travaux montrent que l’inhibition de la voie IGF1/IGF1-R pourrait être une bonne stratégie pour le développement de traitements anti-tumoraux contre le mélanome. Outre le développement de stratégies d'immunothérapie, le blocage de la voie IGF-1 permettrait également de sensibiliser les cellules de mélanome aux traitements conventionnels et de diminuer le potentiel métastatique des cellules tumorales. / Metastatic melanoma is the least common (5-7 %), but is responsible for most skin cancer deaths by its strong resistance to conventional anti-cancer treatments. Although immunogen, no effective treatment currently exists against this aggressive form, making urgent to find new therapeutic targets. In this context, we assessed whether the Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) could represent a target of therapeutic interest in melanoma inhibiting the expression of IGF-1 by means of an episome-based vector encoding antisense IGF-1, in two cellular models: primary melanoma cells B16-F0 and metastatic B16-F10 (designated B16-F0mod and B16-F10mod when IGF-1 expression is inhibited).In experimental models in vivo, our results show that the reduction of IGF-1 expression induced a decrease of the melanoma cells tumorigenicity, generating smaller tumors under the skin (B16-F0 and B16-F10 in the C57BL/6 mice) and inhibiting totally (C57BL/6) or strongly (NSG mice) the developpment of B16-F10 lung metastases. We sought to understand whether this loss of tumorigenicity, following IGF-1 inhibition, was due to a change of immunogenicity/antigenicity of tumor cells and/or to intrinsic tumorigenic potential modification of metastatic tumor cells.1 / Immunization of mice C57BL/6 mice with B16-F0mod cells induces the formation of humoral lytic effectors in the presence of complement against the parental line, but also CD8+ effector cells capable of inducing tumor cells lysis in vitro and inhibiting tumor growth in vivo. Although the analysis of humoral and cellular pathways did not demonstrate IGF-1- dependent mechanisms involved in B16-F10 cells, immunization of C57BL/6 mice with B16 cells F0mod leads to skin tumor growth inhibition and a reduction in pulmonary metastases number, confirming the involvement of IGF-1 factor in tumor escape mechanisms of the immune system.2 / Our results also show that IGF-1 plays a direct role in the intrinsic tumorigenic potential of tumor cells. In addition to its effect on tumor cells proliferation, IGF-1 is involved in epithelial-mesenchymal transition (increased N-cadherin, vimentin, CD44 and CD29 markers), promoting the maintenance of tumor populations with stemness properties (Sox2, Oct3/4, CD44, CD24, ALDH activity side-population and ability to form spheroids). By this mechanism, IGF-1 promotes both migration properties and drugs efflux such as mitoxantrone, via ABC transporters, which partly explains the strong resistance of melanoma to conventional therapies.This work shows that the inhibition of IGF1/IGF1-R pathway might be a good strategy for the development of anti-tumor treatments against melanoma. In addition to developing immunotherapy strategies, blocking the IGF-1 pathway would also sensitize melanoma cells to conventional therapy and decrease the metastatic potential of tumor cells.

Cette thèse se compose de deux parties. Partie 1 étudie la décomposition des groupes de cohomologie pour une famille de courbes non hyperelliptiques de genre 3 avec une involution, et le bénéfice d'une telle décomposition dans le calcul de Frobenius utilisant l'algorithme de Kedlaya. L'involution d'une telle courbe C induit un morphisme de degré 2 vers une courbe elliptique E, ce qui donne une décomposition de Jac(C) en E et en une surface abélienne A, à partir desquelles le Frobenius sur C peut être récupérée. En E, le polynôme caractéristique du Frobenius peut être calculé en utilisant un algorithme efficace et rapide en pratique. En travaillant avec le sous-groupe V de $H^1_{MW}(C)$, on obtient une meilleure constante que l'application directe de la méthode de Kedlaya à C. À ma connaissance, ceci est la première utilisation de la décomposition de la cohomologie induite par une décomposition (à isogénie près) de la jacobienne en l'algorithme de Kedlaya. Dans partie 2, je propose une nouvelle approche aux distributions de Frobenius et aux groupes de Sato-Tate, qui utilise les relations d'orthogonalité des caractères irréductibles du groupe de Lie USp(2g) et ses sous-groupes. Dans ce but, je présente d'abord une méthode simple pour calculer les caractères irréductibles de USp(2g), et puis je développe un algorithme basé sur la formule de Brauer-Klimyk. Les avantages de cette nouvelle approche sont examinés en détail. J'utilise aussi la famille de courbes dans partie 1 comme une étude de cas. Les analyses et les comparaisons montrent que l'approche par la théorie des caractères est un outil plus intrinsèque et très prometteur pour l'étude des groupes de Sato-Tate. / This thesis consists of two parts. Part 1 studies the decomposition of cohomology groups induced by automorphisms for a family of non-hyperelliptic genus 3 curves with involution, and I investigate the benefit of such decomposition in the computation of Frobenius using Kedlaya's algorithm. The involution of a curve C in this family induces a degree 2 map to an elliptic curve E, which gives a decomposition of the Jacobian of C into E and an abelian surface A, from which the Frobenius on C can be recovered. On E, the characteristic polynomial of the Frobenius can be computed using an efficient and fast algorithm. By working with the cohomology subgroup V of $H^1_{MW}(C)$, we get a constant speed-up over a straightforward application of Kedlaya's method to C. To my knowledge, this is the first use of decomposition of the cohomology induced by an isogeny decomposition of the Jacobian in Kedlaya's algorithm. In Part 2, I propose a new approach to Frobenius distributions and Sato-Tate groups, which uses the orthogonality relations of the irreducible characters of the compact Lie group USp(2g) and its subgroups. To this purpose, I first present a simple method to compute the irreducible characters of USp(2g), then I develop an algorithm based on the Brauer-Klimyk formula. The advantages of this new approach to Sato-Tate groups are examined in detail. The results show that the error grows slowly. I also use the family of genus 3 curves studied in Part 1 as a case study. The analyses and comparisons show that the character theory approach is a more intrinsic and very promising tool for studying Sato-Tate groups.

Après une intrusion chaotique dans la théorie de la responsabilité pénale, l’imputabilité peut aujourd’hui apparaître comme une donnée d’essence classique. Elle répond à une définition subjective faisant consensus en doctrine et supposant l’addition du discernement et d’une volonté libre de l’agent. Dans le prolongement, elle est unanimement entendue comme constituant le fondement de la responsabilité pénale. Cependant, la cohabitation entre les différentes conditions de la responsabilité pénale, en particulier entre les concepts de culpabilité et d’imputabilité, n’est peut-être pas aussi pacifiée qu’il n’y paraît. En réalité, la question de l’indépendance des notions n’a jamais été clairement résolue, car leurs composantes respectives participent des conditions subjectives à l’engagement de la responsabilité pénale. Pourtant, la question est loin d’être anecdotique, en particulier si l’on considère certaines institutions fondamentales du droit pénal, au rang desquelles figurent les notions d’infraction et de complicité. Il apparaît ainsi, à l’analyse, que la définition traditionnelle de l’imputabilité mérite quelques ajustements, conduisant à une reconfiguration du champ de la condition de liberté relevant de l’imputabilité. Cette recherche vise aussi à établir que l’imputabilité est une donnée étrangère à l’infraction concrètement commise. Cette place spécifique au sein de la responsabilité pénale, mettant en évidence le lien entre l’imputabilité et la sanction infligée en rétribution de l’infraction commise, permet d’adopter une vision plus large du concept, susceptible d’affronter le bouleversement consécutif à l’entrée du droit pénal dans l’ère de la post-modernité. Cette dernière, que l’on pourrait associer au néopositivisme pénal du début du siècle, s’est accompagnée d’une résurgence des concepts de risque et de dangerosité. L’impact de cette évolution sur l’imputabilité peut apparaître radical : rupture du caractère unitaire de la notion, émergence du concept d’imputation à l’égard des personnes morales, voire même effacement pur et simple de l’imputabilité à l’égard des personnes physiques. Pourtant, des modalités de restauration de l’exigence d’imputabilité seront envisagées sur les terrains substantiel, par le truchement de l’imputabilité comprise comme capacité pénale, et processuel – par des propositions concernant les procédures pensées en considération de la psychologie de l’agent. Au bout du compte, il apparaît que l’imputabilité est de nature à jouer un rôle décisif dans l’organisation d’une cohabitation raisonnée avec le concept de dangerosité, en condamnant la prise en compte de la dangerosité seulement hypothétique sans exclure la possibilité d’une rétention après la peine. / After a chaotic intrusion in the theory of penal liability, imputability can today appear as a classical notion. The general doctrinal consensus is that it depends on a subjective definition, implying the offender’s discernment and free will. Moreover, the notion of imputability is unanimously considered as the basis of penal liability. However, cohabitation between the various conditions of penal liability, particularly between the concepts of guilt and imputability, may not be as steady as it seems. Indeed, the independence of these notions has actually never been clearly demonstrated, for their respective components represent the subjective conditions creating penal liability. Nevertheless, this topic is far from being anecdotal, specifically among several fundamental institutions of criminal Law, in which the notions of infraction and complicity are involved. Thus, the definition of imputability may deserve some adjustments, and imply, consequently, a reworking of the release condition coming under imputability. This study also aims at proving that imputability is an irrelevant element to the concretely committed offence. This specific part in penal liability, highlighting the link between imputability and the penalty imposed in response to the committed offence, enables a wider vision of the concept that could help facing the upheaval resulting from the entry of criminal Law in the post-modernity era. The latter, that one could associate with the beginning of the century’s penal neopositivism, also implied the resurgence of the concepts of risk and dangerousness. The impact of this evolution about imputability may seem radical : end of the unitary aspect of the notion, emergence of the concept of imputation towards legal entities, and even total erasure of imputability towards natural persons. And yet, some solutions to the reconstitution of the exigence of imputability will be developed, not only in a substantial approach, where imputability will be understood as penal capacity, but also in a procedural approach – thanks to suggestions of procedures taking the offender’s psyche into account. In the end, imputability seems to play a major part in the organization of a balanced cohabitation with the concept of dangerousness, by condemning a strictly hypothetical consideration of dangerousness, without excluding a potential reservation after the penalty.