L'atteinte rénale aiguë (ARA) est une pathologie fréquente en réanimation. La littérature actuelle sur le sujet est riche mais globalement hétérogène et confuse. Ainsi, plusieurs questions clés restent à ce jour sans réponse claire. Le but de cette thèse est d'apporter des éléments nouveaux dans le domaine dans un souci de rigueur et d'originalité méthodologiques. La première partie est consacrée à l'appréciation précise de l'impact pronostique de l'ARA par le modèle à risques compétitifs de Fine et Gray. La deuxième est dédiée à l'évaluation de l'efficacité de l'épuration extra-rénale (EER) par la technique du score de propension. La troisième, enfin, s'intéresse à l'ARA induite par les produits de contraste iodés, cas particulier potentiellement grave mais étonnamment peu étudié jusqu'alors en réanimation. Les résultats soulignent le pronostic sombre associé à la survenue d'une ARA, l'efficacité incertaine de l'EER et la nécessité urgente d'uniformisation des pratiques en termes de diagnostic et de thérapeutique.

Ces dernières années plusieurs maladies infectieuses sont apparues ou ré-apparues. Ce phénomène n'est pas nouveaux et de nombreux facteurs, tels que les changements climatiques, l'intensification des échanges et des voyages, favorisent l'extension, le maintien ou l'émergence de nombreuses maladies infectieuses. L'étude de ces maladies dites (ré-)émergentes est relativement récente (années 1990, concept introduit par S. Morse). Dans cette thèse nous nous intéressons au cas d'une maladie tropical : le Chikungunya. Cette maladie due à un arbovirus (\textit{arthropod-borne virus}) est une maladie vectorielle transmise par les moustiques du genre \textit{Aedes}. Depuis une cinquantaine d'années, plusieurs épidémies ont été recensées, notamment en Afrique et en Asie et plus récemment sur l'île de la Réunion (2005-2006) et en Italie (2007). À l'heure actuelle, il n'est malheureusement pas possible de prédire l'émergence de nouveaux évènements, ceux-ci pouvant être plus ou moins localisés géographiquement, sporadiques ou épidémiques. La modélisation mathématique de ces maladies se révèle donc un atout considérable dans la tentative de compréhension de leur évolution. Ces modèles aident ainsi la prise de décisions et orientent les différentes actions. Dans ce travail nous présentons dans un premiers temps, les caractéristiques biologiques du vecteur et le mode transmission de la maladie à la population humaine. Nous formulons et étudions plusieurs modèles (EDO, Contrôle, EDR) décrivant la dynamique de croissance des différents stades d'évolution du vecteur (œuf/larve/nymphe/adulte) en utilisant des modèles structurés par classes. Cette dynamique est alors couplée à un modèle de transmission de la maladie, décrit par des modèles de type SI-SIR. Différentes stratégies de contrôle, intégrant les techniques de luttes contre la maladie et la prolifération de la population de moustique sont également étudiées. La formulation d'un modèle de type métapopulationnel, décrivant les déplacements humains et vecteurs ainsi qu'une modélisation de l'environnement de l'Île de la Réunion, nous permettent de valider nos modèles grâce à une comparaison aux données de seroprévalence enregistrées et estimées par l'INVS (Institut de Veille Sanitaire).

La surexpression de pompes d'efflux par les cellules cancéreuses permet l'élimination d'agents cytotoxiques, induisant alors une résistance à la chimiothérapie. Trois transporteurs ABC sont principalement impliqués dans cette résistance : ABCB1 (aussi appelé P-gp), ABCC1 (ou MRP1) et ABCG2 (ou BCRP, MXR, ABCP). Du fait de leur implication dans le phénotype de " MultiDrug Resistance ", il est essentiel de mieux comprendre le fonctionnement de ces transporteurs. Une étude par mutagenèse dirigée a montré que les boucles intracellulaires, ICL0 et ICL1 sont impliquées dans le transport des substrats. Deux résidus sont particulièrement intéressants : W379 qui agirait comme un filtre des substrats ; et H457 qui participerait à la reconnaissance ou à la fixation des substrats. Par ailleurs, il est important de moduler cette chimiorésistance. Dans ce contexte nous avons développé une nouvelle classe d'inhibiteurs d'ABCB1 et ABCG2 non compétitifs basés sur un motif dipeptidique. Les composés les plus efficaces, CT1347 pour ABCB1 et CT1364 pour ABCG2, s'avèrent, d'une part peu ou pas cytotoxiques à fortes concentrations, abolissent d'autre part la résistance induite par ABCB1 ou ABCG2 et se comportent comme des inhibiteurs non compétitifs du Hoechst 33342 et de la daunorubicine. De plus, CT1364 inhibe l'activité ATPasique d'ABCG2 et induit une diminution rapide de l'expression de la protéine. Enfin, les 1ers tests in vivo de ce composé montrent que l'association avec l'irinotécan ralentit la croissance des xénogreffes de petite taille chez des souris

L'analyse de survie concerne la modélisation des délais de réalisation d'un unique événement. Dans de nombreuses situations cependant, les individus sont soumis à plusieurs causes d'événement exclusives, définissant un cadre dit de risques concurrents ou compétitifs. <br />Ce travail de thèse a porté sur l'étude de modèles de régression dans ce cadre. Deux approches ont été envisagéés, l'une basée sur la fonction de risque instantané cause-spécifique et l'autre sur la <br />fonction de risque instantané associée à la fonction d'incidence cumulée (ou fonction de risque de sous-répartition). Dans les deux cas, nous avons considéré une formulation à risques proportionnels, c'est à dire un modèle de Cox dans le premier cas, et un modèle de Fine & Gray dans le second cas. <br />Dans un premier temps, l'implication d'un choix de modélisation a été étudiée dans le cadre de la planification d'un essai clinique ou d'une étude pronostique. Nous avons alors developpé<br />une formule de calcul du nombre de sujets nécessaire pour le modèle de Fine & Gray. <br />Puis, les conséquences d'un modèle mal spécifié pour la fonction de risque de sous répartition ont été evaluées, en étudiant l'influence sur l'estimation du paramètre de régression dans le modèle de Fine & Gray quand le vrai modèle est un modèle à risques proportionnels pour la fonction de risque cause- <br />spécifique. Nous avons ensuite étudié les implications de l'inclusion de covariables dépendantes du <br />temps dans le modèle de Fine & Gray. <br />Enfin, nous avons présenté une synthèse didactique sur la <br />stratégie d'utilisation des approches présentées dans ce travail de thèse.

Lors de l'analyse des données recueillies dans le cadre de projets de recherche clinique, les modèles statistiques intègrent habituellement de manière homogène l'information apportée par l'ensemble des observations. Les estimations obtenues peuvent cependant être modifiées par un nombre restreint voire par une seule observation, illustrant leur influence différente. Les mesures d'influence individuelle ont été proposées pour la quantifier, à la fois dans le but de détecter lesinfluences et de mieux comprendre également les modèles auxquels elles s'appliquent. L'objet de ce travail est d'évaluer l'influence individuelle dans le cadre de modèles statistiques récents. La première partie propose une mesure de l'influence individuelle locale pour le modèle de régression du risque instantané associé à la fonction d'incidence cumulée proposé par Fine et Gray pour l'analyse de données censurées en présence de compétition. La seconde partie du travail cherche à mettre en évidence l'influence individuelle des premiers sujets inclus dans un essai séquentiel de recherche de dose de phase I ou II utilisant la méthode de réévaluation séquentielle (MRS). Une adaptation de la MRS permettant de diminuer l'influence des premiers individus est enfin proposée.

Aujourd’hui, l'entrepreneuriat et l’innovation sont promus par les gouvernements et les organisations mondiales et nationales. Les Libanais perçoivent de bonnes opportunités pour créer de nouvelles entreprises, mais une grande partie des entreprises nouvelles vivent un échec. Le manque d’analyse des compétiteurs, de connaissances d’opportunités externes et de capacités à développer et à gérer leurs entreprises sont les raisons principales qui expliquent cette situation. L’acquisition de nouvelles compétences et la mise en place d’activités entrepreneuriales sont influencées par l’absence d’un écosystème national d’entrepreneuriat et d’innovation. Dans notre recherche, nous présentons l’approche co-innopreneuriat qui propose une méthode de co-innovation et de co-création de valeurs par convergence et par collaboration basée sur des théories en SIC et des concepts en TIC. Notre but est d’améliorer la performance de l’innovation et les avantages compétitifs des entreprises nouvelles, les facteurs d’innovation et les avantages compétitifs, qui sont tous des facteurs clés de succès de l’entrepreneuriat et du développement des compétitivités des nations. L’expérimentation et l’évaluation de notre approche a été réalisée auprès de participants réels appartenant à différentes communautés du savoir externes et correspondant aux activités principales du processus d’innovation et à travers un outil open source. Cette évaluation nous a permis de valider deux hypothèses d’étude concernant l’efficacité et l’efficience de l’innovation pour améliorer la performance de l’innovation et les avantages compétitifs des entreprises nouvelles. / Today, entrepreneurship and innovation are promoted by governments and global and national organizations. Lebanese foreseen good opportunities for starting a business, but a lot of startups face a failure. The lack of competitors’ analysis, knowledge of external opportunities and abilities to develop and manage their companies are the main reasons for this situation. The acquisition of new skills and the development of entrepreneurial activities are influenced by the absence of a national entrepreneurship and innovation ecosystem. In this research, we present co-innopreneuriat which provides a method for co-innovation and co-creation of values by a convergence and collaboration approach based on Information and communication sciences’ theories and Information and communication technologies’ concepts. Our objective is to improve innovation performance and competitive advantages of the startups. Innovation and competitive advantages are key success factors of the entrepreneurship and the development of economic competitiveness factors. The experimentation and the evaluation of our approach were conducted with participants from different knowledge communities related to the main activities of the innovation process. This evaluation allowed us to validate two research hypotheses concerning the effectiveness and efficiency of innovation in order to improve the innovation performance and competitive advantages of startups.

La surexpression de pompes d’efflux par les cellules cancéreuses permet l’élimination d’agents cytotoxiques, induisant alors une résistance à la chimiothérapie. Trois transporteurs ABC sont principalement impliqués dans cette résistance : ABCB1 (aussi appelé P-gp), ABCC1 (ou MRP1) et ABCG2 (ou BCRP, MXR, ABCP). Du fait de leur implication dans le phénotype de « MultiDrug Resistance », il est essentiel de mieux comprendre le fonctionnement de ces transporteurs. Une étude par mutagenèse dirigée a montré que les boucles intracellulaires, ICL0 et ICL1 sont impliquées dans le transport des substrats. Deux résidus sont particulièrement intéressants : W379 qui agirait comme un filtre des substrats ; et H457 qui participerait à la reconnaissance ou à la fixation des substrats. Par ailleurs, il est important de moduler cette chimiorésistance. Dans ce contexte nous avons développé une nouvelle classe d’inhibiteurs d’ABCB1 et ABCG2 non compétitifs basés sur un motif dipeptidique. Les composés les plus efficaces, CT1347 pour ABCB1 et CT1364 pour ABCG2, s’avèrent, d’une part peu ou pas cytotoxiques à fortes concentrations, abolissent d’autre part la résistance induite par ABCB1 ou ABCG2 et se comportent comme des inhibiteurs non compétitifs du Hoechst 33342 et de la daunorubicine. De plus, CT1364 inhibe l’activité ATPasique d’ABCG2 et induit une diminution rapide de l’expression de la protéine. Enfin, les 1ers tests in vivo de ce composé montrent que l’association avec l’irinotécan ralentit la croissance des xénogreffes de petite taille chez des souris / Resistance to chemotherapy is partly due to efflux pumps expressed in the plasma membrane which prevent the accumulation of anticancer drugs in the tumour cells. Three human ATP-binding Cassette (ABC) transporters are particularly involved in this phenotype: P-gp/ABCB1, MRP1/ABCC1, and the last discovered BCRP/ABCG2. Because of their involvement in chemoresistance, it is critical to understand the mechanism by which those ABC transporters recognize and transport drugs. The mutagenesis study of the intracellular loops, ICL0 and 1 shows that these loops are involved in this mechanism. Two amino acids were particularly remarkable: W379 which act as a substrate filter and H457 which can be involved in substrate recognition and binding. In order to restore the cancer cell sensitivity to chemotherapeutic drugs, we have developed a new class of peptide inhibitors, specific to one transporter. A structure-activity relationship study has been performed and made it possible to develop a second generation of molecules. The most efficient compound inhibiting ABCB1 (CT1347) or ABCG2 (CT1364) have none or limitated cytotoxic effects. These compounds restore the activity of chemotherapeutic drugs and act as non competitive inhibitors. Moreover, CT1364 inhibits the ATP hydrolysis activity and lead to a rapid reduction of ABCG2 expression. Initial in vivo tests that have been carried out with CT1364 associated with irinotecan allow to observe a growth reduction of small mice xenografts

Les infections nosocomiales demeurent un véritable défi de santé publique en dépit des progrès techniques considérables enregistrés. Inhérentes à la prise en charge de soins, se sont les services de réanimation qui comptabilisent les plus fort taux de prévalence. En effet, quelle que soit leur orientation (chirurgicale, médicale ou mixte), ces services, ont pour mission la prise en charge des patients dont le processus vital est menacé par la survenue brutale d’une ou de plusieurs défaillances organiques nécessitant un arsenal diagnostic et/ou thérapeutique souvent invasif.Parmi les conséquences induites par ces infections ; i) l’allongement de la durée de séjour, ii) le surcoût, iii) une augmentation de la mortalité, et iv) la résistance bactérienne.Pouvoir anticiper en amont et en aval cette problématique aux motifs complexes et aux conséquences parfois fatales serait un atout majeur au profit des patients et un outil stratégique pour les équipes soignantes.Organisée autour de trois étapes charnières, la présente étude s’est d’abord attelée à la phasede l’identification des facteurs de risque de l’évènement nosocomial et de mortalité au service de réanimation ou s’est passé l’étude –prise en compte du case-mix du service de réanimation CHU la TIMONE-. Réalisée grâce à deux méthodes statistiques différentes à savoir la régression logistique et la méthode des risques compétitifs. L’étape suivante a consisté dans un premier temps à comparer les capacités prédictives des scores APACHE II, LOD, SOFA et SAPS II chez ces patients -hospitalisés en réanimation-ayant développé un épisode nosocomial. Dans un second temps de déterminer si la variation des scores LOD, SOFA, APACHEII et SAPS II est un facteur pronostique du risque nosocomial. Les résultats obtenus révèlent que la meilleure performance prédictive est objectivée au profit du SOFA et que seule la variation de ce même score entre le premier jour d’hospitalisation et celui du diagnostic de l’infection nosocomiale mesurée grâce à l’AUC est prédictive du risque nosocomial.À l’issue de ces étapes et au moyen des résultats obtenus une construction d’un score prédictif est réalisée grâce à la méthode de régression logistique. L’objectif de ce score est d’éclairer voire d’influencer le prescripteur lors de ses prises de décisions ou d’éventuelle démarche d’ajustement de ses conduites thérapeutiques. / Limiting nosocomial infections is still a health challenge although the technical development has improved. They are inherent in medical care and the health care services have the highest prevalence. Indeed, whatever the service (surgical, medical or both), the patients life-giving process is under attack because of the emergence of one or several organ faillures;This generates a diagnostic and therapeutic arsenal which is often invasive.Among the consequences resulting from these infections we will take into account :i) a longer stay in hospitalii) an extra costiii) a higher mortality rateiv) bacterial resistance .If we could anticipate upstream and downstream this issue with complex origins and sometimes fatal consequences, it would be a major asset for patients and a strategic tool for medical teams.The present study is organized in three parts, and first focusses onto the identification of the nosocomial event and death risk factors in intensive care where the study took place. We took into account the the case-mix of the intensive care unit in the TIMONE University Hospital. The study was made with two different statistic methods that is logistic regression and the competitive risks method.The next step first consisted in comparing the predictive capacities of the APACHE II, LOD, SOFA and SAPS II scores in nosocomial patients hospitalized in intensive care . Then it tried to determine if the variation of the LOD, SOFA, APACHEII and SAPS II scores was a prognostic risk factor.Results showed that the best predictive performance was objectively measured by the SOFA and that only the variation of this score between the first day in hospital and the day of the diagnosis of a nosocomial infection, calculated thanks to the AUC, could be predictive of a nosocomal risk. After these steps, and with the results calculated , the construction of a predictive score could be established thanks to the logistic regression method. The objective of this score is to help, or even influence the prescribing doctors when they take decisions or when they try to adjust their therapeutic practices.

La surveillance des infections acquises en réanimation (IAR) représente un outil majeur dans la stratégie de lutte contre les infections nosocomiales. Nous avons enrichi la base de données de surveillance REA-RAISIN avec des données médico-administratives du PMSI afin de disposer d’informations sur l’hospitalisation complète et d’analyser des facteurs de risques supplémentaires. L’étude descriptive détaillée des 11 années de notre cohorte a permis de montrer des variations temporelles et les groupes les plus à risque. L’estimation de l’impact de ces IAR sur la mortalité et la durée de séjour nécessite des techniques statistiques multiples afin de prendre en compte les biais dont la durée d’apparition de l’IAR et le risque compétitif. Cet impact dépend du type d’IAR. La mortalité est très impactée par les bactériémies, peu par les pneumopathies et pas par les infections urinaires. L’augmentation de la durée de séjour est la plus importante pour les pneumopathies, suivie des infections urinaires et est modérée pour les bactériémies. L’étude du portage de S. aureus méticillino-résistant est parue insuffisante pour détecter des épidémies. / Monitoring the infection acquired in intensive care units (ICU-AI) is a strategic tool for the control of hospital-associated infections. We enhanced the national surveillance database REA-RAISIN with the local diagnosis-related group database. This allows us to have data on the whole hospitalization and assess additional risk factors. The assessment of the impact of these ICU-AI on mortality and length of stay needs appropriate and multiple statistical analysis to take in account various potential bias, including time-dependent bias and competitive risk. This impact is a function of the kind of IAR. Mortality is most affected by bacteremia, more lightly by pneumonia and stay equivalent for patients with or without urinary tract infections. On the other hand, excess of length of stay was the most important for patients with pneumonia and urinary tract infections but moderate for those with bacteremia.Finally, studying the carriage of methicillin-resistant S. aureus appeared insufficient to detect outbreaks and does not measure the risk associated with SASM carriage.

Le terme analyse de survie fait référence aux méthodes utilisées pour modéliser le temps d'apparition d'un ou plusieurs événements en tenant compte de la censure. L'événement d’intérêt peut être l'apparition, la récidive d'une maladie, ou le décès. Les causes de décès peuvent présenter des valeurs absentes, une situation qui peut être modélisée par des méthodes d’imputation. Dans la première partie de cette thèse nous avons passer en revue les méthodes de gestion des données manquantes. Puis nous avons détaillé les procédures qui permettent une imputation multiple des causes de décès. Nous avons développé ces méthodes dans une cohorte issue d’une étude européenne, l’ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), qui étudiait le dépistage et la mortalité par cancer de la prostate. Nous avons proposé une formulation théorique des règles de Rubin après transformation log-log complémentaire afin de combiner les estimations de survie. De plus, nous mettons à disposition le code R afférent. Dans la deuxième partie, nous présentons les méthodes d'analyse de survie, en proposant une écriture unifiée basée sur les définitions des survies brute et nette, que l’on s'intéresse à toutes les causes de décès ou à une seule cause. Cela implique la prise en compte de la censure qui peut alors être informative. Nous avons considéré les méthodes dites classiques (Kaplan-Meier, Nelson-Aalen, Cox et paramétriques), les méthodes des risques compétitifs (en considérant un modèle multi-états ou un modèle de temps latents), les méthodes dites spécifiques avec correction IPCW (Inverse Ponderation Censoring Weighting) et les méthodes de survie relative. Les méthodes dites classiques reposent sur l'hypothèse de censure non informative. Quand on s'intéresse aux décès de toutes causes, cette hypothèse est souvent valide. En revanche, pour un décès de cause particulière, les décès d'autres causes sont considérés comme une censure, et cette censure par décès d'autres causes est en général informative. Nous introduisons une approche basée sur la méthode IPCW afin de corriger cette censure informative, et nous fournissons une fonction R qui permet d’appliquer cette approche directement. Toutes les méthodes présentées dans ce chapitre sont appliquées aux bases de données complétées par imputation multiple.Enfin, dans une dernière partie nous avons cherché à déterminer le pourcentage de décès expliqué par une ou plusieurs variables en utilisant les fractions attribuables. Nous présentons les formulations théoriques des fractions attribuables, indépendantes du temps puis dépendantes du temps qui s’expriment sous la forme de survie. Nous illustrons ces concepts en utilisant toutes les méthodes de survie de la partie précédente et comparons les résultats. Les estimations obtenues avec les différentes méthodes sont très proches. / The term survival analysis refers to methods used for modeling the time of occurrence of one or more events taking censoring into account. The event of interest may be either the onset or the recurrence of a disease, or death. The causes of death may have missing values, a status that may be modeled by imputation methods.
In the first section of this thesis we made a review of the methods used to deal with these missing data. Then, we detailed the procedures that enable multiple imputation of causes of death. We have developed these methods in a subset of the ERSPC (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer), which studied screening and mortality for prostate cancer. We proposed a theoretical formulation of Rubin rules after a complementary log-log transformation to combine estimates of survival. In addition, we provided the related R code.
In a second section, we presented the survival analysis methods, by proposing a unified writing based on the definitions of crude and net survival, while considering either all-cause or specific cause of death. This involves consideration of censoring which can then be informative. We considered the so-called traditional methods (Kaplan-Meier, Nelson-Aalen, Cox and parametric) methods of competing risks (considering a multistate model or a latent failure time model), methods called specific that are corrected using IPCW (Inverse Ponderation Censoring Weighting) and relative survival methods. The classical methods are based on a non-informative censoring assumption. When we are interested in deaths from all causes, this assumption is often valid. However, for a particular cause of death, other causes of death are considered as a censoring. In this case, censoring by other causes of death is generally considered informative. We introduced an approach based on the IPCW method to correct this informative censoring, and we provided an R function to apply this approach directly. All methods presented in this chapter were applied to datasets completed by multiple imputation.
Finally, in a last part we sought to determine the percentage of deaths explained by one or more variables using attributable fractions. We presented the theoretical formulations of attributable fractions, time-independent and time-dependent that are expressed as survival. We illustrated these concepts using all the survival methods presented in section 2, and compared the results. Estimates obtained with the different methods were very similar.