Submitted by Cristiane Chim (cristiane.chim@ucpel.edu.br) on 2017-02-14T12:15:48Z No. of bitstreams: 1 Tese Jeronimo Branco _ PPG SAÚDE E COMPORTAMENTO.pdf: 2163180 bytes, checksum: 4837498bdd5db48931f27ac96fa081c3 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-14T12:15:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese Jeronimo Branco _ PPG SAÚDE E COMPORTAMENTO.pdf: 2163180 bytes, checksum: 4837498bdd5db48931f27ac96fa081c3 (MD5) Previous issue date: 2014-11-11 / Mood disorders are characterized by affective manifestations which are inappropriate in terms of intensity, frequency and duration of such occurrences. The practice of physical activities has been identified as a positive intervention on the treatment of mental disorders. Also, research works have found a relationship between physical exercise and the regulation of neurobiological markers associated with mood disorders. The present thesis has three objectives: 1) To analyze the association between mood disorders and the practice of physical activities; 2) To verify the relationship between inflammatory markers and the practice of physical activity in depressed young adults; and 3) To evaluate the effect of a walking and running program on the remission of depressive symptoms in the elderly. The first two objectives were achieved by a population-based cross-sectional study that evaluated 1953 young adults aged 18 to 35 years from a southern city of Brazil. The third objective was attained by an intervention study with 26 Portuguese elderly individuals who participated in a walking and running program in the city of Porto, Portugal. The Brazilian study contained the Mini International Neuropsychiatric Interview 5.0 (M.I.N.I.) and the International Physical Activity Questionnaire 8.0 (IPAQ); inflammatory markers levels were measured through ELISA technique using commercial kits. The intervention from the Portuguese study was based on three weekly sessions of a 30-minute walk with 50-75% maximal cardiac frequency, for six months. Baseline and post-intervention evaluations were carried out through the Geriatric Depression Scale (GDS) by Yesavage and the Rikli&Jones Test for evaluation of physical fitness. In addition, a bioimpedance balance Tanita MC.180 and a stadiometer were used for collection of anthropometric data. The accelerometer MTI Actigraph was used to measure the levels of physical activity for seven days. Statystical analyses were carried out using the SPSS 21 software where associations 9 were considered statistically significant when p<0.05. Results demonstrate a higher prevalence of physical activity among women who are not depressed. It seems that physical activity is not statistically different between men with and without depression. Moreover, regular practice of physical activity was not associated with the identification of a current manic/hypomanic episode in both genders. Regarding the relation between physical activity and inflammatory markers, ours results showed that depressed men who actively sought leisure activities presented significantly increased serum levels of the anti-inflammatory interleukin IL-10 and significantly decreased serum levels of the proinflammatory cytokine TNF- α, when compared to inactive depressed individuals. Concerning women, the practice of physical activity does not seem to interfere with the evaluated interleukin serum levels. In addition, the physical activity intervention through the “Walking and Running National Program” was able to attenuate decline and obtain physiological gains, as well as to promote the remission of depressive symptoms in the elderly. / Os transtornos de humor são caracterizados por manifestações afetivas consideradas inadequadas em termos de intensidade, frequência e duração. A prática de atividade física tem sido identificada como uma intervenção benéfica no tratamento de transtornos mentais e pesquisas relacionam o exercício físico com a regulação de marcadores neurobiológicos associados aos transtornos de humor. A presente tese se propõe a três objetivos: 1) Analisar a associação entre transtornos de humor e a prática de atividade física; 2) Verificar a relação entre marcadores inflamatórios e a prática de atividade física em adultos jovens deprimidos; e 3) Avaliar o efeito de um programa de marcha e corrida na remissão de sintomas depressivos em idosos. Os dois primeiros objetivos foram respondidos através de um estudo transversal de base populacional que avaliou 1953 adultos jovens de 18 a 35 anos de idade em uma cidade no sul do Brasil. Para responder ao terceiro objetivo foi realizado um estudo de intervenção com 26 idosos portugueses que participaram de um programa de marcha e corrida na cidade do Porto-Portugal. No estudo realizado no Brasil foi utilizado a Mini Internacional Neuropsychiatric Interview 5.0 (M.I.N.I.) e o International Physical Activity Questionnaire 8.0 (IPAQ), enquanto as dosagens dos marcadores inflamatórios foram realizadas pela técnica de ELISA utilizando kits comerciais. No estudo realizado em Portugal, a intervenção foi baseada em três aulas semanais durante seis meses, a qual constituía de 30 minutos de caminhada em 50-75% da frequência cardíaca máxima e as avaliações do baseline e pós-intervenção foram realizadas a partir dos instrumentos: Geriatric Depression Scale (GDS) by Yesavage e teste de Rikli&Jones para a mensuração da aptidão física. Além disso, uma balança de bioimpedância Tanita MC.180 e o estadiômetro foram utilizados para coletar dados antropométricos. Foi utilizado durante sete dias para a mensuração do nível de atividade física o acelerômetro 7 MTI Actigraph. Para as análises estatísticas, foi utilizado o programa Stata 9.0 onde foram consideradas associações estatisticamente significativas quando p<0,05. Os resultados demonstram uma maior prevalência de atividade física entre as mulheres que não estão deprimidas, parece não haver diferença estatística de atividade física entre os homens com e sem depressão. Além disso, não houve associação entre a prática regular de atividade física e a identificação de episódio atual mania/hipomania para ambos os sexos. A relação da atividade física com os marcadores inflamatórios, encontramos que os homens deprimidos que eram ativos no lazer apresentavam um aumento significativo nos níveis séricos de interleucina anti-inflamatória IL-10 e uma diminuição significativa nos níveis séricos de citocina pró-inflamtória TNF- α, quando comparado com os deprimidos inativos. Para o sexo feminino parece que a prática de atividade física não interferiu nos níveis séricos das interleucinas avaliadas. Além disso, a intervenção com a prática de atividade física através do “Programa Nacional de Marcha e Corrida” foi capaz de atenuar o declínio e obter ganhos fisiológicos, assim como promover a remissão dos sintomas depressivos em idosos.

Os tumores malignos hepáticos são raros nas crianças, sendo o tumor embrionário hepatoblastoma a neoplasia hepática mais comum em crianças abaixo dos 5 anos e, ainda assim, responsável por apenas 1% dos tumores incidentes nessa faixa etária. Devido, entre outros fatores, à sua baixa incidência, o hepatoblastoma é um tumor ainda pouco caracterizado a nível molecular. O presente trabalho contemplou três frentes de análises moleculares em hepatoblastomas: análise de alterações em número de cópias (através da técnica array-CGH), investigação de mutações somáticas em regiões codificadoras (sequenciamento de exoma por next-generation) e delineamento de perfil global de metilação de DNA (beadarrays). Encontramos um baixo número de alterações em número de cópias, na maioria ganhos de grande extensão cromossômica, evidenciando uma baixa instabilidade cromossômica em comparação ao encontrado em outros tumores sólidos de adultos. Uma região em 2q24 previamente associada a um pior prognóstico em hepatoblastomas foi encontrada como ganho de alta amplitude (amplicon). A análise de expressão gênica na área destacou 5 dos 48 genes como super-expressos em nossas amostras de hepatoblastomas (DAPL1, ERMN, GALNT5, SCN1A e SCN3A). Foi observada também uma baixa ocorrência de mutações somáticas não-sinônimas, quando comparada à magnitude de variações encontradas em outros tumores sólidos de adultos. Descrevemos uma nova mutação não-sinônima danosa no exon 3 do gene CTNNB1 (beta-catenina), marcador molecular de destaque em hepatoblastomas, que provavelmente desenvolve um papel importante na tumorigênese deste tipo de neoplasia. Dentre a lista de alterações somáticas encontradas, cabe destacar o enriquecimento da via Wnt, via da beta-catenina, já bem estudada em hepatoblastomas e que apresenta correlação tanto com desenvolvimento embrionário como com o processo de carcinogênese. Destacamos uma lista de mutações somáticas não-sinônimas presentes com boa cobertura em nossos experimentos, e ausentes ou presentes em baixa frequência (< 1%) na população. O presente estudo é o pioneiro na análise de alterações globais no padrão de metilação de citosinas em hepatoblastomas, e revelou um padrão incomum de hipometilação global nos tumores, não associado à metilação de regiões repetitivas LINE-1; especificamente, hepatobastomas apresentam um nível intermediário entre o encontrado para os fígados maduros e aquele encontrado para os fígados fetais. Tal achado dá suporte ao modelo no qual a tumorigênese do hepatoblastoma recapitularia fases do desenvolvimento fetal do fígado. Foram destacados 11 genes que apresentaram padrão de metilação de DNA diferencial em seus promotores. Em suma, nossos achados revelam que o tumor embrionário hepatoblastoma apresenta relativa estabilidade genética, com uma frequência menor de alterações (alterações em número de cópias e mutações somáticas em regiões codificadoras) que tumores sólidos de adultos. Simultaneamente, foi detectado um padrão marcante de hipometilação global de DNA associado ao tumor, evidenciando a importância de aspectos epigenéticos em sua tumorigênese / Hepatic malignant tumors are rare in children, the embryonal tumor hepatoblastoma is the most common liver cancer in children under 5 years old but, in spite of that, accounts for only 1% of incident tumors in this age group. Due to its low incidence, among other factors, hepatoblastoma is a tumor poorly characterized at molecular level. This study included three approaches of molecular analyzes in hepatoblastomas: examination of copy number alterations (through array-CGH technique), investigation of somatic mutations in coding regions (next-generation exome sequencing) and determination of the global DNA methylation profile (bead arrays). We found a low frequency of copy number alterations, mostly consisting of large extent chromosomal gains, reflecting lower chromosomal instability than other solid adult tumors. A region at 2q24, previously associated with worse prognosis in hepatoblastomas, was found amplified in high amplitude (amplicon). Gene expression analysis of the 48 genes comprised in the amplicon segment highlighted five genes as overexpressed (DAPL1, ERMN, GALNT5, SCN1A and SCN3A). We also observed a low frequency of non-synonymous somatic mutations in our hepatoblastomas samples compared to the amount of variation found in other adult solid tumors. We described a predicted harmful non-synonymous mutation in exon 3 of CTNNB1 gene (beta-catenin), the best characterized molecular marker in hepatoblastomas. The list of somatic alterations points to a remarkable enrichment of genes from the Wnt pathway, which is well-studied in hepatoblastomas and is associated both with embryonic development and with the process of carcinogenesis. We highlighted a list of non-synonymous somatic mutations that presented high coverage in our experiments, and were absent or present at low frequency (<1%) in the general population. This study is the first to analyze global changes in cytosine methylation in hepatoblastomas, and revealed an unusual pattern of global hypomethylation in these tumors, not associated with LINE-1 repetitive regions; specifically, hepatobastomas exhibited an intermediate level of methylation, in between the patterns of mature and fetal livers. This finding supports the model in which the oncogenesis of hepatoblastoma recapitulates stages of fetal liver development. We highlighted 11 genes that showed differential pattern of DNA methylation in their promoters compared to differentiated liver. In summary, our findings show that the embryonal tumor hepatoblastoma are relatively genetically stable with lower frequency of alterations (changes in copy number and somatic mutations in coding regions) than most solid adult tumors. Simultaneously, a clear pattern of global hypomethylation of non-repetitive DNA was associated with the tumor, indicating the importance of epigenetic aspects in its tumorigenesis

Os tumores malignos hepáticos são raros nas crianças, sendo o tumor embrionário hepatoblastoma a neoplasia hepática mais comum em crianças abaixo dos 5 anos e, ainda assim, responsável por apenas 1% dos tumores incidentes nessa faixa etária. Devido, entre outros fatores, à sua baixa incidência, o hepatoblastoma é um tumor ainda pouco caracterizado a nível molecular. O presente trabalho contemplou três frentes de análises moleculares em hepatoblastomas: análise de alterações em número de cópias (através da técnica array-CGH), investigação de mutações somáticas em regiões codificadoras (sequenciamento de exoma por next-generation) e delineamento de perfil global de metilação de DNA (beadarrays). Encontramos um baixo número de alterações em número de cópias, na maioria ganhos de grande extensão cromossômica, evidenciando uma baixa instabilidade cromossômica em comparação ao encontrado em outros tumores sólidos de adultos. Uma região em 2q24 previamente associada a um pior prognóstico em hepatoblastomas foi encontrada como ganho de alta amplitude (amplicon). A análise de expressão gênica na área destacou 5 dos 48 genes como super-expressos em nossas amostras de hepatoblastomas (DAPL1, ERMN, GALNT5, SCN1A e SCN3A). Foi observada também uma baixa ocorrência de mutações somáticas não-sinônimas, quando comparada à magnitude de variações encontradas em outros tumores sólidos de adultos. Descrevemos uma nova mutação não-sinônima danosa no exon 3 do gene CTNNB1 (beta-catenina), marcador molecular de destaque em hepatoblastomas, que provavelmente desenvolve um papel importante na tumorigênese deste tipo de neoplasia. Dentre a lista de alterações somáticas encontradas, cabe destacar o enriquecimento da via Wnt, via da beta-catenina, já bem estudada em hepatoblastomas e que apresenta correlação tanto com desenvolvimento embrionário como com o processo de carcinogênese. Destacamos uma lista de mutações somáticas não-sinônimas presentes com boa cobertura em nossos experimentos, e ausentes ou presentes em baixa frequência (< 1%) na população. O presente estudo é o pioneiro na análise de alterações globais no padrão de metilação de citosinas em hepatoblastomas, e revelou um padrão incomum de hipometilação global nos tumores, não associado à metilação de regiões repetitivas LINE-1; especificamente, hepatobastomas apresentam um nível intermediário entre o encontrado para os fígados maduros e aquele encontrado para os fígados fetais. Tal achado dá suporte ao modelo no qual a tumorigênese do hepatoblastoma recapitularia fases do desenvolvimento fetal do fígado. Foram destacados 11 genes que apresentaram padrão de metilação de DNA diferencial em seus promotores. Em suma, nossos achados revelam que o tumor embrionário hepatoblastoma apresenta relativa estabilidade genética, com uma frequência menor de alterações (alterações em número de cópias e mutações somáticas em regiões codificadoras) que tumores sólidos de adultos. Simultaneamente, foi detectado um padrão marcante de hipometilação global de DNA associado ao tumor, evidenciando a importância de aspectos epigenéticos em sua tumorigênese / Hepatic malignant tumors are rare in children, the embryonal tumor hepatoblastoma is the most common liver cancer in children under 5 years old but, in spite of that, accounts for only 1% of incident tumors in this age group. Due to its low incidence, among other factors, hepatoblastoma is a tumor poorly characterized at molecular level. This study included three approaches of molecular analyzes in hepatoblastomas: examination of copy number alterations (through array-CGH technique), investigation of somatic mutations in coding regions (next-generation exome sequencing) and determination of the global DNA methylation profile (bead arrays). We found a low frequency of copy number alterations, mostly consisting of large extent chromosomal gains, reflecting lower chromosomal instability than other solid adult tumors. A region at 2q24, previously associated with worse prognosis in hepatoblastomas, was found amplified in high amplitude (amplicon). Gene expression analysis of the 48 genes comprised in the amplicon segment highlighted five genes as overexpressed (DAPL1, ERMN, GALNT5, SCN1A and SCN3A). We also observed a low frequency of non-synonymous somatic mutations in our hepatoblastomas samples compared to the amount of variation found in other adult solid tumors. We described a predicted harmful non-synonymous mutation in exon 3 of CTNNB1 gene (beta-catenin), the best characterized molecular marker in hepatoblastomas. The list of somatic alterations points to a remarkable enrichment of genes from the Wnt pathway, which is well-studied in hepatoblastomas and is associated both with embryonic development and with the process of carcinogenesis. We highlighted a list of non-synonymous somatic mutations that presented high coverage in our experiments, and were absent or present at low frequency (<1%) in the general population. This study is the first to analyze global changes in cytosine methylation in hepatoblastomas, and revealed an unusual pattern of global hypomethylation in these tumors, not associated with LINE-1 repetitive regions; specifically, hepatobastomas exhibited an intermediate level of methylation, in between the patterns of mature and fetal livers. This finding supports the model in which the oncogenesis of hepatoblastoma recapitulates stages of fetal liver development. We highlighted 11 genes that showed differential pattern of DNA methylation in their promoters compared to differentiated liver. In summary, our findings show that the embryonal tumor hepatoblastoma are relatively genetically stable with lower frequency of alterations (changes in copy number and somatic mutations in coding regions) than most solid adult tumors. Simultaneously, a clear pattern of global hypomethylation of non-repetitive DNA was associated with the tumor, indicating the importance of epigenetic aspects in its tumorigenesis