La description des interactions protéine-ligand est d'une importance capitale pour la compréhension de phénomènes biologiques de toutes sortes, et dans le procédé de conception de nouvelles molécules bioactives. Avec l'avènement de nouveaux moyens de calculs numériques, la modélisation des équilibres d'interaction utilisant la dynamique moléculaire est de plus en plus utilisée pour l'étude au niveau microscopique permettant ainsi de guider la conception et l'optimisation de nouveaux inhibiteurs biologiques. Cette thèse est centrée sur l'utilisation de la funnel-métadynamique pour la prédiction d'affinités protéine-ligand et la description des interactions, en corrélation avec des données expérimentales de RMN et de cinétique enzymatique. Sur le modèle biologique des peroxyrédoxines humaines impliquées dans la cascade inflammatoire survenant après un choc ischémique, l'interaction et l'inhibition de composés catéchols ont été étudiées. Les données obtenues par dynamique sur l'interaction de dérivés catéchols ont été utilisées pour guider l'optimisation de cette molécule fragment pour une meilleure affinité et inhibition des peroxyrédoxines humaines. Nos résultats ont montré que la funnel-métadynamique, en plus de permettre la prédiction des affinités protéine-ligand, donnait une description réaliste de l'interaction pouvant mener à l'identification et l'optimisation de nouvelles molécules bioactives dont le potentiel inhibiteur a pu être examiné par cinétique enzymatique. Cette recherche fournit un aperçu des possibilités offertes par les nouvelles méthodes numériques, et leur application en chimie médicinale par exemple / Description of protein-ligand interactions is crucial for the understanding of all biological phenomena, and the drug design process. Thanks to new developments in computational devices, simulation of interaction equilibria using molecular dynamics are becoming state-of-the-art approach for the microscopic study of these molecular interactions. These new methods guide the conception and the optimization of new biological inhibitors. This project is focused on the use of funnel metadynamics for the prediction of protein-ligand affinities, and the description of interactions. Data obtained by metadynamics are correlated with experimental data from NMR and enzymatic assays.On the biological model of human peroxiredoxins, involved in the post ischemic inflammation cascade, interaction an inhibition of catechols derivatives have been studied. Data obtained from simulations have been used in the optimization process of the catechol fragment, to reach a better affinity and inhibition of human peroxiredoxins. Our results have shown that funnel-metadynamics allows the prediction of protein-ligand affinities, and the realistic description of the interaction, that lead to identify and optimize new bioactive molecules. Their inhibitory strengths and mechanisms have been examinated using enzymatic assays.Our research gives an overview of the possibilities brought by new numerical approaches, and their application in medicinal chemistry for example

Nanoparticules de magnétite fonctionnalisées pour l’imagerie bimodale IRM/TEPLes nanoparticules d’oxydes de fer superparamagnétiques (SPIONs en anglais) font l’objet de recherches intenses dans le domaine biomédical, notamment comme nanomédicament et agent de contraste T2 en imagerie par résonance magnétique (IRM). Au cours de cette étude, des nanoparticules de magnétite (Fe3O4) à destination de l’imagerie IRM/TEP (Tomographie par Emission de Positons) ont été développées. Dans un premier temps, des SPIONs modifiées en surface, stables et superparamagnétiques ont été synthétisées via un dispositif hydrothermal en continu. A leur surface ont été greffées, durant la synthèse, des molécules hydrophiles : l’acide citrique, la LDOPA, le DHCA et le PHA. La fonctionnalisation des nanoparticules a été optimisée en modifiant des paramètres de synthèse tels que la température et le lieu de mélange, occasionnant des modifications de morphologie, taille et phase. Dans un second temps, pour améliorer leur stabilité et furtivité, des polymères de type PolyEthylène Glycol (PEG) ont été greffés à leur surface, deux longueurs de chaîne ont été évaluées. Pour une application en TEP, des macrocycles, complexant le radionucléide 64Cu, tels que le MANOTA, le NODAGA et le DOTA ont été couplés à ces SPIONs. Les essais de radiomarquage sont concluants. Ces nanohybrides, pleinement caractérisés (MET, XPS, IR, DLS, potentiels zêta, ATG, Raman) sont très prometteurs pour le diagnostic via l’imagerie bimodale IRM/TEM, notamment le composé Fe3O4-LDOPA-NODAGA (øDLS = 85±1 nm, r2 = 197±7 mM.s-1, 87% 64Cu). Des études préliminaires de cytotoxicité et génotoxicité de SPIONs modifiés par de l'APTES ont également été réalisées via des biotests très sensibles et novateurs. / Functionalized magnetite nanoparticles for bimodal MRI/PET imagingSuperParamagnetic Iron Oxide Nanoparticles (SPIONs) have been widely studied in the biomedical field due to their promising application as nanodrugs and MRI (Magnetic Resonance Imaging) contrast agents (T2). In this study, magnetite (Fe3O4) nanoparticles have been developed for use as contrast agents for MRI/PET (Positron emission tomography) double imaging. First, functionalized stable superparamagnetic SPIONs have been synthesized in a continuous hydrothermal reactor. During the synthesis, hydrophilic agents (citric acid, LDOPA, DHCA and PHA) have been grafted on the surface of the nanoparticles. The functionalization of the nanoparticles has been optimized by modifying various synthesis parameters such as the temperature and the addition sequence of the organic molecules. The morphology, the size and the structure of the nanoparticles have been shown to depend on these different parameters. Then PolyEthylene Glycol (PEG) polymers have been grafted on their surface to make them stealth and biocompatible. Two different lengths have been considered. For PET imagery, macrocycles which are chelating agents of the 64Cu radionuclide such as MANOTA, NODAGA and DOTA have been grafted on these SPIONs. The radiochemical purities are very conclusive. These nanohybrids have been extensively characterized (TEM, XPS, IR, DLS, ?-potential, TGA, Raman) and are very promising as a diagnostic tool for bimodal imaging MRI/PET in particular the Fe3O4-LDOPA-NODAGA nanoplatform (øDLS = 85±1 nm, r2 = 197±7 mM.s-1, 87% 64Cu). Preliminary cytotoxicity and genotoxicity studies on SPIONs modified by APTES have also been performed via very sensitive and innovative biotests.