Aquesta tesi doctoral pretén analitzar la professió mèdica des de diferents perspectives: la dels metges; la dels ciutadans i, també, la perspectiva d'un conjunt representatiu de determinats agents socials de canvi(1).Per conèixer la perspectiva de cada un dels grups analitzats, s'han portat a terme tres estudis diferents, cadascun, amb una metodologia específica. Una enquesta mitjançant metodologia mini-Delphy a un total de 243 metges experts; una enquesta a 800 ciutadans de Catalunya, i sessions amb 3 grups de debat, amb la participació de 17 agents socials de canvi corresponents a sectors diferents.L'originalitat d'aquesta tesi es pot trobar en contrastar i analitzar les diferents perspectives que tenen metges, ciutadans i agents socials de canvi sobre la professió mèdica. Això permet identificar els temes sobre els quals hi ha consens o dissens, els elements de confort o disconfort dels protagonistes de la professió objecte d'estudi -els metges- o dels clients -els ciutadans- i, també, els valors o les llacunes actuals de la professió. És a dir, aquelles qüestions encara no resoltes i susceptibles de millora.Les conclusions principals que aporten aquests tres estudis, individualment, són les següents:L'estudi "perspectiva dels metges respecte a la professió mèdica" conclou que els metges estan satisfets de la formació rebuda en, només, quatre competències professionals, d'un conjunt de disset competències que ells mateixos han identificat com a molt importants per a l'exercici de la professió. Per tant, caldria desenvolupar progressivament aquest conjunt de competències. D'altra banda, els metges experts creuen que caldria harmonitzar els valors del coneixement científic tècnic especialitzat, amb els valors del coneixement global i humanístic en l'assistència. Finalment, es posa de manifest que caldria avançar vers una major correspondència entre les polítiques orientades a objectius de salut i els instruments de gestió i de finançament per portar-les a terme.L'estudi "perspectiva dels agents socials de canvi respecte a la professió mèdica" constata que la professió mèdica ha evolucionat molt i la societat també. S'identifiquen els elements clau d'aquest procés. Es remarca el pes que la indústria de tecnologia mèdica i farmacèutica té en el lideratge de la professió. Es destaca que la informació a l'abast del ciutadà i la tecnologia són el que més farà canviar la relació entre el metge i el malalt. Les opinions dels tres grups de debat han estat homogènies. No obstant això, el grup de polítics i directius d'institucions sanitàries s'han desmarcat en algunes qüestions.L'estudi "perspectiva dels ciutadans respecte a la professió mèdica" posa de manifest que l'opinió respecte a algunes qüestions depèn de les característiques sociològiques del ciutadà. Tanmateix, en els temes més fonamentals, hi ha una homogeneïtat en la resposta. Es pot afirmar que, en general, els ciutadans estan satisfets dels metges, que les seves expectatives són molt altes, i que la confiança és un element clau per a una bona relació entre el metge i el malalt, encara que els ciutadans no sabrien concretar en què es fonamenta.Pel que fa a les conclusions integrades dels tres estudis portats a terme, s'observa que hi ha qüestions relatives a la professió mèdica que la societat i els metges no valoren igual. En aquest sentit, destaca: que el metges es creuen socialment menys valorats del que, en realitat, ho són; que els metges se senten "cremats" (burn out) i, en canvi, els ciutadans no consideren que ho estiguin més que d'altres professions; o bé, que als metges els preocupa que els diagnòstics i els tractaments tinguin una base científica i, en canvi, als ciutadans no els sembla importar tant. D'altra banda, també hi ha aspectes en els quals els ciutadans i els metges tenen una visió compartida: que cal reformar a fons la formació de pregrau; que cal establir mecanismes de recertificació de la competència professional i, també, que el que el metge ha de millorar més -tant actitudinalment com competencialment- és en l'atenció vers els aspectes relatius a la comunicació, en orientar al malalt i en el maneig de la tecnologia mèdica.Quant a les conclusions finals, es destaquen els elements de concens i dissens respecte als diferents àmbits analitzats, així com les paradoxes observades en els tres estudis portats a terme.(1) La denominació "agents socials de canvi" s'ha utilitzat per nomenar als participants en el grups de debat, la característica principal dels quals és que són "ciutadans informats" amb una capacitat de generar opinió en la societat atesa la seva professió, llocs de treball, o capacitat d'influència social. / This doctoral thesis aims to analyze the medical profession from different perspectives: that of the physicians; of the general population; and also that of a representative panel of determinate agents of social change(1).Three different studies, each using a different methodology, were carried out to ascertain the perspective of the groups analyzed. A Mini-Delphi survey was conducted on a group of 243 medical specialists; a survey was given to 800 ordinary citizens; and sessions with three debate groups comprising 17 agents of social change corresponding to different sectors of society were held. The originality of this thesis lies in contrasting and analyzing the different perspectives of the medical profession held by physicians, ordinary citizens, and agents of social change. This has enabled the identification of points of consensus and disagreement, the attractions and drawbacks of the profession for those who practice it, the merits and shortcomings of the profession from the viewpoint of ordinary citizens, and the current strengths and weaknesses of the profession, i.e. those issues that have yet to be decided and areas that can be improved. The main conclusions reached by each of these three studies are:The study "physicians' perspective regarding the medical profession" concludes that physicians are satisfied with the training they receive in only four of a set of seventeen areas that they themselves qualify as being very important in the practice of medicine. Therefore, training in these areas should be progressively improved. On the other hand, medical specialists believe that specialized technical scientific qualities should be harmonized with general and humanistic knowledge in medical care. Finally, there is a manifest need to advance toward greater correspondence between health policy and the instruments and financing necessary for its realization. The study "perspective of social agents of change regarding the medical profession" shows that both the medical profession and society have evolved considerably, and key elements of this process have been identified. The impact of the pharmaceutical and medical technology industries on the profession is considered to be especially influential. The information available to citizens and technology are perceived to be the factors that will have the greatest impact on the physician-patient relationship. The opinions of the three groups were homogeneous; however, the group of politicians and administrators of healthcare institutions differed from the others on some issues. The study "perspective of ordinary citizens regarding the medical profession" reveals that the opinions with respect to some questions depend on the sociological characteristics of the citizen. Nevertheless, there is a general consensus regarding fundamental questions. It can be concluded that citizens are generally satisfied with their physicians, that their expectations are very high, and that their confidence is a key factor in good relations between the physician and patient, although ordinary citizens are not specific about what is fundamental. The integrated conclusions of the three studies show that there are discrepancies between the physicians' perspective and that of society in general. Along these lines, it is noteworthy that physicians believe that their status is lower than it in fact really is; that physicians feel overwhelmed by their workload (burn out), whereas, contrarily, other citizens do not perceive a difference in this respect between the medical profession and other professions; and that physicians believe that it is important for diagnosis and treatment to be based on scientific evidence, while this does not seem to be very important for other citizens. On the other hand, there are other aspects about which ordinary citizens and physicians concur: the need for reform in undergraduate studies; the need to establish mechanisms for recertification of professional competence; and also that the medical professionals need to improve aspects related to communication with patients, orienting patients, and managing medical technology. Regarding final conclusions, elements of consensus and disagreement with respect to the areas analyzed are emphasized, as well as the paradoxes observed in the three studies.(1) The term "agents of social change" has been used for the participants in the debates; their main characteristic is that they are "informed citizens" capable of influencing public opinion because of their professions, place of work, or social influence.

Introducción: La infección por VIH afecta a un importante número de la población penitenciaria, aproximadamente, a un 20%. A partir de la aparición del TARGA (Tratamiento antirretroviral de gran actividad) se ha reducido considerablemente el número de muertes, convirtiéndose en una enfermedad crónica. No obstante, su eficacia ha estado limitada por el grado de cumplimiento que exige (la adhesión estimada en torno al 95%). Además, la población penitenciaria presenta unas características idisioncráticas que dificultan el seguimiento del tratamiento como el consumo de drogas, una elevada impulsividad, una escala de valores diferente (entre los cuales destaca la concesión de una escasa importancia a la salud) y una falta de hábitos de autocuidado. Por otra pare, el ingreso en prisión tiene repercusiones en su salud, tanto en un sentido favorable (una facilidad en el acceso a los cuidados médicos, una contención en drogodependencias, etc.) como desfavorable (una baja calidad asistencial por el escaso número de profesionales sanitarios en prisión, estrés psicosocial como consecuencia del ingreso en prisión y consecuencias a nivell psicológico como la impotencia, una baja autoestima, etc.). Objetivos: Se han establecido como objetivos: evaluar la adhesión a los antirretrovirales en los internos afectados con VIH en prisión, compararla con la de los pacientes no reclusos, y analizar su evolución temporal; evaluar las variables teóricamente relacionadas con la adhesión a los antirretrovirales (del paciente - sociodemográficas, penales/penitenciarias y psicológicas -, la enfermedad, el tratamiento y estructurales); y analizar la capacidad predictiva de dichas variables sobre la adhesión a los antirretrovirales en internos con VIH en prisión, en el Centro Penitenciario de Hombres de Barcelona ("La Modelo").Material y métodos: Se ha realizado un estudio longitudinal, de carácter cuantitativo y cualitativo, en el cual se ha evaluado la adhesión al TARGA en internos con VIH en prisión durante un período de seis meses, a través de una entrevista semiestructurada y bases de datos, en los cuales se ha recogido información sobre las variables sociodemográficas, penales/penitenciarias, clínicas, características del tratamiento, psicológicas (relacionales, sociocognitivas y emocionales) y adhesión al TARGA. Como medidas de la adhesión se utilizó un autoinforme sobre el grado de adhesión global y un autoinforme sobre el número de pastillas no ingeridas en los últimos cuatro díasResultados: El estudio fue iniciado por 75 internos, descendiendo, a los tres meses, a 57 internos y, a los seis meses, a 40 internos, por razones ajenas al tratamiento antirretroviral (traslados a otros centros penitenciarios, salida en libertad y derivación a otros recursos comunitarios). El nivel de adhesión global autoinformada pasó de un 72,5% al inicio del estudio a un 76,9% a los seis meses, mientras que la adhesión medida a través de la información sobre las pastillas ingeridas en los últimos cuatro días fue de un 76,9%, tanto al inicio como al final del estudio. Los análisis de regresión múltiple más relevantes respecto a la adhesión global autoinformada fueron, a los seis meses, la autoeficacia (15,4%) medida al inicio del estudio y la fatiga (41,7%) medida a los tres meses. Respecto a las pastillas no ingeridas en los últimos cuatro días, las variables predictoras fueron, a los seis meses, la depresión (13,9%) evaluada al inicio y la fatiga (17%) evaluada a los tres meses.Conclusiones: El estado de ánimo, sobre todo, el vigor y la fatiga, y algunas creencias relacionadas con la salud, como la autoeficacia, la percepción de beneficios del tratamiento y la percepción de la complejidad del tratamiento son relevantes en la adhesión a los antirretrovirales en internos con VIH en prisión, por lo cual sería importante implementar programas específicos en los que se trabajaran estos aspectos para incrementar la adhesión al TARGA. De cara al futuro creemos conveniente la realización de más estudios de carácter longitudinal, de carácter multicéntrico, en que se utilicen pacientes reclusos varones y mujeres, en que se preste especial atención a las variables psicológicas como predictores de la adhesión, y se combinen metodologías cuantitativas y cualitativas. / Introduction: HIV infection affects an important number of penitentiary population, 20 % approximately. From the appearance of HAART (High Activity Anti-Retroviral Therapy) the number of deaths has fallen considerably, becoming a chronic disease. However, its effectiveness has been limited because of the fulfilling degree that it demands (the considered adhesion is round 95 %). In addition, penitentiary population shows idiosyncratic characteristics that make monitoring of the therapy difficult, as the drug use, a great impulsiveness, a different scale of values (amongst which the concession of limited importance to health is emphasized) and a lack of self-personal care habits. On the other hand, imprisonment has repercussions on their health, as much in a favourable sense (medical care with easy access, measures to restrict the drug dependency, etc.) as in an unfavourable one (a low welfare quality owing to the limited number of health workers in prison, psychosocial stress as a result of placing in jail and psychological consequences like impotence, a low self-steem, etc.).Objectives: The following objectives have been established: to evaluate antiretrovirals' adhesion to affected inmates with HIV; to compare it with the patients who are not inmates; to analyze their temporal progress; to evaluate the variables which are related to the anti-retrovirals' adhesion theoretically (patient, sociodemographic, criminal, penitentiary, psychological, disease, therapy and structural variables); and to analyze the predictive ability of these variables about anti-retrovirals' adhesion to inmates with HIV in Barcelona Men Prison (called " The Model ").Material and methods: A quantitative and qualitative longitudinal study has been carried out in which the adhesion to HAART has been evaluated in inmates with HIV through a semistructured interview and databases during a period of six months. In this study, some information about sociodemographic, criminal, penitentiary, clinical and psychological variables (study of relationships, sociocognitive, emotional), characteristics of the therapy and the adhesion to HAART has also been collected. As measures of the adhesion, a self-report on the degree of comprehensive adhesion and another one on the tablets which were not ingested were utilized in the last four days.Results: The study was initiated with 75 inmates, going down to 57 ones three months later, and going down to 40 after six months for reasons beyond the anti-retroviral therapy (transfers to other prisons, freeing and derivation to other community resources) . The level of comprehensive self-reported adhesion went from 72.5 % at the beginning of the study to 76.9 % six months later; whereas the measured adhesion through information on the ingested tablets was 76.9 % in the last four days, as much at the beginning of the study as at the end of it. Regarding the comprehensive self-reported adhesion, the most notable multiple regression analyses were the measured self-effectiveness at he beginning of the study (15.4 % six months later) and the measured fatigue (41.7 % after three months) . Regarding the tablets, which have not been ingested in the last four days, the predicted variables, which were evaluated at the beginning of the study, were depression (13.9 % after six months) and the evaluated fatigue (17 % three months later) .Conclusions: The state of mind, above all, energy, fatigue, some beliefs related to health like self-effectiveness, the perception of the benefits' and complexity's therapy are outstanding to anti-retrovirals' adhesion in inmates with HIV. That is why it would be important to implement specific programs on which these aspects were worked so that the adhesion to HAART was increased. In view of the future, it would be advisable the execution of more longitudinal and multicentral studies for which male and female inmate patients are utilized; to which as much the psychological variables as the predictive ones to the adhesion are paid special attention; and with which quantitative and qualitative methodologies are combined.

Esta tesis está constituida como un compendio de cuatro publicaciones, y tiene como principal propósito analizar la influencia del contexto social sobre la experiencia deportiva de los entrenadores de formación y sus jugadores, bajo el marco teórico general de la Teoría de la Autodeterminación (Deci y Ryan, 1985, 2000). La tesis se estructura en dos estudios complementarios, en los que presentamos resultados empíricos obtenidos mediante enfoques metodológicos novedosos en el ámbito de la psicología del deporte. En el Estudio A, centrado en la población de deportistas, desarrollamos y validamos versiones cortas de instrumentos que evalúan la influencia del contexto social, a saber: el Peer Motivational Climate in Youth Sport Questionnaire (PeerMCYSQ), el Task and Ego Orientation in Sport Questionnaire (TEOSQ), y el Sport Climate Questionnaire para entrenadores (SCQCoach) y deportistas (SCQPeer). Para ello realizamos tres estudios sucesivos, publicados conjuntamente en la revista Spanish Journal of Psychology. Los resultados muestran que las versiones cortas permiten obtener datos de mayor calidad (i.e., menor número de valores faltantes) en un menor espacio de tiempo. Asimismo, tanto el proceso seguido como los resultaron obtenidos proporcionan evidencias en apoyo de la calidad psicométrica de estos cuestionarios. Entre ellas, cabe destacar las que apoyan la validez de los cuestionarios en su red teórica de relaciones, obtenidas mediante modelos de ecuaciones estructurales. En el Estudio B, centrado en los entrenadores de formación, hemos perseguido otros dos objetivos. Por una parte, estudiamos la influencia del contexto deportivo sobre la motivación de los entrenadores y sus consecuentes psicológicos, mediante la comprobación de dos modelos de ecuaciones estructurales. Los resultados muestran que cuando los entrenadores sienten que disponen de oportunidades para desarrollarse profesionalmente experimentan una motivación de mejor calidad (i.e., mayor motivación intrínseca, menor amotivación), y por el contrario, cuando perciben que el club los presiona para gestionar los entrenamientos de una forma determinada sufren amotivación. Además, esta tesis aporta más información a la relación recíproca entre entrenadores y deportistas. En ese sentido, percibir que los propios jugadores están motivados intrínsecamente se relaciona de forma positiva con una motivación de mejor calidad de los entrenadores, y sentir que los jugadores están amotivados predice su propia amotivación. Por último, considerar que la tarea de entrenar interfiere con las otras áreas vitales se relaciona también de forma positiva con la amotivación de los entrenadores. Estos resultados se incluyen en dos artículos aceptados para publicación, uno en la revista International Journal of Sports Science & Coaching y otro en la Revista de Psicología del Deporte. Por otra parte, en el Estudio B analizamos también cómo la motivación de los entrenadores media entre la satisfacción y frustración de sus necesidades psicológicas básicas, y sus experiencias de bienestar y malestar psicológicos. Los resultados revelan que la motivación autodeterminada tiene un rol de mediador parcial en estas relaciones. Concretamente, los resultados destacan el papel relevante de la satisfacción de la necesidad de relación junto con la frustración de sus necesidades para predecir el bienestar psicológico de los entrenadores, a través de la motivación autodeterminada. Sin embargo, la motivación autodeterminada no media entre las necesidades de los entrenadores y su malestar psicológico. Estos resultados se incluyen en un manuscrito en proceso de revisión. En conclusión, en esta tesis presentamos, por un lado, el desarrollo de cuatro versiones cortas de cuestionarios que permiten evaluar de un modo más eficiente el efecto del contexto social sobre los deportistas, y por el otro, la obtención de nuevas evidencias empíricas acerca de la influencia del contexto deportivo sobre la motivación y los consecuentes psicológicos de los entrenadores de formación. / This thesis has been developed by a compendium of four publications. Grounded in self‐determination theory (Deci & Ryan, 1985, 2000), the main goal of the present investigation is to study the influence of social environment on development coaches’ and players’ sport experiences. The thesis is structured in two different studies, in which we present empirical results obtained using methodological approaches novel to the field of sport psychology. In Study A, we develop and validate short‐forms of questionnaires assessing the influence of the social environment on athletes, including the Peer Motivational Climate in Youth Sport Questionnaire (PeerMCYSQ), the Task and Ego Orientation in Sport Questionnaire (TEOSQ), and the Sport Climate Questionnaire for coaches (SCQCoach) and athletes (SCQPeer). We conducted three consecutive studies that have been published together in the Spanish Journal of Psychology. The results show that the short‐forms allow to collect data more efficiently and to obtain better data quality (i.e., less missing values). Moreover, both the process of shortening and the results obtained showed evidence supporting the psychometric merit of the shortforms. Among them, we highlight the evidence supporting the validity based on the relationships with external variables, achieved using structural equation models. In study B, focused on the development coaches’ population, we pursue two different goals. On the one hand, we examine how the social environment influences coaches’ motivation and psychological consequences, using structural equation models. The results show that those coaches that perceive opportunities for professional development experience higher‐quality motivation of (i.e., higher intrinsic motivation, lower amotivation), and those that feel pressured by the club in order to conduct practices in a particular way, suffer from amotivation. Moreover, this thesis highlights the reciprocal relationship between coaches and players. Specifically, perceiving that players are intrinsically motivated is related to coaches’ high‐quality motivation, and perceiving that players are amotivated is related to coaches’ amotivation. In addition, when coaches perceive a conflict between their coaching job and other life areas, they experience amotivation. Those results are published in the Journal of Sports Science & Coaching and the Revista de Psicología del Deporte. On the other hand, in Study B we analyze how coaches’ motivation mediates between their psychological need satisfaction and thwarting, and indicators of their psychological well‐ and ill‐being. Results show that coaches’ motivation has a partial mediation role in those relationships. Specifically, the results highlight the relevance of the need for relatedness along with need thwarting in predicting coaches’ psychological consequences, through self‐determined motivation. However, coaches’ motivation did not mediate between their psychological needs and their psychological ill‐being. Those results are presented in a manuscript submitted for publication. In sum, in this thesis we present (1) the development of four short‐forms that allow studying more efficiently the influence of the social environment on athletes, and (2) the results of structural equation models assessing how the sport environment influences development coaches’ motivation and psychological consequences.

Durante décadas ha habido una necesidad de revisiones de la literatura que resuma el conocimiento que produce la comunidad científica. Inicialmente, expertos en las correspondientes áreas de conocimiento recopilaban y resumían los estudios publicados sobre ciertos temas siguiendo métodos más bien subjetivos y opacos. Eran las llamadas revisiones narrativas. Sin embargo, la necesidad de una metodología más objetiva y transparente dio lugar a revisiones sistemáticas y meta‐análisis, que pusieron al alcance de clínicos, investigadores, políticos y pacientes estudios que sintetizan un número de manuscritos inmanejable y exponencialmente creciente, relacionando enormes cantidades de información con la identificación de intervenciones beneficiosas y dañinas. Sin embargo, estas metodologías aún tienen algunas limitaciones, como es el caso de la calidad de los estudios primarios que son revisados. Pese a que la inclusión de ensayos clínicos aleatorizados en revisiones sistemáticas está ampliamente aceptada, la inclusión de estudios observacionales (en los que el investigador no interviene en la asignación del valor de la variable de exposición) aún es objeto de debate. Sin embargo, gran parte del conocimiento clínico y de salud se obtiene a partir de estudios observacionales. Un motivo dado habitualmente es que los estudios observacionales, en gran medida debido a la ausencia de un procedimiento de asignación aleatoria, son más susceptibles de estar sesgados. Es cierto que los ensayos clínicos aleatorizados son menos susceptibles al sesgo, pero es difícil justificar que la evidencia aportada por estudios observacionales de alta calidad es menos válida que la ‘evidencia’ aportada por ensayos clínicos aleatorizados de baja calidad únicamente en base a la etiqueta de su diseño. Por lo tanto, es de gran importancia ser capaces de valorar la calidad de estudios observacionales de manera válida y fiable. Tal y como se muestra en esta tesis doctoral, a día de hoy se han publicado docenas de herramientas de evaluación de calidad para estudios observacionales, pero muy pocas cumplen los criterios que se esperarían de un instrumento de medida, especialmente cuando se trata de estudios de cohortes. Una vez confirmado este vacío se desarrolló una nueva herramienta de evaluación de calidad para estudios de cohortes siguiendo los criterios de desarrollo establecidos por la American Psychological Association, el National Council on Measurement in Education y la American Educational Research Association: se definieron claramente el propósito del test y el constructo a medir, se describieron las especificaciones del test, se desarrollaron, probaron y evaluaron los ítems, y finalmente se integró todo en una hoja de cálculo interactiva. Para medir las propiedades psicométricas de esta nueva herramienta de evaluación de la calidad, que se denominó ‘Q‐Coh’, fue aplicada por tres evaluadores a 21 estudios de cohortes de diversas temáticas y diversos niveles de calidad. Además, pese a que no hay ningún gold standard para la calidad metodológica, se analizó la validez de la herramienta Q‐Coh usando diferentes estrategias. Los resultados muestran que la proporción de acuerdo entre pares de evaluadores fue superior al 80% en todos los casos, con valores de kappa no sólo buenas a muy buenas, sino también estadísticamente significativas en la mayoría de las inferencias. Esto es muy positivo, especialmente considerando las dificultades existentes en el desarrollo de una herramienta de evaluación de la calidad con índices de fiabilidad aceptables. También los resultados referidos a la validez de Q‐Coh apuntan en la buena dirección. Las revisiones de la literatura llevan décadas evolucionando y, a medida que su relevancia aumentaba, también lo hizo la necesidad de procedimientos más objetivos, precisos y fiables. En este contexto de constante mejora, Q‐Coh trata de ayudar a llenar un importante vacío aportando su granito de arena. / For decades there has been a need for reviews of the literature to summarize the knowledge that the scientific community produces. Initially, experts in the correspondent areas collected and summarized the published studies on certain topics following rather subjective and opaque methods. These were the so‐called narrative reviews. However, the need for a more objective and transparent methodology gave rise to systematic reviews and meta‐analysis, which provided clinicians, researchers, policy‐makers, and patients with a synthesis of an unmanageable and exponentially increasing number of manuscripts by linking and correlating huge amounts of information with identification of beneficial or harmful interventions. However, these methodologies still have some limitations to overcome, as is the case of the quality of the primary studies that are reviewed. Although the inclusion of experiments in systematic reviews is well established, the inclusion of observational studies is still under debate. However, much of clinical and public health knowledge is provided by observational studies, and the area of psychology is not an exception. A usual reason given for this is that observational studies, mainly because of their lack of randomized allocation procedure, are more susceptible to bias. It is true that randomized controlled studies are less prone to bias, but it is difficult to justify that evidence given by high quality observational studies is more valid than ‘evidence’ given by low quality randomized controlled trials only because of their design label. Therefore, it is of high importance to be able to validly and reliably assess the quality of observational studies. As shown in this doctoral thesis, dozens of quality assessment tools for observational studies have been developed so far, but very few meet the criteria that should be expected from an assessment instrument, especially when cohort studies are on focus. Once this gap was confirmed, a new quality assessment tool for cohort studies was developed following the standardized development criteria established by the American Psychological Association, the National Council on Measurement in Education, and the American Educational Research Association: the purpose of the test and construct to be measured were clearly defined, the test specifications were delineated, items were developed, tested and evaluated, and finally the test was assembled into an interactive spreadsheet. In order to assess the psychometric properties of this new quality assessment tool, which was named ‘Q‐Coh’, it was applied by three different raters to 21 cohort studies of diverse topics with a wide range of quality levels. Additionally, despite there is no gold standard for the methodological quality, the validity of the Q‐Coh was also studied using different approaches. The results showed that the proportion of agreement between pairs of raters was over 80% in all cases, with not only good to very good kappa values, but also being statistically significant in most inferences. This is very positive, especially considering the existing difficulties in developing a quality assessment tool with acceptable reliability scores. Also regarding the QCoh’s validity the results point to the good direction. Literature reviews have been evolving for decades, and as their relevance grew, so did the demands for more objective, precise, and reliable procedures. In this context of constant refinement, the Q‐Coh tries to help filling an important gap contributing in its small way.

La capacidad de activarse y proliferar de las células del Sistema Inmunológico constituye uno de los elementos básicos de su funcionamiento. Existen numerosas evidencias de que la activación de los linfocitos T no depende exclusivamente de la señal proporcionada a través del complejo T3-T1, sino que son necesarias otras señales que determinan o condicionan el inicio de la respuesta o regulan su desarrollo. Se han descrito por lo menos tres moléculas de membrana capaces de transmitir señales de activación a los linfocitos T: la vía del CD3, la vía del CD2 y la vía del CD28. El efecto de las "primeras señales" proporcionadas por estos Acm no serian suficientes por si solas para inducir la proliferación. Todas ellas en determinadas condiciones precisan de una "segunda señal" generalmente proporcionada por el monocito. Los Acm GD3 permiten la activación a través de un mecanismo muy similar al que utiliza el antígeno, constituyendo un excelente modelo para estudiar el proceso de la activación de los linfocitos T. En esta tesis nos hemos planteado los siguientes objetivos: 1) Definir cuales son las señales necesarias para inducir la proliferación por la vía del complejo 13-T1. 2) Esclarecer la función de los monocitos en la activación a través del complejo 13-T1. 3) Determinar cuales son los mecanismos que regulan la activación linfocitaria inducida por el compleja 13-Ti, y la posibilidad de imitar estas señales reguladoras mediante Acm. 4) Identificar las moléculas de membrana transductoras de señales reguladoras de la secreción de IL-2 o de la expresión de su receptor. 5) Establecer las diferencias existentes entre las subpoblaciones linfocitarias CD4+ y las CD8+ en cuanto a señales necesarias para su activación. En una primera fase hemos caracterizado funcionalmente algunos de los Acm producidos en nuestro laboratorio, entre ellos: Cris-7 (CD3), Edu-2 (CD4), 68-5A5 (CD18) para cuyas moléculas diana ya había sido descrita una actividad funcional utilizando otros Acm. En una segunda fase utilizando la activación a través del complejo 13-T1, hemos descrito la participación de las moléculas, reconocidas por los Acm CD45, en la transmisión de señales activadoras de la secreción de 1L-2, por los linfocitos T4+, este fenómeno constituye la principal aportación original de esta tesis. Además hemos comparado la señal proporcionada por Acm CD45 con la proporcionada por Acm CD5. En una tercera y última fase, hemos abordada los mecanismos inhibitorios de los Acm CD18 y CD4 en un intento de esclarecer si actúan interfiriendo señales positivas o imitando señales negativas. CONCLUSIONES PRINCIPALES: La activación de los linfocitos por 8eph-CD3, precisa de una "segunda serial" proporcionada por los monocitos. En ausencia de monocitos tanto los linfocitos 14+ como 18+, activados por Seph-CD3 expresan receptores funcionales para la 1L-2 pero son incapaces de secretar ésta y por tanto no proliferan a menos que se les proporcione 1L-2 exógena. Las moléculas del Antígeno Común Leucocitario T200, reconocidas por los Acm CD45 pueden actuar como receptoras de una "segunda señal", necesaria para que los linfocitos CD4+ activados mediante Seph-CD3, secreten 1L-2 e inicien los mecanismos de duplicación de su DHA. Esta señal es similar, en cuanto a sus resultados finales, con la recibida a través del antígeno T1 (CD5), el hecho que el efecto de ambas señales sobre la mitogénesis, de MHDC activados por Seph-CD3, sea sinérgico indica que las vías intracelulares utilizadas podrían ser distintas. Solo las subpoblaciones T4+, pero no las T8+, son sensibles a la "segunda señal" proporcionada por Acm CD45 o CD5. Por lo tanto los requerimientos para activar ambas subpoblaciones son distintos, por lo menos en cuanto a la naturaleza de la "segunda señal” que necesitan para proliferar. El efecto inhibidor inducido por Acm CD4 sobre la mitogénesis, inducida por Seph-CD3, es más evidente en los sistemas sin monocitos y por tanto no puede ser atribuido a la interferencia de la comunicación entre estos y las células T, al parecer los Acm CD4 pueden proporcionar una serial activa de inhibición específica de la vía T3-T1. CONCLUSIONES SECUNDARIAS: El Acm 12-5D3 <CD45) actúa en las fases iniciales de la activación. El efecto facilitador de la proliferación de MHDC inducido por el Ac. 72-5D3 (CD45) se puede observar en la mitogénesis inducida, por Seph-CD3 y PHA pero no en la inducida por ConA. Todos los Acm del grupo CD45 estudiados pertenecientes a diferentes isotipos y dirigidos contra diferentes epítopos poseen la capacidad de proporcionar la "segunda señal" necesaria para la mitogénesis de XHDC activadas por Seph-CD3. Los Acm 72-5D3 (CD45) y Cris-l (CD5), además de inducir la secreción de IL-2 en MHDC activadas por Seph-CD3, aumentan la secreción de 1L-2 de PBMC activadas por Seph-CD3. El Acm Cris-7 posee las características funcionales descritas para otros Acm del isotipo IgG2.del grupo CD3: Es mitogénica por PBMC. Inhibe la mitogénesis inducida por PHA, el Cultivo Mixto Linfocitario y la actividad CTL. No inhibe la actividad NK ni NK-like (o LAK). El Acm 68-5A5 (CD18) inhibe la mitogénesis inducida por PHA, ConA, PWM, MLC, y Toxoide Tetánico pero no la inducida por Seph-CD3. Además inhibe la actividad NK y CIL, capacidad ya descrita para otros Acm del grupo CD18. El Acm Edu-2 (CD4) inhibe la mitagénesis inducida por Seph-CD3, IILC y Toxoide Tetánico pero no la producida por PHA, ConA y PHA. Estos efectos concuerdan con lo descritos para otros Acm de su mismo grupo.

Nuevos avances en la investigación del cáncer de mama han permitido definir la biología molecular de los subtipos más relevantes de cáncer de mama. Esto ha llevado a un incremento de las opciones terapéuticas, permitiendo por un lado un tratamiento más personalizado, y por otro lado, una mejoría en el pronóstico de estas pacientes. Aunque en la actualidad siguen habiendo pocas terapias dirigidas aprobadas para pacientes con cáncer de mama metastásico, un importante número de nuevos tratamientos que actúan sobre diferentes receptores con actividad tirosina quinasa están evaluándose, entre ellos los factores de crecimiento fibroblástico (FGF) y sus receptores (FGFR). Los FGFR están involucrados en diferentes procesos fisiológicos, y también juegan un papel crítico en la proliferación y la supervivencia de las células neoplásicas. El objetivo de este trabajo es investigar las implicaciones pronósticas y terapéuticas de los FGFR en pacientes con cáncer de mama metastásico. Recent advances in breast cancer research have allowed the deconstruction of the molecular profile of the most relevant breast cancer subtypes. This has led to an increase in treatment options, including more personalized therapy and considerable improvements in patient outcomes. Although there are only a few targeted therapies approved for advanced breast cancer, a number of novel strategies targeting different tyrosine kinase receptors are currently under evaluation. Fibroblast growth factors (FGFs) and their receptors (FGFRs) are involved in different physiological processes, and also play a critical role in cancer cell proliferation and survival. The objective of this work is to investigate the prognostic and therapeutic implications of FGFRs in patients with advanced breast cancer.

El objetivo principal de esta tesis es ampliar el conocimiento sobre las dificultades específicas de regulación emocional del adolescente con Trastorno de Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH). Para ello, en primer lugar, hemos procedido a la adaptación y validación de la Escala de Dificultades en la Regulación Emocional (DERS) en una muestra de adolescentes españoles (n = 642). La DERS es una escala de uso extendido debido a su evaluación multicomponente de la regulación emocional (Conciencia y Claridad emocional, Impulso, Metas, No aceptación y Estrategias) que ha mostrado adecuadas propiedades psicométricas tanto en muestras comunitarias como clínicas de adultos y adolescentes. La versión desarrollada para adolescentes españoles ha evidenciado tener unas propiedades psicométricas aceptables en la muestra estudiada, con una estructura interna de seis factores, compatible con la solución factorial de la versión original, y equivalente en ambos sexos. La consistencia interna de las puntuaciones de la escala total ha sido buena tanto en muestra comunitaria como clínica (α = .88), mientras que ha resultado satisfactoria para las puntuaciones de las subescalas, a excepción de las puntuaciones de las subescalas Conciencia (en ambas muestras) y Claridad (muestra clínica) en las que ha resultado cuestionable. Únicamente se hallaron diferencias en función del sexo en las puntuaciones de las subescalas Claridad y Estrategias, siendo los tamaños de las diferencias pequeños. La muestra clínica presentó más dificultades de regulación emocional de forma global y específicamente en los componentes regulatorios de Conciencia, Impulso y Metas respecto a la muestra comunitaria. Las dificultades específicas de regulación emocional del adolescente con TDAH que evalúa la DERS fueron comparadas en función del subtipo de TDAH y de la presencia/ausencia de Trastorno Negativista Desafiante (TND) comórbido, así como con las dificultades manifestadas por los adolescentes con TND. Además, se compararon las puntuaciones en los componentes específicos que comprende la DERS en función de si los adolescentes con TDAH presentaban o no disregulación emocional, considerada de forma dicotómica mediante el uso de otro instrumento de psicopatología general. Los adolescentes con TDAH subtipo combinado (n = 42) presentaron más dificultades en la subescala de Estrategias respecto a los adolescentes con TDAH inatento (n = 27). Las dificultades de los adolescentes con diagnóstico de TDAH combinado no difirieron, presentaran (n = 26) o no (n = 42) TND comórbido. Los adolescentes con TDAH subtipo combinado presentaron las mismas dificultades de regulación emocional que los adolescentes con TND (n = 23), a diferencia de los adolescentes con TDAH subtipo inatento que se distinguieron de los adolescentes con TND en un mejor acceso a estrategias de afrontamiento y en el control de sus impulsos. Los adolescentes con TDAH en los que se identificó la presencia de disregulación emocional (n = 39) en la evaluación dicotómica, manifestaron tener mayores dificultades en la regulación emocional en global, y específicamente en las subescalas Metas, No aceptación, Impulso y Estrategias de la DERS, en comparación al grupo de adolescentes con TDAH sin disregulación emocional (n = 47). Las conclusiones más relevantes que podemos extraer son que la DERS resulta un instrumento de medida válido y consistente para su uso con adolescentes españoles con y sin TDAH. Las dificultades en la regulación emocional del paciente con TDAH son mayoritariamente independientes del subtipo y de la comorbilidad con el TND. Los pacientes con TDAH y los pacientes con TND comparten los mismos déficits regulatorios, lo que refuerza la idea de que la disregulación emocional es un factor transdiagnóstico. / The main goal of this thesis is to expand our knowledge of the specific emotion regulation difficulties of adolescents with Attention Deficit and Hyperactivity Disorder (ADHD). For this purpose, firstly, we adapted and validated the Difficulties in Emotion Regulation Scale (DERS) in a sample of Spanish adolescents (n = 642). The DERS is widely used due to its multi-component assessment of emotion regulation (Emotional Awareness and Clarity, Impulse, Goals, Nonacceptance, and Strategies), which has shown adequate psychometric properties in community and clinical samples of adults and adolescents. The version developed for Spanish adolescents has also shown acceptable psychometric properties in the target sample, with a six-factor internal structure, compatible with the factor solution of the original version, and equivalent in both sexes. The internal consistency of the scores of the total scale was good, both in community and clinical sample (α = .88), and it was satisfactory for the subscale scores, except for the scores on the Awareness (in both samples) and Clarity subscales (clinical sample), where it was questionable. Sex differences were only found in the scores of the Clarity and Strategies subscales, with small effect sizes. The clinical sample presented more global emotion regulation difficulties, and specifically, in the regulatory components of Awareness, Impulse, and Goals compared with the community sample. The specific emotion regulation difficulties of adolescents with ADHD assessed by the DERS were compared as a function of the ADHD subtype and of the presence/absence of comorbid Oppositional Defiant Disorder (ODD), as well as the difficulties displayed by adolescents with ODD. The scores on the specific components of the DERS were compared as a function of whether or not the adolescents with ADHD presented emotion dysregulation, considered dichotomically by means of another instrument of general psychopathology. Adolescents with ADHD combined subtype (n = 42) presented more difficulties in the Strategies subscale than adolescents with inattentive ADHD (n = 27). The difficulties of the adolescents diagnosed with combined ADHD—both with (n = 26) and without comorbid ODD (n = 42)—did not differ. Adolescents with combined subtype ADHD presented the same emotion regulation difficulties as adolescents with ODD (n = 23), in contrast to adolescents with inattentive subtype ADHD, who were distinguished from adolescents with ODD by their better access to coping strategies for impulse control. Adolescents with ADHD in whom the dichotomic assessment identified emotion dysregulation (n = 39) displayed more global emotion regulation difficulties, and specifically, in the Goals, Nonacceptance, Impulse, and Strategies subscales of the DERS in comparison with the group adolescents with ADHD without emotion dysregulation (n = 47). The most important conclusions that can be drawn are that the DERS is a valid and consistent measuring instrument for use with Spanish adolescents with and without ADHD. Emotion regulation difficulties of ADHD patients are predominantly independent of the subtype and of comorbidity with ODD. Patients with ADHD and patients with ODD share the same regulatory deficits, which reinforces the idea that emotion dysregulation is a transdiagnostic factor.

La atención y la investigación en salud, especialmente en los pacientes ancianos y crónicos, no debe orientarse exclusivamente a los problemas biomédicos. La detección y alivio del sufrimiento de los enfermos es uno de los fines de la medicina actual. Según el modelo amenazas-recursos, el individuo sufre cuando percibe amenazada su integridad e implica tanto la percepción y sentido de la amenaza como la falta de recursos para hacerle frente. La fractura de cadera es un grave problema de salud cuya incidencia está aumentando, sobre todo entre los ancianos más vulnerables. La presente tesis engloba la valoración del sufrimiento de los ancianos con fractura de cadera en fase subaguda mediante la aplicación de cuestionarios con opción de respuesta cerrada y el análisis cualitativo de las entrevistas en las que fueron aplicados. Los ancianos ingresados por fractura de cadera sufren y su concepción de sufrimiento es inseparable de su situación personal. Han sido capaces, y han demandado, poder explicarse en términos más amplios que los requeridos por los instrumentos. El sufrimiento valorado mediante el instrumento PRISM (Pictorial Representation of Illness Self Measurement) y el cuestionario DME (Detección del Malestar Emocional) se relacionan entre sí y con variables geriátricas: la función previa, la comorbilidad, los síndromes geriátricos, y con la ansiedad. El uso de instrumentos ha comportado una baja tasa de inclusión sobre el total de la población con fractura de cadera. Y dificultades de comprensión y aceptación de los instrumentos por los pacientes, detectadas mediante el análisis cualitativo de los datos. Precisamente, dichos problemas de inclusión y de comprensión -específicamente de la tarea PRISM- se asocian a variables geriátricas relacionadas con la fragilidad de los ancianos, principalmente el bajo nivel funcional previo. No se ha encontrado asociación entre la comprensión de la tarea PRISM y el nivel educativo de los pacientes. El cuestionario DME, con su opción de respuesta categórica, ha sido aplicable sin mayores problemas de comprensión o aceptación por parte de los pacientes. En la aproximación al sufrimiento del paciente anciano con fractura de cadera ha resultado fundamental el abordaje mixto: evaluación cuantitativa y evaluación cualitativa. Aconsejamos que en el futuro los trabajos de investigación siempre incluyan un abordaje mixto. Para detectar clínicamente el sufrimiento es necesario establecer un vínculo afectivo, cordial y de respeto con el paciente mediante una comunicación abierta y no coercitiva, utilizar métodos flexibles y valorar el espacio-tiempo que se destina; y, sobre todo, individualizar cada caso. / Medicine, especially in the elderly, must not focus exclusively on biomedical problems. The detection and relief of suffering are goals of medicine. According to “the threat and resources model” –amenazas y recursos-, suffering appears when person perceives a threat to self’s integrity along with lack of coping capabilities. Hip fracture is a serious health problem. Its incidence is increasing, above all among the frailest elderly. This thesis includes the assessment of subacute hip fracture elderly patients’ suffering by using questionnaires and the qualitative analysis of interviews where these were applied. Hip fracture patients suffer and their idea of suffering is inseparable from their personal situation. Patients had been able to explain themselves better and in wider terms than those required by instruments. Suffering assessed by PRISM (Pictorial Representation of Illness Self Measurement) and DME questionnaire (Detección Malestar Emocional) relate to each other and to geriatric variables: previous function, comorbidity, geriatric syndromes, and to anxiety. The use of instruments entailed a low patient inclusion rate and also difficulties in comprehension and acceptance of the instruments, detected by the qualitative analysis of results. Inclusion and comprehension problems –especially of PRISM task- had been associated to variables related to geriatric frailty, mainly previous low functional status. No association was found between comprehension of PRISM task and educational level. DME questionnaire, including the categorical option of answer, has been applied without significant comprehension and acceptance problems. Mixed methodology –quantitative and qualitative- has been essential to approach suffering of the elderly hip fracture patient. We recommend this strategy for future research. Establishing an affective bond with patient, using flexible methods and appreciating used time-space, are all needed to detect and relieve suffering in clinical practice. And, above all, an individualized approach to each person.

Los ácaros Demodex son habitantes normales de la piel de los mamíferos. Los mismos se han adaptado a vivir dentro de los folículos pilosos y las glándulas sebáceas de la piel de sus huéspedes mamíferos. La demodicosis puede ser definida como una enfermedad inflamatoria cutánea caracterizada por la presencia de una sobrepoblación de ácaros Demodex. Se considera que la respuesta inmunitaria celular es la responsable del control de la población de ácaros, mientras que los roles de las respuestas inmunitarias humoral e innata, son desconocidos. En los animales domésticos, la forma más grave de la demodicosis, la padecen los perros. En consecuencia, la demodicosis canina es la enfermedad más estudiada. Se han identificado dos especies de ácaros Demodex en perros: Demodex canis y Demodex injai; mientras se ha propuesto una tercera especie denominada Demodex cornei. Muchos estudios han tratado de documentar la prevalencia de ácaros Demodex en los perros sanos mediante diferentes métodos. En la presente tesis doctoral, se describe una técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a tiempo real para detectar ADN de Demodex (secuencia del gen de la quitina sintetasa) en pelos de perros. Ésta técnica demostró la presencia de ácaros Demodex en porcentajes más altos que en los estudios anteriores, sugiriendo que los ácaros Demodex están presentes en todos los perros sanos independientemente de la edad, sexo, raza o pelaje. Además, la técnica demuestra que las poblaciones de Demodex están distribuidas a lo largo del cuerpo de los perro en pequeño número. Con el fin de establecer las relaciones filogenéticas entre las dos especies caninas y la propuesta tercera especie, amplificamos y secuenciamos un fragmento del ADN mitocondrial de la subunidad ribosomal 16S. El análisis filogenético demuestra que D. injai es una especie diferente de D. canis y que D. cornei es probablemente una variante morfológica de D. canis. Además, se desarrolló y estandarizó una técnica de PCR convencional para la detección específica de ADN de D. injai. Ésta técnica demostró que D. injai también es un habitante normal de la piel de algunos perros y que en la mayoría de los casos clínicos de demodicosis canina, la sobrepoblación de D. injai es infrecuente. Finalmente, con el fin de ampliar los conocimientos de la respuesta humoral en la demodicosis canina, obtuvimos un extracto antigénico crudo de D. canis y demostramos, mediante una técnica de Western-blot, la presencia de inmunoglobulinas G contra diversos antígenos de D. canis en el suero de perros sanos, de perros con demodicosis juvenil generalizada con o sin infección cutánea secundaria. En conclusión, ésta tesis doctoral demuestra que los ácaros Demodex son habitantes normales de la piel canina y que se distribuyen en pequeño número a lo largo del pelaje canino. Además, los ácaros D. canis deben ser considerados una especie diferente a ácaros D. injai y, los ácaros D. cornei, una variante morfológica del mismo. Por otro lado, los perros sanos y los perros con demodicosis juvenil generalizada presentan una respuesta humoral adquirida y anticuerpos dirigidos contra diversos antígenos proteicos de D. canis. / It is considered that Demodex mites are normal inhabitants of the mammalian skin. They have been adapted to live inside skin hair follicles and sebaceous glands of mammalian hosts. Demodicosis can be defined as an inflammatory skin disease characterized by the presence of Demodex mite overpopulation. It is considered that the cellular immune response is responsible for the control of mite population, while the role of the humoral and innate immune responses remains unknown. In domestic animals, the most severe form of demodicosis occurs in dogs. Consequently, canine demodicosis is the most studied disease produced by Demodex mites. Two canine Demodex species have been identified: Demodex canis, and Demodex injai, while a third species unofficially named Demodex cornei, has been proposed. Many studies have tried to report Demodex prevalence in healthy dogs by different methods. In the present doctoral thesis, we described a real-time PCR technique to detect Demodex DNA (sequence of chitin synthase gene) in canine hair samples. This technique demonstrated the presence of Demodex mites in higher percentages than previous reports, suggesting that Demodex mites are present in all healthy dogs independent of age, sex, breed, or coat. Furthermore, Demodex populations were distributed in small numbers along the dog’s body. In order to analyze the phylogenetic relationships between the two canine Demodex species and the proposed third species, we amplified and sequenced a fragment of the mitochondrial 16S rDNA gene. Phylogenetic analysis revealed that D. injai is a different species from D. canis. In addition, it demonstrated that D. cornei is probably a morphological variant of D. canis. A conventional PCR for the specific detection of D. injai DNA was also developed and standardized. This technique demonstrated that D. injai is also a normal inhabitant of some dogs. Moreover, it suggested that in the majority of clinical canine demodicosis cases, an overgrowth of D. injai is unlikely. Finally, to enlighten the field of the humoral response in canine demodicosis, a D. canis crude extract antigen was obtained and we demonstrated the presence of immunoglobulins G against several D. canis antigens in the sera of healthy dogs and in the sera of dogs with juvenile generalized demodicosis with and without secondary complicating pyoderma by western blot technique. In conclusion, this doctoral thesis demonstrated that Demodex mites are normal inhabitant of the canine skin, they are present in the majority of dogs, and are distributed in very low numbers along all the haired skin. Furthermore, Demodex injai must be considered a different species from D. canis, and D. cornei is a probable morphological variant of D. canis. Healthy dogs and dogs with canine juvenile generalized demodicosis have an acquired humoral immune response against Demodex mites and present serum antibodies directed against several Demodex canis protein antigens.

Los inhibidores de la calcineurina son los fármacos fundamentales para el tratamiento inmunosupresor del trasplante pulmonar (TP). El manejo de estos fármacos se basa en la monitorización farmacocinética de los mismos, generalmente mediante estrategias de muestreo limitado. El impacto que tienen las variaciones farmacocinéticas en los resultados y cuál es la bioequivalencia entre distintas formas farmacéuticas de algunos de ellos son las preguntas de la presente tesis doctoral. Pacientes y métodos: El primer estudio de farmacocinético de la Ciclosporina (CsA) analiza AUC, Cmin, Cmax y coeficiente de variabilidad intraindividual (CV), en 10 pacientes adultos portadores de TP estable. Se definieron dos grupos, alto CV (CV>20%) y bajo (CV<20%). El objetivo fue determinar el CV del AUC y su impacto en la supervivencia. El segundo estudio farmacocinético compara dos formulaciones de tacrolimus, la formulación clásica (TAC BID) y la formulación de liberación prolongada (TAC QD), analizando AUC, Cmin, Cmax, la correlación entre el AUC así como la correlación del AUC con las concentraciones a diferentes tiempos, en diecinueve pacientes adultos portadores de TP estable sin fibrosis quística. El objetivo fue determinar si ambas formulaciones eran bioequivalentes y la seguridad del cambio de una formulación por otra. Resultados: En el primer estudio seis pacientes (60%) presentan un CV bajo y cuatro (40%) tienen un CV alto. En los pacientes con CV bajo, la mejor correlación del AUC0-12h era con la concentración de CsA a las 2 horas (C2) (r=0674, p=0,002), mientras que en los pacientes con CV alto, la mejor correlación era con C5 (r=0,800, p=0,003). En el último grupo, la correlación con C2 era baja (r=0,327, p=0,32), mientras la correlación con C0 era alta (r=0,709, p<0,05). La supervivencia a los 5 años tiende a ser menor en el grupo con CV alto. En el segundo estudio farmacocinético la media del AUC0-24 h para el TAC BID era de 279,8 ng.ml/h y de 278,7 ng.ml/h para TAC QD (p=0,92). El AUC0-12h del TAC BID era mayor que el AUC12-24h. Hay una buena correlación entre el AUC0-24h y la C24 para ambas formulaciones, TAC QD (r=0,96) y TAC BID (r=0,94), respectivamente. No existieron diferencias en los efectos adversos observados con ambas formulaciones. Conclusiones: Existe una alta variabilidad intraindividual de la farmacocinética de la CsA en un número relevante de TP. En los pacientes con elevado CV, el uso de los niveles de C0 parece más apropiado para la monitorización de la CsA que los niveles de C2. La bioequivalencia del tacrolimus es similar en ambas formulaciones tras la conversión en pacientes con TP estable, excluyendo fibrosis quística. Los presentes resultados indican que el TAC BID puede ser cambiado de forma segura a la formulación TAC QD que es más cómoda y favorece el cumplimiento en esta población. / Calcineurin inhibitors are the main immunosuppressive drugs in lung transplantation (LT). The management of these drugs is based on pharmacokinetic monitoring, mainly by one limited sampling strategy. The impact of pharmacokinetic variations in outcomes and what is the bioequivalence between different preparations of some of them were the relevant questions developed in the present thesis. Patients and methods: In the first pharmacokinetic study AUC, Cmin, Cmax and intraindividual coefficient of variation (CV) of cyclosporine (CsA) was analized in 10 adult stable lung transplant patients. According to their CV two groups were defined: high CV (CV >20%) and low CV (CV<20%). The objective was to determine the CV of AUC and investigate the implications of this factor on outcomes. The second pharmacokinetic study compares two formulations of tacrolimus, the classical formulation (TAC BID) and extended release formulation (TAC QD). AUC, Cmin, Cmax and correlations between the AUC and the drug concentrations at different time points were analyzed in nineteen adult stable non-cystic fibrosis LT patients. The objective was to determine if both formulations of tacrolimus were or not bioequivalent and the safety of the switch from one to the other. Results: In the first pharmacokinetic study six (60%) patients presented low CV and four (40%) high CV. In patients with low CV, the best correlation of AUC0–12h was with CsA concentration at two hours post-dose (C2) (r = 0.674, p = 0.002), whereas in those patients with high CV, the best correlation was C5 (r = 0.800, p = 0.003). In the latter group, the correlation with C2 was low (r = 0.327, p = 0.32), whereas the correlation with C0 was high (r = 0.709, p < 0.05). Five years survival trends to be worse in patients with high CV. Results of the second pharmacokinetic study showed a mean AUC0-24h of 279.8 ng mL/hr for TAC BID and 278.7 ng mL/h for TAC QD (p=0.92). AUC0-12h of TAC BID was higher than the AUC12-24h. There was a good correlation between AUC0-24h and C24 for both TAC QD (r=0.96) and TAC BID (r=0.94) formulations, respectively. There were no differences in the adverse events occurring with both formulations. Conclusions: High intra-individual variability of CsA pharmacokinetics exists in a relevant number of stable LT recipients. In those patients, the use of C0 levels may be more appropriate for CsA monitoring than C2 levels. Tacrolimus bioavailability in steady state is similar in TAC BID and TAC QD formulations after conversion in stable non-cystic fibrosis LT recipients. Thus, our results indicate TAC BID can be safely switched to TAC QD formulation in this population that is more comfortable and could improve compliance.