La flore buccale abrite plusieurs microorganismes qui vivent en équilibre homéostatique avec l'hôte. Cette flore n'est pas pathogène, mais elle peut le devenir en cas de rupture de cet équilibre, c'est le cas des candidoses buccales. Dans une telle situation, le recours aux médicaments devient nécessaire. Cependant, les drogues dirigées contre le pathogène peuvent avoir des effets secondaires très significatifs, en plus de la résistance que peuvent développer les microorganismes contre les agents antifongiques. Dans un tel contexte, le développement de nouvelles molécules pour contrôler l'invasion de Candida albicans (C. albicans) est nécessaire. Nous avons porté notre intérêt sur deux bactériocines utilisées dans l'industrie alimentaire pour leur pouvoir antibactérien : la nisine Z (lantibiotique) et la pédiocine PA-1 (non-lantibiotique) produites par des bactéries lactiques ou lacto-bactéries. L'objectif est d'étudier l'innocuité de ces deux bactériocines sur les cellules humaines et leur effet sur C. albicans. Pour ce faire, nous avons analysé les effets de ces deux bactériocines sur l'adhésion et la croissance des cellules épithéliales et des fibroblastes gingivaux. Puis nous avons analysé l'effet ±synergique¿ entre les bactériocines et les cellules humaines sur l'adhésion, la prolifération et la transformation de C. albicans. Nos travaux sur l'innocuité montrent que la nisine Z, à fortes concentrations, réduit l'adhésion et la prolifération des fibroblastes mais les cellules épithéliales semblent moins sensibles. En effet, le DL50 de la nisine sur les fibroblastes est d'environ 57 u.g/ml et de HOjug/ml pour les cellules épithéliales, après 72 heures. Contrairement à la nisine Z, nous avons observé pour les deux types cellulaires, une moins grande sensibilité à l'effet de la pédiocine PA-1, avec près de 80% de survie à 200 fig/ml. Pour ce qui est du potentiel antifongique, nos travaux suggèrent un effet ±synergique¿ ou plutôt additif entre les bactériocines et les cellules gingivales sur l'inhibition de l'adhésion de C. albicans et sur sa transformation, sans toutefois montrer un net effet fongicide.

La présente thèse visait à évaluer la relation entre l’insomnie, le fonctionnement immunitaire et l’occurrence d’épisodes infectieux chez des patients atteints de cancer. Dans la première étude, le but consistait à évaluer la relation entre l’insomnie et l’occurrence d’épisodes infectieux chez près de 1000 patients atteints de divers types de cancer ayant participé à une étude épidémiologique plus large réalisée par notre équipe de recherche. Dans cette étude, les patients ont complété des mesures lors de la période péri-opératoire ainsi que 2, 6, 10, 14 et 18 mois plus tard. Les résultats ont indiqué que les patients souffrant d’un syndrome d’insomnie avaient un risque accru de développer un épisode d’infection au temps de mesure subséquent, comparativement aux bons dormeurs. Ce risque était également plus élevé, quoique de moindre importance, chez des patients rapportant des symptômes d’insomnie, comparativement aux bons dormeurs. Une fois l’anxiété et la dépression incluses comme covariables dans le modèle statistique, seule la présence d’un syndrome d’insomnie demeurait significativement associée à l’accroissement du risque infectieux. Quant à la deuxième étude, menée chez des patientes traitées en chimiothérapie pour un cancer du sein ou gynécologique, son but était de documenter l’évolution du sommeil avant, pendant et après des traitements de chimiothérapie, et d’évaluer la relation entre l’insomnie, le fonctionnement immunitaire et l’occurrence d’épisodes infectieux. Pour ce faire, un échantillon de 52 patientes a été recruté. Celles-ci ont complété des mesures avant l’initiation des traitements de chimiothérapie, à 4 moments en cours de traitement (phases d’immunosuppression et de récupération pour les deux premiers cycles de chimiothérapie), après la fin des traitements et lors de deux suivis 3 et 6 mois plus tard. Les résultats ont indiqué que l’ensemble des participantes, sans égard à leur statut d’insomnie au niveau de base, présentaient un accroissement des difficultés de sommeil pendant la chimiothérapie, suivi d’un retour progressif vers la qualité de sommeil initiale suite à la fin des traitements. Concernant la relation entre l’insomnie, le fonctionnement immunitaire et l’occurrence d’infections, il est ressorti que les patientes souffrant d’un syndrome d’insomnie au niveau de base présentaient significativement plus d’altérations immunitaires que les deux autres groupes à différents moments, notamment lors de la période suivant la fin des traitements. Les résultats ont également suggéré que les participantes ayant un syndrome d’insomnie au niveau de base étaient plus à risque de rapporter des symptômes infectieux en cours de chimiothérapie. Les résultats de la présente thèse suggèrent ainsi que le fait de souffrir de difficultés de sommeil, en particulier d’un syndrome d’insomnie, caractérisé par des difficultés plus sévères et plus persistantes, pourrait accroître le risque de vivre des altérations immunitaires et de rapporter des infections pendant la trajectoire de soins oncologiques. Bien que ces résultats nécessitent d’être répliqués, ils témoignent de la nécessité de détecter et traiter les difficultés de sommeil chez les patients atteints de cancer, considérant l’impact éventuel de ces dernières sur leur qualité de vie et leur santé.

Les médicaments occupent une place de choix dans la prise en charge des maladies cardiovasculaires. Les médicaments génériques constituent l’alternative économique lorsque le brevet du médicament original expire. Les régimes d’assurance médicaments privilégient le remboursement des médicaments génériques lorsqu’ils sont disponibles, étant en moyenne trois fois plus économiques que l’original. Dans les dernières années, les professionnels de la santé et leurs patients ont soulevé des doutes quant à la sécurité (effets secondaires) et l’efficacité des médicaments génériques. Ceci suggère qu’il n’y ait pas que le prix qui diffère entre les génériques et les originaux correspondants. L’article 1 présente une revue de la littérature dont l’objectif est de comprendre les différences entre les médicaments génériques et originaux. Au-delà du prix, les médicaments génériques se distinguent de leurs équivalents originaux en ce qui concerne notamment 1) le nom commercial, 2) les ingrédients inactifs et, 3) le processus d’homologation. À cet effet, des normes gouvernementales canadiennes réglementent les standards de bioéquivalence des médicaments génériques. Pour être considérés bioéquivalents à un médicament original donné, certains paramètres pharmacocinétiques des versions génériques peuvent généralement varier tout au plus de 20 % par rapport au médicament original de référence. Bien que modestes, ces différences de biodisponibilité entre les médicaments originaux et leurs génériques sont documentées dans les monographies des produits génériques. Dans la littérature, il n’est pas clair si la bioéquivalence entre les médicaments génériques et originaux se traduit en équivalence clinique au niveau populationnel. Sur la base de cette hypothèse, nous avons évalué si les événements indésirables différeraient entre les utilisateurs des médicaments originaux et génériques, lorsque ces derniers étaient devenus disponibles sur le marché. Les articles 2 et 3 présentent des études dont l’objectif est d’évaluer l’impact de la commercialisation des versions génériques sur des événements indésirables (consultations à l’urgence ou hospitalisations de toutes causes), comparativement à leurs versions originales. Nous avons inclus tous les Québécois âgés de 66 ans et plus traités par des médicaments largement utilisés dans le domaine de l’hypertension artérielle, des cardiopathies ischémiques ou bien en insuffisance cardiaque : losartan, valsartan, candésartan et clopidogrel. Par une étude de séries chronologiques utilisant les données médico-administratives jumelées du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec, nous avons estimé les taux d’événements indésirables survenus pendant une période de trois ans entourant la commercialisation des premières versions génériques. Un total de 136 177 patients utilisant le losartan, le valsartan ou le candésartan et un total de 89 525 patients utilisant le clopidogrel sont inclus dans l’article 2 et 3, respectivement. Les taux d’événements indésirables étaient stables avant l’arrivée des versions génériques et sont demeurés inchangés après, dans toute la population. Par contre, si l’on regarde les taux propres aux utilisateurs des versions génériques seulement, les résultats révèlent une augmentation immédiate des événements indésirables pour les quatre médicaments étudiés. Les taux d’événements indésirables sont d’ailleurs constamment plus élevés chez les utilisateurs des versions génériques par rapport aux versions originales correspondantes. Lors de nombreuses analyses supplémentaires conduites par stratification selon certaines caractéristiques, il a été démontré que l’effet observé était similaire, tant chez les patients avec 3 à 4 comorbidités cardiovasculaires ou plus, comparativement avec leurs strates inférieures, ou chez les patients des différents niveaux de statut socio-économique ainsi que chez les hommes et les femmes (clopidogrel). Il était déjà connu que les médicaments génériques différaient de leurs équivalents originaux en termes de coûts. Ils peuvent également varier en ce qui concerne leur disponibilité dans le sang comparativement à la version originale. Il été observé que les résultats de santé associées à l’utilisation des médicaments génériques pourraient ne pas être tout à fait identiques aux résultats de santé chez les patients utilisant le médicament original. Cela pourrait être explicable par la variation de biodisponibilité entre les sortes de médicaments, mais aussi, du moins en partie, attribuables à d’autres facteurs qui n’ont pas été mesurés dans cette étude. La détection de ce signal de pharmacovigilance mérite une investigation clinique si possible, au-delà des bases de données médico-administratives, pour bien caractériser l’impact de la substitution aux médicaments génériques. Il est possible que les normes d’homologation des médicaments génériques, par Santé Canada, doivent être révisées si ces résultats sont confirmés dans d’autres juridictions ou autres systèmes de santé. / Drugs have a prominent place in cares of cardiovascular diseases. Several pharmaceutical options are currently available in Quebec. Among those, generic drugs constitute the economical alternative when the brand-name drug’s patent expires. Drug insurance plans give priority to the reimbursement of generic drugs once available, being on average three times more economical than the corresponding brand-name drug. In recent years, health care professionals and their patients have raised concerns about the safety (adverse drug reactions) and efficacy of generic drugs. This suggests that not only the price that differs between generic and brand-name drugs. Article 1 presents a literature review aimed at understanding the actual differences between generic and brand-name drugs. Beyond the price, generic drugs are distinct products from their brand-name counterparts, and vary in terms of 1) commercial name, 2) inactive ingredients and, 3) licensing processes. In that respect, Canadian government standards regulate the bioequivalence of generic drugs. To meet health authority norms and being considered bioequivalent to their brand-name drug, some pharmacokinetics parameters of generic versions should generally stand within 20% compared to their brand-name reference drug. Although modest, these bioavailability differences between brand-name and their generic drugs are documented in respective generic product monographs. In the literature, whether bioequivalence of generics versus brand-name drugs translates into clinical equivalence at a population level is not clear. Based on this hypothesis, we aimed to evaluate if adverse events would differ between brand-name and generic users, once generic versions became available on the market. Articles 2 and 3 present studies whose purpose is to evaluate the impact of generic drugs commercialization on adverse events (all causes emergency room consultations or hospitalizations), compared to brand-name versions. To this end, we included all Quebecers aged 66 years and over treated with drugs widely used in the field of hypertension, ischemic heart disease or heart failure: losartan, valsartan, candesartan and clopidogrel. With a time series analysis using linked health administrative data from the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System, we estimated monthly rates of adverse events that occurred over a three-year period, two years before and up to one year after respective first generic drug commercialization. A total of 136,177 patients using losartan, valsartan or candesartan are included in article 2. This number was 89,525 patients using clopidogrel in article 3. In both articles, adverse event rates were stable before the arrival of the generic versions and remained unchanged after, in the entire population. However, if we look at the rates of generic users only, the results revealed an immediate increase in adverse events, reproducible for the four studied drugs. Adverse event rates were also consistently higher among users of generic versions compared to users of the corresponding brand-name version over one year after generics commercialization. Many additional analyses were conducted by stratification for patients’ characteristics. Differences of adverse events between generic and brand-name users were similarly found in patients with 3 to 4 cardiovascular comorbidities or more compared to their lower stratum, as well as in patients of different socio-economic status. The effect was similar between male and female clopidogrel users as well. It was already known that generic drugs differed from their brand-name equivalent in terms of costs. Not only can they vary with respect to their bioavailability compared to the brand-name version, we observed that health outcomes associated with the use of generic drugs may not be entirely identical to health outcomes in patients using the brand-name drug. This could be explained by the substitution to a generic version with different bioavailability, but also, at least in part, due to other factors that were not measured in this study. The detection of this pharmacovigilance signal deserves in-depth clinical investigation, if possible, beyond health administrative data, to characterize properly the impact of generic drug substitutions. Going back to patients’ medical charts would permit to characterize clearly the clinical impact of generic drugs substitutions. It is possible that Health Canada's standards for licensing generic drug need to be revisited if those results are confirmed by other jurisdictions or health care systems.

L'objectif de cette étude était de décrire le traitement anti-hyperglycémiant oral et cardioprotecteur utilisé entre 1998 et 2002 par les diabétiques âgés de moins de 65 ans du Québec. Nous avons réalisé une étude de cohorte rétrospective à l'aide des banques de données de la Régie de l'assurance maladie du Québec. La majorité des nouveaux diabétiques au Québec étaient traités à l'aide d'un seul anti-hyperglycémiant oral principalement la metformine ou une sulfonylurée. Une faible proportion de diabétiques était sous un traitement cardioprotecteur complet dans l'année qui suit l'initiation du traitement antihyperglycémiant oral (14,5%). Le risque d'initier un traitement cardioprotecteur complet était plus élevé chez les hommes, les personnes vivant en zone rurale, celles avec antécédents de maladies cardiovasculaires, les plus âgées, celles ayant reçu leur première ordonnance d'anti-hyperglycémiant oral dans les 14 jours suivant une hospitalisation et celles ayant débuté leur traitement en 2002. La proportion de personnes qui ont débuté un traitement anti-hyperglycémiant a significativelnent augmenté durant la période étudiée. Le nombre de consultations médicales était inversement associé à l'initiation d'un traitement cardioprotecteur complet.

Des facteurs génétiques, un régime riche en gras et en sucre, l'obésité additionnée d'une sédentarité accrue sont des facteurs de risque majeurs pour l'installation progressive du diabète de type IL Ce dernier est caractérisé par une résistance à l'insuline au niveau des tissus cibles (hépatiques, musculaires et adipeux) et un défaut dans la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas. En plus des combinaisons de médicaments augmentant la sensibilité et la sécrétion de l'insuline, les patients diabétiques vont être traités pour leurs nombreuses et diverses complications. La polypharmacie, soit la thérapie médicamenteuse multiple, observée chez les patients souffrant de maladies chroniques, tel le diabète de type II, est donc une pratique commune et une fraction importante de ces médicaments peut être biotransformée par le CYP3 A4 aux niveaux intestinal et hépatique. Des études suggèrent que la variabilité au niveau de la biotransformation des médicaments peut entre autres être causée par certains états pathologiques comme le diabète de type IL Toutefois, les altérations de la biotransformation induites par le diabète de type II sont encore mal connues. Ce projet vise donc à évaluer l'hypothèse selon laquelle le diabète de type II perturbe la biotransformation des médicaments modulant ainsi à la fois leurs effets thérapeutiques et toxiques. L'objectif est de démontrer que cet état pathologique peut influencer l'expression ainsi que l'activité de la sous-famille CYP3a aux niveaux hépatique et intestinal chez un modèle de souris diabétiques de type II (C51BLKSI}-db/db). Des études fonctionnelles ont été réalisées grâce à des incubations de microsomes hépatiques et intestinaux avec un substrat spécifique au CYP3a. Suite aux incubations hépatiques, il y eut la formation de 5 metabolites (Ml, M2, M3, M4 et M5) et seulement 4 au niveau intestinal, M5 étant indétectable. Les résultats d'analyses fonctionnelles suggèrent une diminution de l'activité hépatique et une augmentation de l'activité intestinale du CYP3a. La technique de PCR en temps réel a été utilisée afin de quantifier l'expression de CYP3a et de facteurs de transcription nucléaires chez la souris. Au niveau hépatique, la transcription de CYP3all, CYP3al3, PXR et CAR a été augmentée significativement chez les souris db/db. Au niveau intestinal, seule la transcription de PXR a été augmentée chez les souris db/db. Dépendant de l'activité pharmacologique de la molécule mère et de ses metabolites, une variation de l'activité du CYP3A4 aux niveaux hépatique et intestinal chez les diabétiques de type II pourrait donc mener au niveau clinique à une efficacité thérapeutique diminuée et/ou à l'apparition d'effets toxiques.

Le cancer carcinoïde est une maladie rare caractérisée par des tumeurs neuroendocrines résistantes aux agents chimiothérapeutiques occasionnant un traitement difficile de celles-ci. Notre laboratoire travaille sur l'enzyme poly(ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1) impliquée dans différentes voies de réparation de l'ADN. La grande efficacité de ces voies est une des raisons pouvant expliquer la résistance observée des tumeurs neuroendocrines. Le but de ce projet était de déterminer le rôle de la PARP-1 dans le traitement du cancer carcinoïde par chimiothérapie. Nous avons obtenu un effet de potentialisation de la streptozotocine caractérisé par un ralentissement de la croissance cellulaire et de la réparation des dommages lors de l'inhibition de la PARP-1. D'un autre côté, nous avons constaté que le «knock down» de la PARP-1 résulte en une diminution du volume tumoral in vivo. Nos résultats montrent donc que la PARP-1 peut devenir une cible thérapeutique dans le traitement du cancer carcinoïde.

La maladie de Parkinson (MP) est le trouble neurodégénératif de la fonction motrice le plus fréquent qui est susceptible d'augmenter en raison du vieillissement de la population. Il n'existe pas de remède pour cette maladie et aucun médicament modifiant la progression de la maladie n’est disponible. Une incidence plus élevée de la MP est observée chez les hommes suggérant un possible effet neuroprotecteur des stéroïdes sexuels féminins. Dans des modèles animaux de la MP, des effets protecteurs bénéfiques des estrogènes et de la progestérone, ont été rapportés tandis que les stéroïdes gonadiques androgènes ont montré peu ou pas d’activité neuroprotectrice. Nous avons donc exploré l'activité neuroprotectrice des médicaments agissant sur la synthèse des stéroïdes. Le dutasteride et le finasteride sont des inhibiteurs de l'enzyme 5α-réductase utilisés chez l'homme pour traiter divers troubles endocriniens. Dans le modèle murin de la MP lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), nous avons démontré que le dutasteride, mais pas le finasteride, présente une activité de neuroprotection de marqueurs associés à la neurotransmission de la dopamine (DA) du cerveau. Les mécanismes d'action des effets neuroprotecteurs de dutasteride ont été étudiés chez les souris intactes et lésées au MPTP. L'analyse du comportement moteur de ces souris a montré que les traitements avec le MPTP et MPTP + dutasteride n'ont pas affecté la fonction motrice comme prévu à l'aide d'une faible dose de MPTP induisant une lésion modérée modélisant les stades précoces de la maladie. Nos résultats suggèrent que le dutasteride présente des effets neuroprotecteurs sur les neurones dopaminergiques et des propriétés anti-inflammatoires au niveau du cerveau. Ces résultats proposent le dutasteride comme médicament thérapeutique prometteur pour la neuroprotection dans un contexte de MP durant les premiers stades de la maladie. Nous avons précédemment rapporté une neuroprotection par la progestérone de la DA striatale chez des souris MPTP lorsqu'elle est administrée avant la toxine ou 1 heure après. Les résultats présentés ici suggèrent que la progestérone peut favoriser la récupération des neurones dopaminergiques lorsqu'elle est administrée à un stade précoce (24h) mais pas à un stade tardif (5 jours) après la lésion chez les souris mâles via notamment l’atténuation de la neuroinflammation et l’induction du BDNF. Ces données mettent en évidence la nécessité de développer des thérapies modifiant la maladie mais aussi de fournir des traitements personnalisés selon le sexe. Ainsi, les options de traitement spécifiques à chaque sexe peuvent être imaginées telles que l'utilisation du dutasteride chez les hommes et des thérapies à base de médicaments comme la progestérone pour les deux sexes. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour optimiser ces thérapies afin d’obtenir des traitements sûrs personnalisés selon le sexe et qui permettrait de retarder, prévenir ou traiter la maladie. / Parkinson’s disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder and is likely to increase due to the aging population. There is no cure for PD and no disease-modifying drug available. A higher incidence of this disease is observed in men suggesting a possible neuroprotective effect of female sex steroids. In animal models of PD, beneficial protective effects of estrogen and progesterone have been reported while the androgenic gonadal steroids showed little or no neuroprotective activity. We explored the neuroprotective activity of drugs acting on the synthesis of steroids. Dutasteride and finasteride are inhibitors of 5α-reductase enzyme used in humans to treat various endocrine disorders. In the mouse model of PD injured with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), we found that dutasteride but not finasteride exhibits neuroprotective activity on dopamine (DA) neurotransmission of the brain. The mechanisms implicated in the neuroprotective effects of dutasteride have been further studied in intact and MPTP-lesioned mice. The analysis of motor behavior of these mice showed that treatment with MPTP, MPTP + dutasteride did not affect the motor behavior as expected with a low dose of MPTP to induce moderate injury modeling early stages of the disease. Our results suggest that dutasteride has neuroprotective effects on dopaminergic neurons and anti-inflammatory properties in the brain. These results suggest dutasteride as promising therapeutic drug for PD neuroprotection in the early stages of the disease. We have previously reported neuroprotection by progesterone on striatal DA in MPTP mice when administered before or 1 hour after the toxin. The results presented here suggest that progesterone can promote recovery of dopaminergic neurons when administered at an early stage (24h) but not at a late stage (5 days) after injury in male mice including through mitigation of neuroinflammation. These data highlight the need to develop disease-modifying therapies but also to provide personalized treatments by gender. Thus, the specific treatment options for each sex can be imagined such as the use of dutasteride in men and progesterone-based therapies for both sexes. However, additional studies are needed to optimize these therapies to get safer personalized treatments that would delay, prevent or treat PD.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / La glucuronidation médiée par les enzymes UDP-glucuronosyltransférases (UGT) est la voie majeure d'élimination de l'agent anticancéreux irinotécan. Selon plusieurs études, les variations interindividuelles observées au niveau de la pharmacocinétique du médicament influencent l'apparition d'effets secondaires et l'efficacité du traitement. Le but premier de mes travaux était d'étudier les variants génétiques des gènes UGT1A1 et UGT1A9 et d'évaluer leurs influences sur le métabolisme in-vitro du SN-38, le metabolite actif de l'irinotécan. L'étude du gène UGT1A9 a permis d'identifier de nouveaux polymorphismes associés à une augmentation de la glucuronidation hépatique du SN-38. De plus, nos résultats indiquent que les haplotypes du promoteur de Y UGT 1 Al seraient de meilleurs indicateurs du profil de glucuronidation du médicament que l'allèle UGT1A1*28 seul. En plus de leur rôle dans le métabolisme des médicaments, les UGT participent aussi à l'élimination des amines aromatiques hétérocycliques (AAH), une classe de carcinogènes formés lors de la cuisson des viandes et associés à une augmentation du risque de cancer colorectal. Nos études in-vitro démontrent l'importance de l'enzyme UGT1A1 dans la glucuronidation du JV-OH-PHIP, l'AAH la plus abondante dans les viandes bien cuites. De plus, une étude cas-témoins nous a permis de démontrer que des variations du promoteur de Y UGT 1 Al sont associées à une augmentation du risque de cancer colorectal lorsque les sujets sont stratifiés selon l'exposition aux carcinogènes. Finalement, l'étude de la structure du locus UGT1A révèle un nouveau mécanisme de modulation de la voie de glucuronidation via l'épissage alternatif d'un nouvel exon. En effet, des analyses fonctionnelles in-vitro démontrent que la coexpression d'une nouvelle forme de protéine UGT1A1 isoforme 2 et de la forme UGT1A1 isoforme 1 classique réduit la conjugaison de l'agent anticancéreux SN-38 et de l'immunosuppresseur MPA. En conclusion, nos résultats démontrent que les variations génétiques et d'épissages influencent la voie de glucuronidation et par conséquent pourraient modifier la susceptibilité et la réponse au traitement du cancer colorectal.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2019-2020 / La non-adhésion pharmacologique est fréquente chez la population ayant une insuffisance cardiaque (IC) et est un facteur important associé à la décompensation de ce syndrome. Il est alors essentiel que l'infirmière qui effectue le suivi de ces personnes évalue leur adhésion pharmacologique, puis intervienne efficacement afin d'en faire le renforcement et la promotion, tel que recommandé par la Théorie des auto-soins dans la maladie chronique (Riegel, Jaarsma, & Strömberg, 2012), une théorie infirmière intermédiaire. Pourtant, il existe peu de données attestant que l'infirmière réalise bel et bien cette évaluation dans sa pratique clinique, de même que les moyens qu'elle utilise pour le faire. L'objectif de cette étude qualitative descriptive était donc d'explorer quand et comment les infirmières de Québec procèdent à l'évaluation de l'adhésion pharmacologique des personnes ayant une IC lors de leur suivi en clinique externe, ainsi que les croyances associées aux déterminants de l'intention de l'infirmière de réaliser ce comportement. Les données ont été obtenues grâce à des entrevues individuelles semi-dirigées, menées avec un guide d'entrevue basé sur la Théorie du comportement planifié (Ajzen, 1985) auprès d'un échantillon (n=16) composé d'infirmières et d'infirmières praticiennes spécialisées. Les résultats montrent que l'évaluation de l'adhésion pharmacologique n'est ni standardisée, ni systématique. Elle est réalisée par questionnaire verbal et par l'utilisation de la date du dernier renouvellement des médicaments, principalement auprès d'usagers dont l'état clinique est déjà décompensé. Les avantages et inconvénients liés à l'adoption du comportement d'évaluation de l'adhésion pharmacologique ont été identifiés, de même que les facteurs qui facilitent et nuisent à son adoption, et les référents sociaux perçus qui approuvent et en désapprouvent la pratique. Enfin, les répondantes disent avoir l'intention de continuer à réaliser l'évaluation de l'adhésion pharmacologique tel qu'elle est faite présentement. À la lumière de ces résultats, des recommandations pour la pratique, la formation et la recherche infirmières sont formulées. / Medication nonadherence is common in heart failure (HF) population and is an important factor associated with acute HF syndrome. It is therefore essential that nurses who monitor these individuals assess their adherence to medications, then intervene effectively to reinforce and promote it, as recommended by the Theory of Self-Care of Chronic Illness (Riegel, Jaarsma, & Strömberg, 2012), a middle-range nursing theory. However, there is little evidence that nurses do this assessment in their clinical practice, as well as the means they use to do so. This qualitative descriptive study aimed to explore how and when nurses in Quebec City assess medication adherence in people with HF during outpatient follow-up, as well as the beliefs associated with the determinants of nurses' intention to perform this behavior. A sample (n=16) of nurses and nurse practitioner entered this study. Semistructured individual interviews were conducted with an interview guide based upon the Theory of Planned Behavior (Ajzen, 1985). Data were analyzed using directed content analysis. Results show that medication adherence assessment is neither standardized nor systematic. It is carried out by verbal questionnaire and by the consultation of pharmacy refill records. Medication adherence is mainly assessed when a patient's clinical condition is already decompensated. The benefits and disadvantages of adopting the behavior of assessing medication adherence were identified, as well as the factors that facilitate and hinder its adoption, and perceived social referents who approve and disapprove of the behavior. Finally, the respondents say they intend to continue to assess medication adherence as it is currently done. In light of these findings, recommendations for nursing practice, training and research are formulated.

Les démences sont un enjeu majeur de santé. La dégénérescence lobaire fronto-temporale (DLFT), deuxième forme la plus prévalente de démence chez les personnes âgées de moins de 65 ans, inclut entre autres la variante sémantique de l’aphasie primaire progressive (svPPA), une maladie qui affecte particulièrement et initialement le langage. Anatomiquement, on sait déjà qu’on retrouve en svPPA une atrophie principalement marquée au niveau temporal, davantage à gauche et en antérieur. La connaissance des atteintes de la matière blanche est toutefois moins étoffée pour l’instant. Au niveau thérapeutique, il existe une controverse quant à l’approche à privilégier en DLFT : plusieurs molécules ont été étudiées, plusieurs sont prescrites et pourtant il n’y a ni consensus, ni recommandation à cet effet. Nos objectifs dans ce mémoire sont donc d’abord de mieux caractériser les atteintes cérébrales de la matière blanche et de la matière grise chez les patients atteints de svPPA, par une étude tractographique et volumétrique, et ensuite d’évaluer l’efficacité de la pharmacothérapie chez les patients avec DLFT en termes d’effet sur la cognition et sur des symptômes neuropsychiatriques, grâce à une revue systématique avec méta-analyse. En imagerie, notre étude a montré une diminution de la diffusion au niveau du fascicule longitudinal supérieur gauche, de la capsule externe gauche, du cingulum droit et du fascicule unciné bilatéralement et une atrophie plus marquée en temporal gauche, ainsi qu’au niveau de l’amygdale et des cortex fusiforme et entorhinal. En pharmacothérapie, aucune médication n’a démontré d’effet sur la cognition globale, mais certaines molécules ont montré un bénéfice potentiel sur le langage, l’impulsivité et la reconnaissance des émotions. Ce mémoire a ainsi permis des avancées au niveau de la caractérisation des atteintes cérébrales en svPPA et de faire le point sur l’état de la littérature en pharmacothérapie de la DLFT. / Dementia is a major health issue. Frontotemporal lobar degeneration (FTLD), the second most common dementia in individuals under 65 years of age, includes the semantic variant of primary progressive aphasia (svPPA), a disease affecting mainly and initially language. Anatomically, we know that svPPA patients show cortical atrophy, markedly in the temporal lobes, more in the left hemisphere and anteriorly. However, our knowledge of white matter damage is less developed. As for FTLD pharmacotherapies, there remains much controversy. Many molecules have been studied, some are currently prescribed, but there still is no consensus, nor any recommendation to this effect. Our objectives in this memoir were first to better characterize cerebral damage for white and grey matter in svPPA patients by means of a tractographic and volumetric study, and secondly to assess the effect on global cognition and specific neuropsychiatric symptoms of pharmacotherapy in FTLD patients, with a systematic review and meta-analysis. Imaging results show a diminution of fractional anisotropic diffusion in the left superior longitudinal fasciculus, external capsule, right cingulum and bilateral uncinate fasciculi. They also show atrophy, markedly in the left temporal lobe, amygdala, fusiform and entorhinal cortices. As for pharmacotherapy results, no medication was shown to have any beneficial effects on global cognition, but some drugs may improve language, impulsivity and emotion recognition. This memoir has indeed improved the characterization of cerebral damage in the svPPA and reviewed thoroughly the literature on pharmacotherapy in FLTD.