La pompe à sodium, la Na+/K+-ATPase, est un échangeur ionique transmembranaire impliqué dans le maintien de l’homéostasie ionique. Elle est principalement constituée de deux sous-unités, la sous-unité alpha, qui correspond au site catalytique de la pompe, et la sous-unité beta qui régule son activité. <p>La sous-unité alpha de la pompe à sodium possède un site de fixation pour les stéroïdes cardiotoniques, molécules bien connues pour leur utilisation dans le traitement des décompensations cardiaques sévères et des arythmies auriculaires. Les stéroïdes cardiotoniques peuvent être subdivisés en deux groupes, les cardénolides et les bufadiénolides.<p>Diverses études épidémiologiques ont mis en évidence l’activité anticancéreuse des stéroïdes cardiotoniques. En effet, lorsque l’on compare le risque de développement d’un cancer, la mortalité liée au cancer ainsi que le taux de récidive d’un cancer du sein ou d’un cancer prostatique chez les patients traités par de la digoxine dans le cadre de leur traitement cardiaque et les patients non traités, on observe un réel bénéfice des stéroïdes cardiotoniques.<p>Il a déjà été démontré que la pompe à sodium, en plus de sa fonction d’échangeur ionique, possède un rôle central dans de nombreux mécanismes de signalisation cellulaire, impliquant notamment les processus de migration, d’invasion et de mort cellulaire. <p>De plus, de nombreux cancers au pronostic sombre présentent des altérations dans l’expression des sous-unités alpha de la pompe à sodium. C’est le cas par exemple des cancers pulmonaires non à petites cellules (NSCLC), des gliomes, des mélanomes et des cancers rénaux qui surexpriment la sous-unité & / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les intoxications ayant pour cause la prise de toxiques végétaux sont relativement fréquentes. Ces intoxications font suites à une ingestion accidentelle ou volontaire (aliments contaminés, préparations à but « thérapeutique », acte suicidaire, .). Le nombre de ces intoxications est sous-estimé car les signes cliniques sont souvent non spécifiques et les médecins méconnaissent la dangerosité des composés présents et l'incidence des intoxications par les plantes. La sous-estimation du nombre d'intoxications est également liée au manque de méthodes analytiques développées spécifiquement pour la détermination de ces toxines. Enfin de nombreuses molécules restent, à l'heure actuelle, indétectables avec les outils analytiques disponibles. L'objectif de cette thèse était de mettre en lumière l'implication des plantes en toxicologie médico- légale et de proposer des méthodes analytiques pour des composés qui, jusqu'alors, n'étaient pas disponibles. Nous avons développé un screening en CLHP-SM/SM et en CLHP-HRSM/SM pour l'analyse du plus grand nombre de phytotoxines simultanément dans des prélèvements biologiques. Ces méthodes ont été éprouvées par plusieurs cas réels d'intoxication. Nous avons développé la première méthode d'analyse toxicologique de l'hypoglycine A, de l'atractyloside et du carboxyatractyloside applicable en médecine légale. Nous avons enfin approfondi la connaissance des principes toxiques du faux manguier. L'ensemble de ce travail confirme l'importance de l'analyse toxicologique des phytotoxines en médecine légale. Les travaux réalisés ont permis d'approfondir les connaissances sur les toxiques végétaux et de combler certaines lacunes analytiques / Plant poisonings are relatively common. They are caused by accidental or voluntary ingestion (contaminated food, "therapeutic" preparations, suicide attempts.). The number of such poisonings is underestimated, since the clinical signs are often non- specific and doctors are unaware of the incidence of plant poisonings or of the dangerous nature of the compounds present. The lack of analytical methods developed specifically to determine these toxins is another factor in the underestimation of the number of plant poisonings. Furthermore, many molecules are still undetectable with the analytical tools currently available. The aim of this thesis was to highlight the part played by plants in forensic toxicology, and to propose analytical methods for compounds, which up to now had not been available. We have developed a screening method in HPLC-MS/MS and HPLC-HRMS/MS for analysing the highest number of phytotoxins simultaneously in biological samples. The methods were tested on several real poisoning cases. We developed the first toxicological analysis method applicable in forensic medicine for hypoglycin A, atractyloside and carboxyatractyloside. We then deepened our knowledge of the toxic principles of the sea mango. This work, as a whole, confirms the importance of toxicological analysis of phytotoxins in forensic medicine. The work carried out enabled us to improve our knowledge of plant poisons and to fill some analytical gaps