Introducción. Los sarcomas de partes blandas (SPB) del adulto constituyen un grupo de tumores heterogéneo, tanto a nivel fenotípico/morfológico como a nivel molecular, lo cual dificulta su manejo clínico dado que incluye cerca de 50 entidades diagnósticas diferentes. Aunque ha habido numerosos avances científicos en las últimas décadas que han llevado a comprender mejor la biología de los SPB, las principales herramientas diagnósticas, pronósticas y predictoras de beneficio terapéutico continúan siendo clínico-patológicas. Las vías de transducción de señales desempeñan un papel crucial en el desarrollo y progresión de los SPB en adultos. A pesar de que el diagnóstico de SPB incluye numerosos subgrupos, se considera que las vías de transducción de señales de RAS/MAPK y de PI3K/mTOR son responsables de la proliferación, del comportamiento maligno y el mantenimiento del fenotipo tumoral, independientemente del subtipo tumoral. Hipótesis. El estudio de la expresión y/o de la activación de estas dos vías a diferentes niveles nos permitirá identificar nodos relevantes en la biología de los SPB asociados a malignidad con potencial terapéutico. Material y Métodos. Se evaluaron retrospectivamente las características clínico-patológicas de un total de 166 pacientes con tumores mesenquimales, 68 con tumores benignos y 98 con sarcomas. En cada uno de ellos se llevaron a cabo las siguientes tinciones inmunohistoquímicas para evaluar las vías de RAS/MAPK y PI3K/mTOR: 4EBP1, p4EBP1, pMAPK, pS6, EIF4E, pEIF4E. Se analizaron sus patrones de expresión y se estudió su asociación con características clínico-patológicas y pronósticas. Resultados. Todos los marcadores se encontraron más activados en sarcomas excepto pMAPK, que estaba más expresado en tumores benignos. La hiperactivación de RAS/MAPK medida mediante pMAPK fue factor independiente de mal pronóstico para supervivencia libre de enfermedad (HR 3,32; p=0,036) y supervivencia global (HR 6,67 ; p<0,001). / Background. Adult soft tissue sarcomas (STS) represent a phenotypically, morphologically and molecularly heterogeneous group that includes up to 50 distinctive entities, and subsequently hampers daily clinical management. Several breakthroughs during the past two decades have contributed to a better understanding of these neoplasms. However, the main diagnostic, prognostic and predictive tools remain based on clinical and/or pathologic features. Abnormalities in signaling occur in most sarcomas and remain crucial in development and malignant progression. Overactivation of RAS/MAPK and PI3K/mTOR growth-factor signaling pathways are responsible of proliferation, aggressiveness, and maintenance of tumoral phenotype regardless the particular subgroup of STS. Hypothesis. Analysis and evaluation of the expression and/or activation of RAS/MAPK and PI3K/mTOR pathways in adult STS will allow us to identify relevant nodes essential for STS prognosis and therapeutics. Methods. The expression of 4EBP1, p4EBP1, pMAPK, pS6, EIF4E and pEIF4E was assessed by immunohistochemistry in 166 formalin-fixed paraffin-embedded samples of mesenchymal tumors (66 benign tumors and 98 STS) to determine RAS/MAPK and PI3K/mTOR pathways activation and correlate with clinicopathological features and survival. Results. All the markers investigated but pMAPK were found overexpressed in STS compared with their corresponding benign lesions. RAS/MAPK pathway hyperactivation – as measured by pMAPK expression – predicted independently impaired relapse-free (HR 3,32; p=0,036) and overall survival (HR 6,67 ; p<0,001).

Resumen: El BISS es un modelo de probabilidad de supervivencia probado en Holanda que ha demostrado ser objetivo. Nuestro trabajo consiste en la validación del BISS en nuestros pacientes. Realizamos un estudio epidemiológico, observacional descriptivo y prospectivo de los pacientes admitidos en nuestro hospital como código politraumático entre noviembre del 2008 y marzo del 2014. Calculamos las principales escalas fisiológicas, anatómicas, delta base déficit y los modelos de probabilidad de supervivencia. Comparamos el delta base déficit entre supervivientes, no supervivientes y su correlación con las escalas y modelos de probabilidad. Finalmente calculamos el AUC de las curvas ROC del BISS y TRISS y los comparamos. Se han incluido 467 pacientes con un ISS medio de 17,55. El delta base déficit fue significativamente superior en exitus correlacionándose significativamente con la mortalidad. Igualmente un delta base alto se correlaciona con un bajo RTS, un ISS alto y una baja probabilidad de supervivencia. Para poder validar el BISS solamente utilizamos aquellos pacientes de los que disponemos todas las variables para el cálculo de los dos modelos de probabilidad de supervivencia, TRISS y BISS, que fueron 238 pacientes. Ante la sospecha de que las poblaciones podrían ser diferentes, calculamos mediante regresión logística unos nuevos coeficientes para el BISS. Para cada coeficiente nuevo calculamos su intervalo de confianza (IC 0,95) asumiendo igualdad si en este intervalo incluye el coeficiente del modelo original. Obteniendo el AUC de la curva ROC del BISS mayor que la del TRISS (0,946 vs 0,932). Al comparar los dos modelos no existieron diferencias entre ellos, validando finalmente el BISS en nuestros pacientes. La principal limitación de nuestro estudio ha sido la pérdida de datos en la muestra. Calculamos el TRISS al 73,44% de la muestra y el BISS al 68,52%, obteniendo una pérdida de 124 pacientes en el TRISS y 147 pacientes para el cálculo del BISS, lo que se traduce en un aumento de la muestra para el TRISS de un 4,29%. El BISS, al ser una medida de valoración objetiva, permite obtener un resultado más real de la probabilidad de supervivencia. Su aplicación en todos los hospitales permitiría comparar resultados entre instituciones, comparando la mortalidad, supervivencia, la gravedad de las lesiones y la calidad de los programas instituidos, ampliando el margen de seguridad en la atención de estos pacientes. / Summary: The BISS its a survival probability model proven in netherland, it shows to be objective; Our study goal is to validate the BISS in our patients. We performed a epidemiological, observational, descriptive and prospective study including the patients admitted as a poli-traumatic code in our hospital, the data was collected between November 2008 and March 2014. We start calculating the main anatomical and physiological scales, base deficit delta and survival probability models. Later we compare the base deficit delta between those who survived and those who didn't, correlating that value with the scales and the survival probability models. Finally we measure the area under the curve (AUC) of BISS and TRISS ROC curves comparing them. The study includes 467 patients with a medium ISS of 17,55. The base deficit delta was significantly superior in the group who didn't survive and it correlates significantly with the mortality. As well a high base deficit delta correlates with a low RTS, a high ISS and a low survival probability. In order to validate the BISS we use only 238 patients who had all available values required to calculate the two survival probability models, BISS and TRISS. In front of the suspicious of the differences among the populations, we calculate a new coefficients for the BISS using logistic regression. For each new coefficient we calculate a new confidence interval (CI 0,95) assuming equally if this interval includes the original model coefficient. Obtaining the AUC of the BISS ROC curve greater than the TRISS (0,946 Vs 0,932). Once we compare the two models we found no differences between them, validating the BISS in our patients. The main limitation in our study has been the lost of data in the sample. We calculate the TRISS to the 73.44% and the BISS to the 58,52% of the sample. A lost of 124 patients for the TRISS and 147 patients for the BISS calculation was obtained, that means a increase of 4,29% for the TRISS sample. The BISS, being a objective valuation allows the consecution of a most realistic survival probability result. Its application in all hospitals would allow the comparison between results of the institutions, comparing mortality, survival, injury gravity and the quality of the instituted programs, widening the security margin in the attention of those patients.

La nefropatía diabética en los pacientes hipertensos es un reto terapéutico. Estos pacientes habitualmente requieren una pauta antihipertensiva combinada, siendo los bloqueadores del sistema renina-angiotensina la base del tratamiento, y requiriendo habitualmente añadir otros antihipertensivos para conseguir los objetivos terapéuticos. Según los resultados de estudios como ASCOT y ACCOMPLISH los antagonistas del calcio serian la mejor opción ya que parecen aportar un beneficio extra en esta situación. Es importante, sin embargo, establecer cuál es el antagonista del calcio con mejor perfil terapéutico. El objetivo de este estudio fue comparar la eficacia y la tolerabilidad de la adición de 20 mg de Manidipino frente a 10 mg de Amlodipino al tratamiento de los pacientes diabéticos con hipertensión no controlada y microalbuminuria persistente a pesar del empleo a dosis plenas de un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonista de los receptores de angiotensina II durante un mínimo de 6 meses. Además se efectuó un seguimiento de la excreción urinaria de albúmina tanto durante la fase activa como durante una fase de extensión adicional de 18 meses. Se analizaron además, la presión arterial, la frecuencia cardiaca, los efectos sobre el tono simpático, el cumplimiento del tratamiento, la incidencia de efectos secundarios y una análisis multivariante para valorar el peso relativo de cada factor sobre la variación de la albuminuria. Se realizó un análisis post-hoc de la evolución de las necesidades de insulina en los pacientes tratados con la misma (dosis de insulina recibidas por los pacientes durante el estudio) y la tasa de insulinización valorando de progresión hacia la insulinización en pacientes que inicialmente estaban tratados únicamente con ADO. La hipótesis de este trabajo es confirmar el valor adicional de Manidipino, más allá de la reducción de PA, en los pacientes con diabetes e hipertensión, con respecto a la reducción de microalbuminuria, la influencia sobre el tono adrenérgico y el control metabólico. Se pueden esperar unos resultados favorables pues se ha demostrado en estudios previos con Manidipino: reducción de la excreción de albúmina, mejoría de la sensibilidad insulínica y reducción del riesgo de edemas y de activación simpática. Se estableció como diana tensional 130/80 mmHg de acuerdo con las directrices vigentes para los pacientes diabéticos durante el diseño del estudio. Los resultados del estudio demostraron que tanto la adición de Amlodipino como la de Manidipino resultaron eficaces para mejorar el control tensional de los pacientes reduciendo la PA en un grado similar. Sin embargo, la adición de Manidipino, y no la de Amlodipino, produjo una notable reducción de la albuminuria, con independencia de la reducción media de la PAM obtenida. Esta diferencia se mantuvo sin modificaciones significativas durante la fase de extensión Se obtuvo un nivel de cumplimiento significativamente superior en el grupo de pacientes tratados con Manidipino La tolerabilidad analítica fue favorable para ambos tratamientos. La tolerabilidad clínica fue superior para Manidipino, con una incidencia significativamente inferior de efectos adversos, especialmente de edema maleolar. En el grupo tratado con Manidipino no se produjo activación del sistema nervioso simpático a diferencia de Amlodipino. Esta diferencia puede justificar también las diferencias encontradas en cuanto a reducción de presión de pulso, frecuencia cardiaca y reducción de la incidencia de edemas maleolares. En los pacientes inicialmente tratados solamente con antidiabéticos orales se observó una incidencia muy significativamente menor de fracaso secundario de estos fármacos en el grupo tratado con Manidipino. En los pacientes insulinizados se observó una reducción significativa de las necesidades de insulina en el grupo tratado con Manidipino, mientras que dichas necesidades aumentaron en el grupo tratado con Amlodipino. / Diabetic nephropathy in hypertensive patients is a therapeutic challenge. These patients usually require a combined antihypertensive regime, based on renin-angiotensin system blockers, and the addition of other antihypertensive drugs in order to achieve therapeutic goals. According to the results of studies such as ACCOMPLISH and ASCOT, the calcium antagonists would be the best option as they seem to provide an extra benefit in this situation. It is important, however, to establish which the calcium antagonist with best therapeutic profile is. The aim of this study was to compare the efficacy and tolerability of adding 20 mg Manidipine versus 10 mg Amlodipine to the treatment of diabetic patients with uncontrolled hypertension and persistent microalbuminuria despite receiving full doses of angiotensin converting enzyme inhibitors or Angiotensin II receptor antagonist for at least 6 months. Urinary albumin excretion was monitored both during the active phase and during an additional extension phase of 18 months. Blood pressure, heart rate, sympathetic tone, compliance with treatment, and incidence of side effects were also studied. To assess the relative weight of each factor on the change in albuminuria a multivariate analyses was performed. Changes in insulin requirements in those patients receiving insulin from the beginning of the study, and the rate of insulinization in those patients who were initially treated only with oral hypoglycemic agents were also performed in a post-hoc analyses. The hypothesis of this study was the additional value of Manidipine beyond BP reduction in patients with diabetes and hypertension, regarding the reduction of microalbuminuria, the influence on the adrenergic tone and the improvement of metabolic control. Favorable results could be expected, as previous studies with Manidipine had shown: reduced excretion of albumin, improvement in insulin sensitivity, and reduction in the risk of oedema and sympathetic activation. A 130/80 mmHg blood pressure target was established, according to the guidelines for diabetic patients in force during the study design. The study results showed that both the addition of Amlodipine and Manidipine proved effective in improving blood pressure control in patients reducing BP to a similar degree. However, the addition of Manidipine, not Amlodipine, produced a remarkable reduction in albuminuria, regardless of the average reduction obtained in the MBP. This difference remained without significant modifications during the extension phase A significantly higher level of compliance was obtained in the group treated with Manidipine. Analytical tolerability was favorable for both treatments. Clinical tolerability was superior in the Manidipine arm, with a significantly lower incidence of adverse effects, especially ankle oedema. In the Manidipine treated group, unlike to the Amlodipine treated group, the sympathetic nervous system was not activated. This difference may also justify the differences in terms of reduced pulse pressure, heart rate and incidence of ankle oedema. In those patients initially treated only with oral hypoglycemic drugs, a significantly lower incidence of secondary drug failure requiring insulinization was observed in the Manidipine treated group. In already insulinized patients, significantly reduced insulin requirements were observed in the Manidipine treated group, whereas these requirements were increased in the Amlodipine treated group.

Aquesta memòria doctoral correspon a un estudi multidisciplinari sobre les espècies del gènere Bonnemaisonia a la península Ibèrica, en el qual s'integra la taxonomia tradicional descriptiva i l'estudi dels cicles vitals amb tècniques actuals de biologia molecular i de citogenètica, com ara la quantificació del DNA nuclear.A la península Ibèrica, el gènere Bonnemaisonia està representat per B. hamifera, B. asparagoides i B. clavata. La taxonomia descriptiva ens va proporcionar dades sobre la morfologia, l'anatomia, els processos de reproducció i la fenologia d'aquestes espècies. Aquesta informació ha estat imprescindible per resoldre els problemes taxonòmics de B. asparagoides i B. clavata, i ens va permetre actualitzar la corologia de les tres espècies de Bonnemaisonia presents a la península Ibèrica. L'estudi dels cicles vitals mitjançant cultius in vitro (cambres de germinació d'ambient controlat) ens va permetre obtenir les diferents generacions en el cicle de B. asparagoides i B. clavata, i descriure les generacions menys conegudes; així mateix, el material que provenia dels cultius es va utilitzar per mesurar el DNA nuclear. La quantificació del DNA nuclear ha estat la tècnica emprada per confirmar l'alternança de fases nuclears en els cicles vitals d'aquestes espècies i localitzar la posició de la meiosi, l'existència de la qual, fins ara, era qüestionada. Amb l'objectiu de verificar la posició sistemàtica de B. hamifera, espècie que presenta característiques intermèdies entre els gèneres Asparagopsis i Bonnemaisonia tant pel que fa al cicle vital com als seus caràcters vegetatius i reproductius , i a la vegada proporcionar una millor comprensió de les relacions intergenèriques dels membres de la família Bonnemaisoniaceae, vam estudiar la filogènia molecular d'aquest grup. Aquests estudis moleculars van proporcionar caràcters moleculars útils, en alguns casos, a l'hora de verificar la validesa taxonòmica dels caràcters anatòmics i reproductius utilitzats tradicionalment. / This PhD thesis corresponds to a multidisciplinary study on Bonnemaisonia species in the Iberian Peninsula. The research integrates the traditional descriptive taxonomy and study of life history with current techniques of molecular biology and genetics, such as nuclear DNA quantification. In the Iberian Peninsula, the genus Bonnemaisonia is represented by B. hamifera, B. asparagoides and B. clavata. The taxonomic study provided data about the morphology, anatomy, reproduction and phenology of these species. This information was essential to resolve the taxonomic problems of B. asparagoides and B. clavata, and allowed us to update the chorology of the three Iberian species. Life history studies using in vitro cultures in germination chambers in controlled conditions allow us to obtain and describe the different generations in the life history of B. asparagoides and B. clavata. To confirm the alternation of nuclear phases as well as the existence and position of the meiosis (the existence of which until now was questioned), studies of the genome size were carried out. Bonnemaisonia hamifera is a species that has features in common with the genera Asparagopsis and Bonnemaisonia, both in terms of the life history and their reproductive and vegetative characters. The molecular phylogeny of the Bonnemaisoniaceae was studied in order to verify its systematic position and in turn provide a better understanding of the intergeneric relationships in this group. This study provided, in some cases, useful molecular characters to verify the validity of taxonomic and reproductive anatomical characters traditionally used.

El projecte REGICE ens permet conèixer la realitat de les unitats de curta estada (UCE) a l’estat espanyol. En base als resultats observem que les UCE tenen només una implantació de l’11,3% en els hospitals espanyols (67 UCE identificades en els 591 hospitals que figuren en la pàgina web del Ministerio de Sanidad) malgrat l’evidència de la seva contribució a millorar la gestió de llits hospitalaris i pal·liar la saturació dels serveis d’Urgències hospitalaris (SUH). De les 67 UCE identificades, 48 han participat en el registre. Les UCE analitzades són molt heterogènies entre elles, i això es manifesta en aspectes rellevants com la cartera de serveis, tant pel que fa a la patologia atesa, les estades esperades o a la mortalitat. També observem diferències importants en aspectes com el número i distribució de professionals metges, la manera com es gestiona la guàrdia, el fet d’impartir docència d’especialitats o la mateixa estructura física de la unitat. Ara bé, tot i la variabilitat existent entre centres, els resultats del REGICE ens permeten establir les principals característiques d’una UCE estàndard: es tractaria d’una unitat dependent del SUH, amb 15 llits d’hospitalització, una estada mitjana de 3 dies i que atendria a pacients amb patologia crònica aguditzada (com la malaltia pulmonar obstructiva crònica o la insuficiència cardíaca) o amb patologia aguda infecciosa (especialment la respiratòria i la urinària). De les 48 UCE del REGICE, 40 han participat en l’estudi sobre dades d’activitat i de gestió clínica. El número total d’ingressos d’aquestes unitats va ser de 45.140, l’estada mitjana global 3,05 ± 1,28 dies i l’edat mitjana dels pacients 66,7 ± 10,4 anys. El percentatge d’altes a domicili va ser del 80,6%, la mortalitat global intrahospitalària del 2,8% i la de reingrés als 30 dies del 6,1%. Pel que fa referència a la dependència funcional de les UCE, vam comparar les dades de gestió clínica de les unitats en funció que depenguessin d’Urgències (UCEU), Medicina Interna (UCEMI) o fossin independents (UCEI). L’estada mitjana va ser menor en les UCEU que en les UCEMI (2.65 vs. 3.73 respectivament; p=0.047), i vam observar una tendència a un més alt índex de rotació de pacients per llit i mes i un major percentatge d’altes durant els caps de setmana. La mortalitat global va ser menor en les UCEMI que en les UCEU (0.64% vs. 3%; p=0.033), tot i que la mortalitat no esperada, després d’excloure els pacients en tractament pal·liatiu o en situació d’últims dies, no va diferir de forma estadísticament significativa entre els diferents grups. Finalment, presentem un treball sobre una de les qüestions més presents a la literatura de les UCE com és la definició del perfil dels pacients que ingressen a aquestes unitats. En col·laboració amb el grup de treball INFURG-SEMES, i a partir de l’estudi epidemiològic publicat per aquest grup sobre la infecció atesa en 49 SUH, hem pogut seleccionar aquells hospitals que havien participat en el projecte REGICE i avaluar el perfil clínic dels pacients amb patologia infecciosa ingressats a les UCE i comparar-los amb els pacients que ingressaven a d’altres unitats d’hospitalització convencional (UHC). D’aquesta manera, en comparar els episodis que van ingressar en una UCE (183) respecte els que ho van fer en una UHC (597), aquests últims tenien més comorbiditat (86% vs. 78%) i factors de risc de patògens multirresistents (42% vs. 25%), i se’ls hi van practicar més cultius (80% vs. 64%) (p<0,05 per a totes les variables). / The REGICE project allows us to know the reality of the short-stay units (SSU) in Spain. On the basis of our results we have observed an 11.3% implementation of SSU in Spanish hospitals despite the evidence of its contribution to improve the management of the hospital beds and the saturation of the hospital emergency departments (ED). SSU are very heterogeneous taking into account aspects such as the service offered, the treated pathology, the expected stay or the mortality. However, the results of the REGICE project allow us to establish the main features of a standard SSU. It would be an EDSSU, with an average stay of three days and that usually takes care for patients with chronic exacerbated diseases or acute infectious. Forty SSU responded to the REGICE survey and 45.140 admissions were made (mean length of stay 3.05 days). The SSU discharged 80.6% of the patients to home, the inhospital mortality was 2.8%, and the 30-day readmission rate was 6.1%. In our analyzed series, we compared data from clinical management of different units according to their functional dependence: EDSSU, Internal Medicine dependence (IMSSU) or independent (ISSU). The mean length of stay was shorter in EDSSU than in IMSSU (2.65 vs. 3.73 respectively; p=0.047), and we observed a tendency to a higher rotation rate of bed per month and percentage of patients discharged during the weekends. The overall mortality was lower in IMSSU than in EDSSU (0.64% vs. 3%; p=0.033). However, unforeseen mortality (after excluding patients under palliative care or judged to be in the final hours of life) did not differ significantly between groups. Besides, in collaboration with the INFURG-SEMES working group, we have studied the clinical characteristics of patients with infection attending the ED and we have compared those admitted to a SSU with those admitted to a conventional hospital ward (CHW). We documented 780 admitted patients, and when comparing patients admitted to SSU (183) with those admitted to CHW (597), in the latter group there were more comorbidities (86% vs. 78%) and risk factors for multidrug-resistant pathogens (42% vs. 25%), and cultures from different sources were more frequently undertaken (80% vs. 64%) (p<0.05 for all).

Aquest treball s'emmarca dins de l'estudi sobre l'ús del tungstat de sodi com a agent antidiabètic. On s'ha estudiat la capacitat normoglucemiant d'aquest compost així com els possibles efectes no desitjats que es puguin derivar del tractament. Tenint-ne en compte aquestes indicacions, s'ha estudiat les alteracions reproductives lligades a una diabetis tipus I, induïda per estreptozotocina, durant un període de tres mesos, alhora que s'ha observat la capacitat del tungstat sòdic per a contrarestar les alteracions reproductives lligades a la diabetes i si aquesta substància és capaç d'alterar la funció reproductiva "per se". Els resultats en mascles i femelles mostren com el tungstat té un efecte normoglucemiant. En els mascles, s'observa com el tractament amb tungstat causa una pèrdua de pes, més marcat en els animals diabètics. Els nivells sèrics de totes les hormones estudiades (insulina, FSH, LH i testosterona) cauen amb la diabetis, i el tractament amb tungstat aconsegueix recuperar-los a nivells normals. Els animals diabètics tractats mostren una aturada en mosaic de l'esparmatogènesi deguda a una potenciació dels efectes tòxics de l'estreptozotocina. Amb aquest resultat es plantejaria l'ús de models animals diferents als diabètics STZ. La cèl·lula de Leydig és la més afectada amb la diabetis, presentant acumulació de lípids, precursors dels andrògens, la síntesi dels quals està disminuïda, implicant una alteració en els nivells de testosterona, situació que afectarà negativament a la libido, la fertilitat i la prolificitat. Així mateix, aquestes cèl·lules tenen una disminució en l'expressió de diferents marcadors de funcionalitat reproductiva, com l'SCF i els receptors d'andrògens. Un altre paràmetre afectat és l'expressió del receptor d'IGF-I, el qual disminueix amb la diabetis. Amb aquests resultats es pot comprovar com hi ha efectes directes sobre el testicle i altres d'indirectes, via eix hipotàlam-hipòfisi.L'epiteli epididimari s'ha mostrat resistent a qualsevol canvi causat per la diabetis amb els paràmetres avaluats en aquest treball.En les femelles també s'observa una pèrdua de pes deguda al tractament amb tungstat. Els paràmetres més afectats són els hormonals. Tots cauen amb la diabetis. El tractament amb tungstat els recupera, llevat de la progesteronèmia. Aquestes alteracions hormonals condicionaran els cicles estrals i les possibles gestacions. Les femelles diabètiques control no han obtingut descendència. El tractament amb tungstat aconsegueix millorar molt la libido, comparant amb les diabètiques control, però la prolificitat està marcadament disminuïda. Aquesta caiguda de la prolificitat estarà causada per la suma de diferents etiologies, sobretot de tipus hormonal. En el cas dels mascles, la prolificitat dels animals diabètics disminueix respecte als sans, i entre els diabètics, els tractats amb tungstat tenen menys cries, per efecte de l'aturada parcial de l'espermatogènesi que presenten aquests animals. Finalment, l'estudi del pas del tungstat al fetus durant la gestació mostra com hi ha una acumulació molt marcada en les cries de mares que han estat tractades durant la gestació. / This work is framed inside the study of the sodium tungstate as an antidiabetic agent , which its normoglycemic capacity has been studied as well as the not desired potential effects which can be derived of the treatment. Considering these indications, we have studied the alterations associated to a diabetes type I induced with estreptozotocin (STZ) in rats, during a period of three months, observing the capacity of the sodium tungstate counteracts these reproductive alterations. Moreover, we have studied the effect of this compound on the reproductive function by itself. The results in male and female rats show us that tungstate has a normoglycemic effect. In the males, one can observe as the treatment with tungstate causes a loss of weight, more evident in the diabetic animals. The serum levels of the studied hormones (insulin, FSH, LH and testosterone) fall in the diabetic rats, and the treatment with tungstate is able to recover them until normal levels. The treated diabetic animals suffer an interruption in mosaic of the spermatogenesis, probably, to an increase of the toxic effects of the STZ. Acording to these results we suggest to use another animal model, different to the STZ diabetic. Leydig cells are the most affected cells by the diabetes, presenting a vacuolized cytoplasm for lipid accumulation (androgen precursors), also the synthesis is diminished, implying an alteration in testosterone levels, situation which will affect negatively to the libido, fertility and prolificity. Likewise, these cells show a decrease in the expression of different markers of reproductive function, as SCF and androgen receptors. Another affected parameter is the expression of the IGF-I receptor, which diminishes in diabetic rats. These results show that there are direct and indirect effects on the testicle, via hypophysis. The epydidimis structure has been shown resistant to any change caused by the diabetes in all parameters evaluated in this work. In the female rats, a loss of weight is also observed due to the treatment with tungstate. However, the partameters affected by diabetes as the decrease of hormonal levels are recovered by the treatment with tungstate except progesterone levels in serum. These hormonal alterations will condition the oestrous cycles and the possible gestations. Diabetic females did not have descendant. We have also observed that the treatment with tungstate is able to improve the libido, comparing with the diabetic control animals, but the prolificity is diminished markedly. This fall of the prolificity would be caused by the sum of different aetiologies, mainly of hormonal type. In the case of the males, the prolificity of the diabetic animals diminishes regarding the healthy ones, and between the diabetic animals, the tungstate treated animals have less breedings, for effect of the partial interruption of the spermatogenesis on these animals. Finally, the study of the across of the tungstate to the fetus during the gestation shows that there is accumulation in the breedings of mothers that have been treated during the gestation.

El principal objectiu d'aquesta tesis ha estat determinar si el diàmetre fol·licular és un bon paràmetre no invasiu per tal d'avaluar la qualitat de l'oòcit en funció de la seva competència per al desenvolupament embrionari i la qualitat del blastòcit resultant en la cabra prepúber. A més, s'ha proposat una nova estratègia per tal d'incrementar el desenvolupament embrionari d'aquells oòcits compromesos degut al petit diàmetre (<3 mm) del seu fol·licle d'origen. Per portar-ho a terme es van realitzar tres estudis. L'objectiu del primer estudi va ser avaluar alguns paràmetres ovocitaris (diàmetre ovocitari, apoptosi inicial i tardana), el desenvolupament embrionari i la qualitat del blastòcit (número mig de cèl·lules, ploïdia cromosòmica) dels oòcits de cabra prepúber de fol·licles petits (<3 mm), grans (&#8805;3 mm) i d'un grup control (no seleccionats pel seu diàmetre fol·licular). Els oòcits de fol·licles &#8805;3 mm de diàmetre es van obtenir per la tècnica d'aspiració amb una agulla 21G i una xeringa d'insulina, els oòcits de fol·licles <3 mm van ser recuperats per la tècnica de slicing d'ovaris que prèviament havien estat aspirats i els oòcits control van ser recuperats per slicing però d'ovaris que prèviament no havien estat aspirats. Abans de la maduració in vitro, un grup d'oòcits eren mesurats i processats per a la tinció d'Annexin-V o l'assaig de TUNEL, mentre que la resta dels oòcits eren madurats, fecundats i cultivats in vitro durant 8 dies. Els blastòcits obtinguts van ser fixats i processats per a la Hibridació In Situ Fluorescent (FISH) amb sondes ovines de pintat específiques per els cromosomes X i Y. Els oòcits de fol·licles &#8805;3 mm van presentar un major diàmetre ovocitari mig (128.27 ± 7.20 &#956;m vs. 125.35 ± 7.59 &#956;m; P<0.05), major percentatge d'oòcits TUNEL positiu (42.86% vs. 24.23%; P<0.05), major percentatge de dividits (47.85 ± 3.98% vs. 23.07 ± 2.44 %; P<0.05) i de blastòcits (19.77 ± 3.04% vs. 4.11 ± 1.10 %; P<0.05) que els oòcits de fol·licles <3 mm. No obstant, els blastòcits de fol·licles &#8805;3 mm i <3 mm no van presentar diferències en el número mig de cèl·lules (123.83 ± 49.62 vs. 104.29 ± 36.09, respectivament). A més, no es van trobar diferències significatives en el percentatge de blastòcits amb ploïdia anormal en els embrions produïts a partir d'oòcits de diferent diàmetre fol·licular. Tot i així, els blastòcits de fol·licles grans tenien un percentatge significativament menor de nuclis diploides i un major percentatge de nuclis tetraploides en comparació als blastòcits produïts a partir de fol·licles petits. En conclusió, es va observar una relació positiva entre el diàmetre fol·licular, el diàmetre ovocitari i el desenvolupament embrionari en cabres prepúbers. Per tant, el diàmetre fol·licular és un bon criteri de selecció pels oòcits de femelles prepúbers. És important destacar que tot i que els oòcits de fol·licles grans presentaven major percentatge d'apoptosi tardana (TUNEL positius) que els oòcits de fol·licles petits això no es va correlacionar amb un menor desenvolupament embrionari. Pràcticament tots els blastòcits produïts in vitro van ser mixoploides sense haver-hi diferències entre els diferents grups fol·liculars. L'elevat percentatge de blastòmers tetraploides observats en els oòcits que procedien de fol·licles grans podria conduir a un major desenvolupament d'aquests blastòcits. El segon estudi va sorgir com a conseqüència dels resultats obtinguts en el primer treball. La selecció dels oòcits de fol·licles grans ens va permetre obtenir un percentatge de blastòcits similar als descrits en cabres adultes (23-26%) (Crozet i col., 1995; Leoni i col., 2009). Per tant, això podria indicar que el factor determinant en la competència ovocitària és el diàmetre fol·licular i no l'edat de la femella. El principal objectiu en aquest estudi va ser determinar en els oòcits de cabra prepúber i adulta, l'efecte de la grandària fol·licular (<3 mm i &#8805; 3 mm) en la producció i la qualitat dels blastòcits. Els oòcits de cabres no estimulades hormonalment van ser recuperats in vivo per la tècnica de LOPU mentre que els de cabres prepúbers es van obtenir d'ovaris d'escorxador i de la mateixa manera que s'ha descrit en el primer estudi. Els oòcits van ser madurats i fecundats in vitro, i els embrions resultants van ser cultivats durant 8 dies addicionals. Tots els blastòcits amb una bona morfologia van ser vitrificats i després de la descongelació la seva re-expansió va ser avaluada. Finalment, aquells blastòcits que van sobreviure al procés de vitrificació/descongelació es va analitzar la seva ploïdia mitjançant la FISH amb una sonda ovina de pintat específic pels cromosomes X, Y i 20. El percentatge dels blastòcits obtinguts a partir del grup fol·licular de grandària <3 mm va ser major en cabres adultes que en prepúbers (28.17% vs. 5.45%, respectivament; P<0.05) no obstant, aquestes diferències no es van observar en fol·licles &#8805;3 mm (10.20% vs. 18.7%, respectivament; P>0.05). Pràcticament tots els blastòcits analitzats presentaven mixoploïdia (96.43%) no obstant, el percentatge de blastòmers diploides era significativament majors en blastòcits que provenien de fol·licles &#8805;3 mm en cabres adultes i prepúbers (84.73% and 80.82%) que en aquells blastòcits de fol·licles petits (62.18% and 73.63%). A més l'edat de la donadora no va afectar significativament la ploïdia embrionària i la re-expansió del blastòcit després de la descongelació quan la criosuperviviència era analitzada. Així doncs, l'edat de la donadora influencia el percentatge de blastòcits si els oòcits provenen de fol·licles <3 mm però no si aquests són recuperats de fol·licles majors a 3 mm. En relació a la qualitat dels blastòcits, el diàmetre fol·licular té efecte sobre la ploïdia dels nuclis dels blastòcits però no l'edat de la donadora. L'ovari de femelles prepúbers es troba quasi exclusivament constituït per fol·licles amb un diàmetre inferior a 3 mm (Martino i col., 1994). A més, en els dos estudis anteriors hem observat que els oòcits de fol·licles petits mostren una baixa competència per al desenvolupament. Així doncs, en aquest tercer estudi vam intentar dissenyar una nova estratègia per millorar el desenvolupament embrionari d'aquells oòcits compromesos pel diàmetre del seu fol·licle. En boví, s'ha observat que l'addició de "Oocyte Secreted Factors" (OSFs), BMP15 o GDF9 al medi MIV millorava el desenvolupament embrionari i la qualitat de l'embrió valorada per un increment del número de cèl·lules en el blastòcit i la supervivència fetal (Hussein i col., 2006). L'objectiu d'aquest estudi va ser investigar, en cabres prepúbers, l'efecte dels OSFs secretats pels oòcits denudats (ODs) de fol·licles petits (<3 mm) o grans (&#8805;3 mm) durant la MIV sobre el desenvolupament embrionari i la qualitat del blastòcits dels complexes cumulus-oòcit (COCs) de fol·licles petits i determinar si el GDF9 participa en aquest procés. Els grups tractament eren: (A) els COCs no seleccionats pel seu diàmetre fol·licular (grup control); (B) els complexes cumulus-oòcit de fol·licles petits (SFCOCs), (C) els complexes cumulus-oòcit de fol·licles petits co-cultivat amb oòcits denudats de fol·licles petits (SFCOCs + SFDOs), i (D) els complexes cumulus-oòcit de fol·licles petits co¬cultivats amb oòcits denudats de fol·licles grans (SFCOCs + LFDOs). L'efecte d'addicionar l'inhibidor kinasa SB-431542, que antagonitza el GDF9, va ser testat en els tractament A, C i D. El co-cultiu de SFCOCs amb SFDOs o LFDOs va incrementar significativament el percentatge de blastòcits en comparació al grup no co-cultivat SFCOCs (15.77%, 17.39% vs. 10.31%, respectivament). Els blastòcits del grup SFCOCs + LFDOs van mostrar un major percentatge de nuclis tetraploides que els blastòcits del grup SFCOCs i el grup control (14.43% vs. 5.45% and 5.24%, respectivament; P<0.05) No obstant, no vam observar diferències en el percentatge d'eclosionats, el número mig de cèl·lules per blastòcit o la criotolerància embrionària (P>0.05) entre els quatre grups tractament. L'addició de SB-431542 durant la MIV no va tenir cap efecte en el percentatge de blastòcits (P>0.05). En conclusió, en cabres prepúbers, el baix desenvolupament embrionari dels complexes cumulus-òocit de fol·licles petits (<3 mm) pot ser millorat mitjançant el seu co-cultiu amb els oòcits denudats tan de fol·licles petits com grans i el GDF9 no sembla tenir cap paper en aquesta millora. Així doncs, l'addició d'alguns factors secretats pels oòcits al medi de maduració in vitro podria proporcionar-nos una nova eina per tal d'optimitzar els nostres protocols de producció in vitro d'embrions. / The main objective in this thesis has been to determine if the follicle diameter is a good non-invasive parameter to assess the oocyte quality according to its development competence and the quality of resultant blastocyst in prepubertal goat. Furthermore, we have tried to find a new strategy to increase the embryo development of those oocytes compromise due to the small diameter (<3 mm) of their follicle source. To carry out that we performed three studies. The aim of the first study was to asses some oocyte parameters (oocyte diameter, early and late apoptosis), embryo development and blastocyst quality (mean cell number, chromosomal ploidy) in prepubertal goat oocytes from small (<3 mm), large (&#8805;3 mm) follicles and control group (not selected by their follicle diameter). Oocytes from follicles &#8805;3 mm of diameter were obtained by aspiration technique with a 21 G needle and insulin syringe, oocytes from follicles <3 mm were recovered by slicing technique from ovaries previously aspirated and control oocytes were recovered by slicing but from ovaries not previously aspirated. Before in vitro maturation, some oocytes were measured and processed for Annexin-V stain or TUNEL assay whereas the rest of the oocytes were matured, fertilized and cultured in vitro for 8 days. The resultant blastocysts were fixed and processed for Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) with ovine painting probes specific for chromosomes X and Y. Oocyte from follicles &#8805;3 mm showed greater mean oocyte diameter (128.27 ± 7.20 &#956;m vs. 125.35 ± 7.59 &#956;m; P<0.05), higher percentages of oocytes TUNEL positive (42.86% vs. 24.23%; P<0.05), higher cleavage (47.85 ± 3.98% vs. 23.07 ± 2.44 %; P<0.05) and blastocyst rates (19.77 ± 3.04% vs. 4.11 ± 1.10 %; P<0.05) than oocytes from follicles <3 mm. Although, blastocyst mean cell numbers did not show differences between follicular groups (123.83 ± 49.62 vs. 104.29 ± 36.09; P>0.05) for follicles from &#8805;3 mm and <3 mm, respectively. Not significant differences in the percentage of blastocysts with abnormal ploidy were found in embryos produced from oocytes of different follicle diameter. However, blastocysts from large follicles had a significantly lower rate of diploid nuclei and higher rate of tetraploid nuclei in comparison to blastocysts from small follicles. In conclusion, we have observed a positive relationship between follicular diameter, oocyte diameter and embryo development in prepubertal goats. Then follicle diameter is a good selection criterion for oocytes in prepubertal females. It is noteworthy to highlight although oocytes from the largest follicles presented higher percentage of TUNEL-positive apoptosis than oocytes from small follicles it did not correlate with a negative embryo development. Practically all in vitro produced blastocysts were mixoploids without differences between follicular diameter groups. The high number of tetraploid blastomeres found in embryos coming from oocytes of largest follicles could be due to the further development of these blastocysts. The second study was arisen due to the results obtained in the first work. The selection of oocytes from large follicles allowed us to obtain similar blastocyst rate than those described in adult goats (23-26%) (Crozet et al., 1995; Leoni et al., 2009). Then, this could indicate that the main factor for the oocyte competence is the follicle diameter and not the age of the female. The aim in this study was to determine in oocytes of prepubertal and adult goats, the effect of follicle size (<3 mm and &#8805;3 mm) on the production and the quality of blastocysts. Oocytes from hormonally unstimulated adult goats were recovered in vivo by LOPU technique whereas those from prepubertal goats were obtained from slaughterhouse ovaries as previously described in the first study. Oocytes were matured and fertilized in vitro, and resulting embryos were cultured for additional 8 days. All blastocysts with a good morphology were vitrified and blastocyst re-expansion after warming was assessed. Finally, those blastocysts which survived to vitrification/warming process their ploidy was analysed by FISH using ovine painting probes specific for chromosomes X, Y and 20. The percentage of blastocysts obtained from <3 mm follicular size group was higher in adult than in prepubertal goats (28.17% vs. 5.45%, respectively; P<0.05) although, these differences were not observed in follicles of &#8805;3 mm (10.20% vs. 18.7%, respectively; P>0.05). Almost all the blastocsysts analysed presented mixoploidy (96.43%) however, the percentage of diploid blastomeres was significantly higher in blastocysts coming from follicles &#8805;3 mm in adult and prepubertal goats (84.73% and 80.82%) than those from small follicles (62.18% and 73.63%). Moreover, goat age did not significantly affect embryo ploidy and blastocyst re-expansion after warming when cryosurvival was analyzed. Therefore, the donor's age influence on blastocyst rate if the oocytes come from follicles <3 mm but not if they are recovered from follicles greater than 3mm. In relation to blastocyst quality, the follicle diameter influences the ploidy of blastocyst nuclei but not the donor age. The ovary from prepubertal goats is nearly exclusively constituted by follicles with a diameter lower than 3 mm (Martino et al., 1994b). Furthermore, in the two previous studies we have observed that oocytes from small follicles show a low development competence. Therefore, in this third study we tried to design a new strategy to improve the embryo development of those oocytes compromised by their follicle diameter. In bovine, it has been observed that the addition of Oocyte Secreted Factors (OSFs), BMP15 or GDF9, in the IVM medium improved the embryo development and embryo quality assessed by an increase in the blastocyst cell number and foetal survival (Hussein et al., 2006). The aim of this study was to investigate, in prepubertal goats, the effect of OSFs secreted by denuded oocytes (DOs) from small (<3 mm) or large (&#8805;3 mm) follicles during IVM on embryo development and the blastocyst quality of cumulus-oocyte complexes (COCs) from small follicles and to determine if GDF9 participates in this process. Treatment groups were: (A) COCs non selected by their follicle size (control group); (B) cumulus oocytes complexes from small follicles (SFCOCs), (C) cumulus oocytes complexes from small follicles co-cultured with denuded oocytes from small follicles (SFCOCs + SFDOs), and (D) cumulus oocytes complexes from small follicles co-cultured with denuded oocytes from large follicles (SFCOCs + LFDOs). The effect of the addition of kinase inhibitor SB-431542, which antagonizes GDF9, was tested in A, C and D treatment groups. The co-culture of SFCOCs with SFDOs or LFDOs significantly augmented the blastocyst rate in comparison to SFCOCs alone (15.77 %, 17.39 % vs. 10.31 %, respectively). Blastocysts from SFCOCs + LFDOs group showed higher rates of tetraploid nuclei than blastocysts from SFCOCs and the control group (14.43 % vs. 5.45 % and 5.24 %, respectively; P<0.05). However, we did not observe differences in the hatching rate, mean cell number or embryo cryotolerance (P > 0.05) between the four treatment groups. The addition of SB-431542 during IVM did not have any effect on blastocyst rate (P>0.05). In conclusion, in prepubertal goats, the cumulus-oocyte complexes with a low embryo developmental competence due to their follicle origin (from small follicles) can be improved by co-culturing them with denuded oocytes from both small and large follicles and GDF9 does not seem to play a part in this improvement. Therefore, the addition of some oocyte secreted factors to the in vitro maturation medium could provide us with a new tool to optimize our in vitro embryo production protocols.

El buen funcionamiento de una explotación porcina depende, en parte, de un buen control reproductivo dentro de la misma. Para ello es fundamental disponer de un semen de buena calidad. Sin embargo, esta calidad no se mantiene siempre constante. Existen numerosos factores que pueden influenciar la calidad de un eyaculado. Estos factores pueden clasificarse en factores intrínsecos al animal y factores extrínsecos. Uno de los factores extrínsecos más característicos es el fotoperíodo. El fotoperíodo es un factor muy controvertido en la especie porcina. El estudio de su efecto sobre la reproducción se ha centrado, en gran parte, en la valoración de los cambios producidos en los niveles séricos de diversas hormonas sexuales, como FSH, LH y testosterona. Sin embargo, estos resultados difieren mucho entre autores. Los objetivos de este estudio fueron evaluar el efecto de la luz natural y de dos regímenes lumínicos artificiales sobre la calidad seminal del verraco. Las muestras de semen se obtuvieron de un total de 30 verracos. De éstos, 14 estaban sometidos a un régimen de luz natural y 16 a un régimen de luz artificial. Los verracos del grupo de luz natural fueron sometidos, durante la primera mitad del estudio, a un fotoperíodo creciente y a un fotoperíodo decreciente durante la segunda. Los verracos del grupo de luz fueron sometidos, durante la primera mitad del estudio, a un total de 9 horas de luz diarias y en la segunda mitad a un total de 16 horas de luz diarias. El resto de condiciones de estabulación se mantuvieron constantes durante todo el estudio para todos los animales.La calidad seminal se evaluó mediante determinación de los porcentajes de viabilidad, estado de los acrosomas y anomalías morfológicas, test de resistencia osmótica, ritmo de producción de L-lactato y motilidad. La calidad seminal se determinó con el semen fresco diluido y con el mismo semen conservado durante 72 horas a 16 ºC.En el análisis de resultados se observaron pocas diferencias significativas entre los diferentes tratamientos lumínicos. Las diferencias estadísticamente significativas (P<0,05) se observaron, casi exclusivamente, en los porcentajes de distribución de las subpoblaciones espermáticas. La mayoría de parámetros analizados no presentaron diferencias significativas. Tampoco se observaron diferencias significativas entre semen fresco diluido y semen conservado, excepto en los porcentajes de distribución de las subpoblaciones.Históricamente, el fotoperíodo se ha considerado un factor modulador de la función reproductora. Sin embargo, nuestros resultados indican que éste no es el caso en la especie porcina. El parámetro que más se vio afectado fue el porcentaje de distribución subpoblacional. Estas variaciones observadas en los porcentajes de distribución subpoblacional podrían deberse, por un lado, a un efecto de la luz sobre el epidídimo y, por otro, a un efecto de la luz sobre el testículo. Las variaciones lumínicas producirían alteraciones en la secreción de testosterona que provocarían cambios en el proceso de maduración y/o espermatogénesis. Sin embargo, es importante recordar que los cambios observados son pocos y de aparente poca relevancia. Así, podríamos afirmar que nuestros resultados no justifican, de ningún modo, cambios en el sistema de iluminación de las naves, dado que la luz no parece ejercer un efecto relevante sobre la calidad seminal del verraco. / The smooth running of a pig keeping depends, partly, on a good reproductive control. Thus, a good seminal quality is essential. However, this quality doesn't remain constant all the time. There are several factors which can influence the quality of ejaculate, and which can be classified in intrinsic and extrinsic to animal. One of the most characteristic extrinsic factors is photoperiod. Photoperiod is a very controversial factor in porcine species. The effect of photoperiod on porcine reproduction has resulted, mainly, in serum level changes on hormones like FSH, LH and testosterone. However, these results differ among authors.The aims of this study were to evaluate the effect of natural light and two artificial light patterns on boar semen quality. The samples were obtained from 30 boars. Fourteen of them were exposed to natural light, and the other sixteen to artificial light. The natural light group was exposed to an increasing light pattern during the first 6 months of the study, and to a decreasing light pattern during the last 6 months. The artificial light group was exposed to 9 hours of light daily during the first 6 months of the study, and to 16 hours during the last 6 months. Experimental conditions other than photoperiod were the same for all the animals during the whole of the study.Seminal quality was evaluated by determining viability, acrosome status and morphologic abnormalities percentages, osmotic resistance test, L-lactate rate rhythm and motility. Seminal quality was determined with both fresh diluted semen and the same samples refrigerated during 72 hours at 16ºC.Not many differences were observed among light patterns when analysing the results. Statistical differences (P<0.05) were observed, almost exclusively, in subpopulations distribution percentages. Most of the analysed parameters did not present statistical differences. No statistical differences between fresh diluted and refrigerated semen were observed either.Historically, photoperiod has been considered a modulator factor of reproductive function. However, our results indicate this is not the case in porcine species. The most affected parameter was the percentage of subpopulations distribution. The changes observed in subpopulations distribution percentages can be due, on the one hand, to an effect of the light on the epididymis and, on the other hand, to an effect of the light on the testis. Variations in light would produce changes in testosterone secretion which would produce changes in the maturation and/or spermatogenesis process. However, it is important to remember that the observed changes are not outstanding. So, we could affirm that our results do not justify changes in the lightning system in the farms, because light does not affect seminal quality in boars.

The purpose of this study is to examine the effectiveness of a Psychological Intervention based on the positive psychology and the cognitive behavioral therapy in relieving “psychological problems” at the time of adjuvant chemotherapy treatment (Folfox Protocol) in patients with colorectal cancer. This Psychological Intervention is structured and designed to enhance positive emotions in these patients and will be called “Enhancing Positive Emotions Procedure” (EPEP). The design of this study was of two groups with pre-post-test and follow-up comparisons. All participants were recruited between October of 2012 and February of 2014. 52 subjects diagnosed with colorectal cancer were recruited at the Portuguese Institute of Oncology, Oporto, Portugal. Results of this research suggest that some features could be modified by the EPEP procedure, whereas some others would remain unchanged. Some dimensions of quality of life, as well as anxiety and positive emotions could be slightly improved by the EPEP Thus, coping skills and depression would not be affected by the EPEP. Thus, it can be stated, with caution, that EPEP should be useful to improve well-being in CRC patients receiving chemotherapy.

La tesis doctoral ”Utilidad de la ecocardiografía de contraste en el diagnóstico y valoración funcional de la disección de aorta” realizada por Gustavo Avegliano aporta información trascendente en la estrategia disgnóstica de la disección de aorta. En la fase I de la tesis el doctorando valora la utilidad de la ecocardiografía transtorácica con contraste en el diagnóstico de disección de aorta en una serie extensa de pacientes. El estudio publicado en el European Heart Journal ha condicionado un cambio en las recomendaciones de la European Association of Echocardiography en el diagnóstico del síndrome aórtico agudo por técnicas de imagen. Hasta la actualidad la ecocardiografía transesofágica ha sido utilizada como técnica de referencia junto con la TC en el diagnóstico de disección de aorta. La principal limitación de la técnica transesofágica es que es semiinvasiva y muy operador dependiente lo que la hace poco útil cuando no hay un ecocardiografista experto las 24 horas del dia en el hospital. Mediante la utilización de los ecopotenciadores con contraste la ecocardiografia transtorácica obtiene resultados de exactitud diagnóstica muy similares a la técnica transesofágica. La ecocardiografía transtorácica con contraste puede ser más facilmente utilizable en urgencias por residentes y cardiólogos con un nivel de experiencia en ecocardiografía intermedio y evita riesgos innecesarios de la técnica transesofágica. En la fase II del estudio el doctorando determina el beneficio del uso del contraste en la ecocardiografía transesofágica para valorar aspectos morfológicos y hemocinéticos de la disección con implicaciones pronósticas. El estudio define tres patrones de flujo en la falsa luz que concuerdan con los flujos obtenidos por resonancia magnética . Estos patrones predicen la tendencia a la dilatación progresiva de la aorta y la presencia de eventos durante la evolución. Las implicaciones clinicas son muy importantes ya que puede permitir definir el subgrupo de pacientes con alto riesgo de complicaciones e indicar un tratamiento más agresivo, endovascular o quirúrgico, antes de dar de alta el paciente durante la fase aguda. Esta estrategia podría mejorar la evolución de estos pacientes de forma muy significativa y facilitar un mejor remodelado de la aorta. La principal de la fase II de la tesis es que se ha realizado un estudio transversal con una gran heterogeneidad enel intervalo entre las pruebas y el tiempo de evolución desde el evento agudo de la disección. Los resultados de este estudio plantean diseñar un protocolo multicéntrico en pacientes dados de alta de una disección de aorta con falsa luz permeable en los que se valore en la fase subaguda las variables morfológicas por TC y las variables hemocinéticas por ecocardiografía transesofágica con contraste vs resonancia magnética. Definir el grupo con alto riesgo es costo-efectivo y puede modificar el alto riesgo de complicaciones de estos pacientes. La fase II del estudio tiene calidad e innovación suficiente para ser publicada en una revista de alto factor de impacto. Por otra parte, los hallazgos del estudio estimulan a comprobar el valor pronóstico de los patrones analizados por otras técnicas como la resonancia magnética. La bibliografía utilizada es actual y exhaustiva. En la tesis se incluyen imágenes de calidad y la redacción es adecuada. La presentación es cuidada y plasma el conocimiento del doctorando es esta patología. La innovación, impacto clínico y la extensa experiencia acumulada por el doctorando con la ecocardiografía de contraste en el diagnóstico y valoración de la disección de aorta justifica la presentación de esta tesis doctoral. / The doctoral thesis entitled “Usefulness of contrast echocardiography for the diagnosis and functional assessment of aortic dissection” presented by Gustavo Avegliano provides significant information about the diagnostic strategy for aortic dissection. In phase I of the thesis, the author assessed the usefulness of transthoracic echocardiography with constrast for the diagnosis of aortic dissection in an large number of patients. The study, published in the European Heart Journal, has resulted in changes in the recommendations of the European Association of Echocardiography in the diagnosis of acute aortic syndrome by imaging techniques. Up to now, transoesophageal echocardiography has been used as a reference technique similar to with computed tomography in the aortic dissection diagnosis. The main limitation of the transoesophageal technique lies in its semi-invassiveness and in the fact that it is highly operator-dependent. This fact makes it of little use when in the hospital an expert echocardiographist is not available 24 hours a day. The use of contrast echopotentiators has enabled transthoracic echocardiography to offer a diagnostic accuracy similar to transoesophageal technique. Contrast transthoracic echocardiography may be more easily used in emergencies by resident physicians or cardiologists with an intermediate level of experience thus avoiding the unnecessary risks involved in the transoesophageal technique. In phase II of this study the author determines the benefits of the use of contrast in transoesophageal echocardiography for assessing morphologic and hemokinetic aspects of dissection with prognostic implications. The study defines three flow patterns in the false lumen which agree with the types of flow recorded by magnetic resonance imaging. These patterns predict the trend towards progressive aortic dilation and the presence of events during the evolution of the process. The clinical implications are very important as they enable a definition of the subgroup of patients with high risk of complications and may also point to the need for a more aggressive treatment, endovascular or surgical, before the patient discharge during the acute phase. This strategy could significantly improve the evolution of these patients and facilitate a better aortic remodeling. The main limitation of phase II of this thesis lies in that it is based on a transversal study with a high heterogeneity in the interval time between the tests and the acute dissection event. The results from this study point to the need to design a multi-centre protocol in patients discharged after an aortic dissection with patent false lumen in subacute phase. Identifying the high-risk group would be a cost-effective strategy and could modify the high risk of complications in these patients. Phase II of this study offers a new evidences on the predictive value of the imaging test with clinical impact. These results will be submitted for publication to a journal of high impact factor. Additionally, the findings of the study prompt the testing of the prognostic value of the patterns analyzed by other techniques such as magnetic resonance. The study is based on comprehensive and up-to-date bibliography and includes good quality images. The text, which is clearly written and carefully designed, proves the knowledge of the author in this pathology. The innovation, clinical impact and extensive expertise gained by the author in the field of echocardiography with contrast in the diagnosis and assessment of aortic dissection warrants the presentation of this doctoral thesis.