El programa de la síndrome de la immunodeficiència adquirida (SIDA o sida) de les Nacions Unides va estimar a finals de 2008 que més de 33 milions de persones arreu del món vivien amb el virus de la immunodeficiència humana (VIH). En l’estudi de les dianes terapèutiques contra l’agent etiològic de la sida s’han validat com a tals els coreceptors CXCR4 i CCR5 d’unió i fusió del virus a la cèl•lula hoste. Actualment hi ha un inhibidor d’entrada i un de fusió per al tractament de la infecció per aquest retrovirus, tot i que cap d’ells inhibeix el coreceptor CXCR4. Això, unit a la capacitat del virus de desenvolupar resistència als fàrmacs actuals, fa necessària la cerca de noves famílies de compostos que hi facin front. El Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) de l’IQS ha descrit prèviament una quimioteca combinatòria d’anàlegs de l’AMD3100, el cap de sèrie més actiu, formats per unitats estructurals polinitrogenades (que consisteixen en un heterocicle nitrogenat, un seguit de baules metilèniques i un grup amina primària terminal) unides a un espaiador p xililènic. La selecció d’aquesta quimioteca va dur a la identificació d’un nou candidat amb dos centres quirals amb activitat submicromolar contra el VIH. Aquest treball presenta diverses modificacions estructurals sobre ambdós caps de sèrie, en la cerca de nous inhibidors potencials del coreceptor d’entrada CXCR4. En primer lloc, per tal de rebaixar la basicitat de l’AMD3100, s’han substituït els seus anells ciclàmics per sistemes pirido[2,3 d]pirimidínics, en la síntesi dels quals es té molta experiència en el GEM. La baixa solubilitat en dissolvents comuns d’alguns dels compostos obtinguts es presenta com un greu inconvenient per al seu desenvolupament com a fàrmac. D’altra banda, tenint en compte el disseny racional descrit anteriorment al grup de recerca, s’amplia la quimioteca amb l’objectiu d’avaluar l’efecte de la distància entre àtoms de nitrogen i la presència de major impediment estèric entre l’espaiador aromàtic i el nitrogen que hi està directament unit. Tot i que no s’ha aconseguit millorar l’activitat del cap de sèrie, els compostos obtinguts presenten activitats prou satisfactòries. Igualment, s’obtenen els tres estereoisòmers del cap de sèrie amb activitat submicromolar i se n’avalua l’activitat antiviral per separat. Finalment, es duu a terme un disseny de novo de fàrmacs basat en l’estructura per buscar nous candidats que permetin obrir la porta a altres famílies de compostos amb activitat anti-VIH, a través de l’enumeració de la quimioteca virtual, la selecció i la posterior síntesi. / El programa del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA o sida) de las Naciones Unidas estimó a finales de 2008 que más de 33 millones de personas en todo el mundo vivían con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En el estudio de las dianas terapéuticas contra el agente etiológico del sida se han validado como tales los correceptores CXCR4 y CCR5 de unión y fusión del virus a la célula huésped. Actualmente existe un inhibidor de entrada y uno de fusión para el tratamiento de la infección por este retrovirus, aunque ninguno de ellos inhibe el correceptor CXCR4. Ello, unido a la capacidad del virus de desarrollar resistencia a los fármacos actuales, hace necesaria la búsqueda de nuevas familias de compuestos que le hagan frente. El Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) del IQS ha descrito previamente una quimioteca combinatoria de análogos del AMD3100, el candidato más activo, formados por unidades estructurales polinitrogenadas (que consisten en un heterociclo nitrogenado, una serie de eslabones metilénicos y un grupo amina primaria terminal) unidas a un espaciador p xililénico. La selección de esta quimioteca llevó a la identificación de un nuevo candidato con dos centros quirales con actividad submicromolar contra el VIH. Este trabajo presenta diversas modificaciones estructurales sobre ambos candidatos, en la búsqueda de nuevos inhibidores potenciales del correceptor de entrada CXCR4. En primer lugar, para rebajar la basicidad del AMD3100, se han substituido sus anillos ciclámicos por sistemas pirido[2,3 d]pirimidínicos, en la síntesis de los cuales se tiene mucha experiencia en el GEM. La baja solubilidad en disolventes comunes de algunos de los compuestos obtenidos se presenta como un grave inconveniente para su desarrollo como fármaco. Por otra parte, teniendo en cuenta el diseño racional descrito anteriormente en el grupo de investigación, se amplía la quimioteca con el objetivo de evaluar el efecto de la distancia entre átomos de nitrógeno y la presencia de mayor impedimento estérico entre el espaciador aromático y el nitrógeno que está directamente unido a él. Aunque no se ha conseguido mejorar la actividad de la estructura de referencia, los compuestos obtenidos presentan actividades satisfactorias. Asimismo, se obtienen los tres estereoisómeros del candidato con actividad submicromolar y se evalúa la actividad antiviral por separado. Finalmente, se lleva a cabo un diseño de novo de fármacos basado en la estructura para buscar nuevos candidatos que permitan abrir la puerta a otras familias de compuestos con actividad anti-VIH, a través de la enumeración de la quimioteca virtual, la selección y la posterior síntesis. / The Joint United Nations Programme on Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) estimated in 2008 that more than 33 million people around the world lived with the human immunodeficiency virus (HIV). HIV cell fusion and entry coreceptors CXCR4 and CCR5 have been validated as targets for therapeutic intervention. Nowadays, there is one entry and one fusion inhibitor available for the treatment of this retrovirus infection, although none of them inhibits CXCR4 coreceptor. Due to this fact, added to the virus’ capacity of developing resistance to actual drugs, the search of new families of compounds facing up to these situations becomes necessary. The Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) at IQS previously described a combinatorial library of analogues of the currently most active lead AMD3100, whose polinitrogenated building block consisted of a nitrogen-containing heterocycle, a saturated chain spacer and a terminal primary amine group, bonded to a p xylylene spacer. Library selection led to the identification of a new lead with two chiral centres and submicromolar activity against HIV. This work presents various structural modifications on both leads, looking for new potential CXCR4 inhibitors. First of all, in order to reduce basicity of AMD3100, cyclam rings were substituted by pyrido[2,3 d]pyrimidinic systems, whose synthesis has been widely studied at GEM. Low solubility in common solvents of some of the obtained compounds remains as a great inconvenience for their development as a drug. Furthermore, regarding the rational design previously described by the research group, the library has been expanded with the aim of evaluating the effect of the distance between nitrogen atoms and the steric effects between the linker and the nitrogen atom directly connected to it. Although biological activities do not improve the lead’s one, the obtained compounds present interesting activities. Moreover, the three stereoisomers of the lead compound with submicromolar activity have been synthesised and their activity has been evaluated separately. Finally, a de novo structure based drug design has been carried out looking for new hits allowing to identify new families of compounds with anti-HIV activity, by enumeration of the virtual library, selection of candidates and their synthesis.

En esta Tesis Doctoral se aplica la cromatografía de gases con detector olfatométrico (la nariz humana) en el análisis de los compuestos volátiles aromáticos de distintos alimentos: el vinagre de vino con Denominación de Origen Protegida “Vinagre de Jerez”, los pistachos tostados y el aceite de oliva. Los distintos métodos de preparación de muestra (la microextracción en fase sólida sobre el espacio de cabeza, o HS-SPME, y la extracción directa con disolvente, o DSE) han proporcionado extractos representativos del aroma de estos productos, y gracias a la técnica olfatométrica empleada (Aroma Extract Dilution Analysis o AEDA) se han identificado los odorantes más potentes. Así se ha logrado caracterizar el aroma de dichos alimentos, recogiéndose los resultados de las investigaciones realizadas en distintos artículos publicados en varias revistas internacionales. / In this Doctoral Thesis, the gas chromatography with olfactometry detector (the human nose) has been applied to analyse the volatile aromatic compounds from different foodstuffs: the wine vinegar produced under Protective Denomination of Origen “Vinagre de Jerez”, the roasted pistachios and the olive oil. The different sample pre-treatment methods employed (the headspace solid-phase microextraction, or HS-SPME, and the direct solvent extraction, or DSE) have provided representative aroma extracts from these products. Furthermore, and thanks to the olfactometric technique used (the Aroma Extract Dilution Analysis or AEDA), the most potent odorants have been identified. Thus, the aroma of all these foodstuffs has been characterized. All the results obtained from the research developed have been published in different international journals.

L’el•lipticina, un compost aïllat originàriament d’Ocrosia elliptica Labill. (família Apocinaceae), posseeix una elevada activitat antiproliferativa. La seva estructura química consisteix en un esquelet tetracíclic format de carbazole fusionat amb una piridina. L’el•lipticina i els seus derivats exerceixen els seus efectes citotòxics i antineoplàstics a través d’un mecanisme multimodal d’acció biològica (inhibició de l’ADN-topoisomerasa II, intercalació a l’ADN, unió covalent a l’ADN i generació de radicals lliures citotòxics mitjançant reaccions d’oxidació-reducció). Prèviament en el grup de treball, s’han estudiat les 1,4-benzodioxinoisoquinolines dissenyades i sintetitzades com a anàlegs de l’el•lipticina. Tenint en compte els precedents bibliogràfics i la recerca duta a terme pel nostre grup en relació amb la preparació de compostos amb activitat anticancerígena, els objectius d’aquest treball van adreçats a la preparació i avaluació biològica de compostos policíclics que continguin el nucli de carbazole unit a un anell D pentacíclic i incorporin diferents cadenes alquíliques laterals. Es tracta d’estructures dissenyades a partir de l’el•lipticina principalment per farmacomodulació modulativa. Els intermediaris clau per a la obtenció d’aquestes estructures tetracícliques són diens de tipus furo[3,4-b]indole. En un primer lloc s’estableix una ruta sintètica a partir de l’àcid indole-2-carboxílic (ruta A, de 8 etapes i un rendiment global del 8-22%). D’aquesta ruta, cal destacar-ne la utilització d’N,N-dimetilhidrazida com a grup ortodirigent de metal•lació, que s’oxida a àcid mitjançant MnO2 en una etapa posterior. També es proposen d’altres rutes a partir del propi nucli indòlic (ruta B, de 5 etapes i un rendiment global del 31-76%). De la ruta B en destaquen la utilització de la funció acetal com a grup orto-dirigent de metal•lació i la utilització de resina àcida d’intercanvi iònic com a reactiu sòlid. D’altres rutes a partir de l’àcid indole-3-carboxílic o de l’indole-3-acetonitril no han resultat satisfactòries. El tractament dels diens obtinguts amb els dienòfils adients condueix als compostos tetracíclics desitjats. De la sèrie de compostos sintetitzats, s’han realitzat proves de citotoxicitat en les línies cel•lulars de leucèmia K562, càncer de pulmó NCIH460 i càncer de còlon HT-29. Per tal d’avaluar també la selectivitat dels compostos respecte a les cèl•lules no canceroses, s’ha realitzat un control en cèl•lules no canceroses de tipus HuDe (fibroblasts). Tots els productes obtinguts i els principals intermediaris s’han caracteritzat per tècniques d’RMN, IR i p.f. Es posa especial èmfasi en l’estudi de la reactivitat i en l’estabilitat dels intermediaris implicats i aïllats de les diferents rutes sintètiques. Finalment, durant una estada a la Universitat de Huddersfield (Anglaterra), s’ha realitzat la síntesi en fase sòlida de derivats indòlics, així com la posta al punt d’un mètode analític basat en les tècniques d’HPLC-Masses (ESI-ToF) per a la quantificació del pèptid fosfo-pRbING procedent de la reacció de fosforilació del pèptid pRbING mediada per CDK4/6. Aquest nou mètode constitueix una alternativa a la determinació de l’activitat de compostos inhibidors de CDK4/6 amb l’avantatge que no necessita de derivats de fòsfor marcats radioactivament i, per tant, ofereix menys riscos i major seguretat en el treball del laboratori. / “Design and synthesis of polycyclic compounds that contain the indolyc nucleus. Evaluation of antitumor activity.” Ellipticine is a natural product isolated from Ochrosia elliptica with significant cytotoxic activity by several mechanisms of action. Its tetracyclic structure exhibits antineoplasic activity against several human cancer cell lines. Many syntheses have been reported by Gribble and col. and other authors, and its structure has been widely modified in order to obtain more efficacious, selective and less toxic new compounds. Our group had previously reported a series of ellipticine analogues including 1,4-benzodioxin nucleus. Herein, we present two new alternative pathways to prepare the intermediate isobenzofuroindole starting from either indole-2-carboxylic acid (8 steps, 8-22% overall yield) or 3-indolylalkanones (4 steps, 31-76% overall yield). Some interesting steps (involving protection of indole, directed ortho-metallation and cyclization) had been studied and developed in our laboratory. These methods lead us to the intermediate diene, which reacts with the corresponding dienophiles to obtain the desired compounds. These compounds were tested in cancer cell lines K-562 (leukaemia), NCI-H460 (lung) and HT-29 (colon), as well as in fibroblasts cell line HuDe to evaluate toxicity. All compounds were characterized by NMR, IR and m.p. techniques. Finally, over a PhD stage at the University of Huddersfield (England), some indole derivatives were synthesised by solid phase and a new HPLC-MS CDK4/6 inhibition test was designed. It was developed a 22-min HPLC-MS method to elute and quantify the phospho- pRbING product and the pRbING substrate from reaction samples containing buffer solution, ATP and CDK4/6. Peptide pRbING was efficiently quantified by HPLC-MS (ESI-ToF), within a range between 1 – 100 ppm and a detection limit as low as 3 pmol. This method should allow the evaluation of new CDK4/6 inhibitors.

La majoria de les fallades en elements estructurals són degudes a càrrega per fatiga. En conseqüència, la fatiga mecànica és un factor clau per al disseny d'elements mecànics. En el cas de materials compòsits laminats, el procés de fallada per fatiga inclou diferents mecanismes de dany que resulten en la degradació del material. Un dels mecanismes de dany més importants és la delaminació entre capes del laminat. En el cas de components aeronàutics, les plaques de composit estan exposades a impactes i les delaminacions apareixen facilment en un laminat després d'un impacte. Molts components fets de compòsit tenen formes corbes, superposició de capes i capes amb diferents orientacions que fan que la delaminació es propagui en un mode mixt que depen de la grandària de la delaminació. És a dir, les delaminacions generalment es propaguen en mode mixt variable. És per això que és important desenvolupar nous mètodes per caracteritzar el creixement subcrític en mode mixt per fatiga de les delaminacions. El principal objectiu d'aquest treball és la caracterització del creixement en mode mixt variable de les delaminacions en compòsits laminats per efecte de càrregues a fatiga. Amb aquest fi, es proposa un nou model per al creixement per fatiga de la delaminació en mode mixt. Contràriament als models ja existents, el model que es proposa es formula d'acord a la variació no-monotònica dels paràmetres de propagació amb el mode mixt observada en diferents resultats experimentals. A més, es du a terme un anàlisi de l'assaig mixed-mode end load split (MMELS), la característica més important del qual és la variació del mode mixt a mesura que la delaminació creix. Per a aquest anàlisi, es tenen em compte dos mètodes teòrics presents en la literatura. No obstant, les expressions resultants per l'assaig MMELS no són equivalents i les diferències entre els dos mètodes poden ser importants, fins a 50 vegades. Per aquest motiu, en aquest treball es porta a terme un anàlisi alternatiu més acurat del MMELS per tal d'establir una comparació. Aquest anàlisi alternatiu es basa en el mètode dels elements finits i virtual crack closure technique (VCCT). D'aquest anàlisi en resulten importants aspectes a considerar per a la bona caracterització de materials utilitzant l'assaig MMELS. Durant l'estudi s'ha dissenyat i construït un utillatge per l'assaig MMELS. Per a la caracterització experimental de la propagació per fatiga de delaminacions en mode mixt variable s'utilitzen diferents provetes de laminats carboni/epoxy essencialment unidireccionals. També es du a terme un anàlisi fractogràfic d'algunes de les superfícies de fractura per delaminació. Els resultats experimentals són comparats amb les prediccions del model proposat per la propagació per fatiga d'esquerdes interlaminars. / Most of the failures in structural elements in use are a consequence of mechanical fatigue. Therefore, fatigue is a decisive factor in designing durable mechanical elements. In laminated composite materials, the fatigue process involves different damage mechanisms that result in the degradation of the material. One of the most important damage mechanisms is the delamination between plies of the laminate. In aeronautical applications, composite plates are sensitive to impact and delamination occurs readily in composite laminates on impact. Many composite components have curved shapes, tapered thickness and plies with different orientations, which make the delamination grow with a mode mix that depends on the extent of the crack. Thus, delaminations generally grow under varying mode mix. It is therefore important to develop methods that can characterise subcritical, mixed-mode growth in fatigue delamination. The main objective of the present investigation is the characterisation of the variable mixed-mode delamination in composite laminates under fatigue conditions. To this end, a mixed-mode fatigue delamination model is proposed. Oppositely to the mixed-mode fatigue delamination models present in the literature, the proposed model takes into account the non-monotonic variation of the propagation parameters with the mode mix observed in different experimental data. Moreover, the mixed-mode end load split (MMELS) test, which main characteristic is that the propagation mode of the interlaminar crack varies with the crack extent, is analysed. Two theoretical approaches present in the literature are considered. However, the resulting expressions for the MMELS test are not equivalent and the differences between approaches can be up to 50 times. A more accurate alternative analysis of the MMELS test is carried out in the present study for comparison. The alternative analysis is based on the finite element method and the virtual crack closure technique. Significant findings are found for precise materials characterisation using the MMELS test. A MMELS test rig is also designed and built. Different specimens of essentially unidirectional carbon/epoxy laminates are tested for the experimental characterisation of fatigue delamination under varying mode mix. A fractographic analysis is also conducted in some of the delaminated fracture surfaces. The experimental results are compared to the predictions of a proposed model for the fatigue propagation of interlaminar cracks.

Es desenvolupa una eina de disseny per l'anàlisi de la tolerància al dany en composites. L'eina pot predir el inici i la propagació de fisures interlaminars. També pot ser utilitzada per avaluar i planificar la necessitat de reparar o reemplaçar components durant la seva vida útil. El model desenvolupat pot ser utilitzat tan per simular càrregues estàtiques com de fatiga.El model proposat és un model de dany termodinàmicament consistent que permet simular la delaminació en composites sota càrregues variables. El model es formula dins el context de la Mecànica del Dany, fent ús dels models de zona cohesiva. Es presenta un metodologia per determinar els paràmetres del model constitutiu que permet utilitzar malles d'elements finits més bastes de les que es poden usar típicament. Finalment, el model és també capaç de simular la delaminació produïda per càrregues de fatiga. / A design tool for the analysis of delamination in laminated composites was developed. The design tool is developed using the damage-tolerance concept to predict both delamination initiation and growth. Therefore, the model developed can be used to perform either strength or damage-tolerance verification of new components, and can be used to assess the necessity to repair or replace in-service components. The model developed can be used either to simulate quasi-static or fatigue loading.A thermodinamically consistent damage model is proposed for the simulation of delamination in composite materials under variable-mode loading. The model is formulated in the context of Damage Mechanics by means of the Cohesive Zone Model concept. Moreover, a methodology to determine the parameters of the constitutive model is proposed. The methodology presented allows the use of coarser meshes that is usually admissible. Finally, the model has been enhanced to simulate high cycle fatigue.

El treball que s'ha dut a terme es centra en la recerca d'agents modificants per a fibres cel·lulòsiques capaços de reduir la polaritat de les funcions alcohol de la seva estructura per formació de funcions ester. Les fibres de jute se sotmeten a reacció en un sistema tancat provist d'atmòsfera de nitrogen a fi d'evitar reaccions laterals que no són del nostre interés.L'obtenció dels resultats perseguits està lligat a les condicions experimentals aplicades durant les reaccions. La influència de les diferents variables escollides facilitarà en major o menor grau la reacció entre les molècules d'agent d'acoblament i cel·lulosa vinculades. Una gran part de l'atenció es centrarà en l'estudi de l'etapa de modificació, sobretot en l'efectivitat dels reactius addicionats per la reacció amb els grups hidroxil. Un cop comparats els experiments realitzats tant amb clorur d'oleïl com amb anhídrid metacrílic, es conclou que la majoria de condicions provades permeten assolir valors de modificació prou significatius. L'excepció ve donada quan la temperatura utilitzada és de 20ºC, llavors les mateixes condicions que a una temperatura de 60ºC condueixen cap a resultats poc satisfactoris. La reactivitat per part dels dos agents d'acoblament utilitzats no ha estat la mateixa. Els resultats per condicions experimentals del mateix tipus han conduït cap a valors força diferents. Pel que fa a la determinació dels paràmetres òptims es conclou que les variables amb les que el grau de modificació millora considerablement són: una temperatura de 60ºC, 10% de catalitzador respecte la quantitat de clorur d'oleïl o anhídrid addicionada, relació OH reactiu estequiomètrica 1:1 i 40mL de solvent. Un cop modificada la fibra, se sotmet a reacció amb el monòmer estirè. Es comprova que el grau de polimerització segueix el valor de modificació prèviament obtingut, a menor quantitat de funcions alcohol lliures major interacció amb el monòmer estirè. Les propietats inicials de la fibra no es corresponen amb les obtingudes després del tractament, l'increment de la resistència a l'atac de microorganismes i a l'absorció d'humitat s'explica per una reducció de la presència de funcions alcohol polars i per la capa d'estirè polimeritzat per unió amb els dobles enllaços introduïts amb els agents d'acoblament. Pel que fa referència a les dues tècniques de caracterització més utilitzades, l'anàlisis elemental permet quantificar d'una manera precisa la reacció de la fibra amb els agents d'acoblament i la posterior reacció de la fibra modificada amb el monòmer estirè. La caracterització per espectroscopia d'infraroig permet comprovar qualitativament la reactivitat del clorur d'oleïl i qualitativament-quantitativament la de l'anhídrid metacrílic amb les funcions alcohol de la cel·lulosa present en les fibres de jute. Els pics més característics apareguts seran utilitzats per avaluar la reactivitat de la funció carbonílica del reactiu modificant amb l'estructura cel·lulòsica i del doble enllaç de la cel·lulosa modificada amb la matriu polimèrica. / En los últimos años, gran parte del interés científico e industrial se ha centrado en el desarrollo de los materiales compuestos. El uso mayoritario de las fibras de vidrio como material de refuerzo en este tipo de materiales ha conducido hacia la búsqueda de refuerzos alternativos capaces de satisfacer requisitos tanto a nivel económico como medioambiental. Las fibras naturales se muestran como firmes candidatas a ejercer de refuerzo, ofreciendo una alternativa comercial. La fibra que se obtiene de la planta de yute es una fibra reciclable y biodegradable, y su fabricación está ligada a un consumo energético más bajo si se compara con la fabricación de las fibras sintéticas. Por lo tanto, es una fibra cuya manipulación tiene un coste competitivo y además ofrece un amplio mercado donde ser adquirida, condiciones que la hacen económicamente viable [Gómez, I. L. y col., 1998]. Muchos polímeros, especialmente termoplásticos son no-polares (hidrofóbicos), sustancias incompatibles con las fibras naturales (hidrofílicas) generándose una adhesión pobre. Con el fin de poder mejorar esta adhesión se utilizan los agentes de acoplamiento, compuestos con los que se trata la superficie de las fibras facilitando el enlace químico con la matriz polimérica. El trabajo que se expone se divide en dos partes, una primera teórica y una segunda experimental. En la primera parte, se describen aspectos fundamentales de las fibras naturales y más concretamente de la fibra de yute que se pretende utilizar como refuerzo. También se habla de los materiales compuestos y de sus propiedades y finalmente se centra la atención en los procesos de modificación química con agentes de acoplamiento. En la parte experimental se exponen todos y cada uno de los reactivos utilizados seguido por la descripción de las reacciones teóricas. Además, se describen las técnicas que van a aplicarse en la evaluación de los resultados con el fin de comprobar si las reacciones han tenido lugar y cuantificar el grado de modificación. Finalmente, se presentan los resultados obtenidos. El objetivo global de este proyecto es la modificación química de las fibras de yute y estudiar sus propiedades con el fin de utilizarlas como refuerzo en un material compuesto. Este proceso requiere de dos pasos a seguir, por una parte modificar químicamente las fibras incorporando un agente de acoplamiento bifuncional capaz de reaccionar con los grupos hidroxilos. Por otra parte, y una vez realizada la modificación, unir el agente compatibilizante que ha reaccionado con las fibras, a los dobles enlaces del precursor del polímero, en el caso de este estudio el monómero estireno. Todo esto, conlleva a un estudio de la etapa de modificación con el fin de evaluar el enlace entre la fibra y el agente de acoplamiento y también comprobar, si es que realmente se da, un cambio en las propiedades de absorción de humedad responsables de las variaciones dimensionales de las fibras.Haciendo referencia al primer apartado de los resultados, se realiza una caracterización previa de la fibra de yute. Se estudia su composición, concretamente el contenido en ceras, resinas, esteres de los ácidos grasos y sustancias no saponificables, así como también el porcentaje de lignina. También se realiza una medida de la longitud de fibra utilizando el analizador de tamaño denominado "Kajaani". Sigue una caracterización morfológica de las fibras que permitirá conocer su aspecto longitudinal y transversal a través de las técnicas de microscopia óptica y electrónica. Las micrografias y fotografias obtenidas, muestran una fibra lisa sin nudos y con un grosor de pared que varia a lo largo de una misma fibra. Su lumen o canal interior, no es regular sino que presenta un tamaño variable. El diámetro y grosor de la pared primaria es variable observándose paredes más delgadas en los extremos de la fibra. Calculando el diámetro promedio por un número apreciable de fibras se obtiene un valor de 14.3m para el canal externo y uno de 4.5m para el interno. El análisis por espectroscopia infrarroja (FTIR) muestra una fibra básicamente formada por celulosa y, los resultados obtenidos por análisis elemental muestran ciertas diferencias entre su composición y la de la celulosa pura. A partir del tratamiento con estireno de la fibra pura, se comprueba la falta de reacción entre la fibra de naturaleza polar y el estireno de naturaleza no-polar. Esto conduce hasta el tratamiento de la fibra con dos agentes de acoplamiento bifuncionales: el cloruro oleico y el anhídrido metacrílico. Con ambos agentes se pretende crear un punto de unión entre la fibra y la matriz termoplástica. La reacción de esterificación reduce el número de grupos hidroxilos presentes en la fibra dando lugar a una funcionalidad ester de menor polaridad.Por otro lado, la cadena introducida proporciona un doble enlace carbono-carbono capaz de reaccionar con el doble enlace alifático de la molécula del monómero utilizado. Por lo tanto, se abre la posibilidad de inicializar la polimerización con el estireno. El estudio de las diferentes variables de reacción utilizadas permite deducir el efecto de todas y cada una de ellas sobre el grado de modificación. Destacar que la presencia de catalizador en el medio, una menor cantidad de solvente, un valor más elevado de temperatura, un incremento en la cantidad de reactivo y tiempos de reacción largos favorecen el avance de la reacción. En el caso de las reacciones realizadas con el cloruro oleico se han utilizado dos solventes de distinta naturaleza, la piridina de naturaleza polar y el diclorometano de menor polaridad. Con la adición de piridina se incrementa la superficie de contacto con el agente de acoplamiento, facilitando el acceso hacia los grupos hidroxilos libres. Por lo tanto, las reacciones de modificación realizadas en piridina mejoran la accesibilidad y reactividad con el sustrato celulósico debido a un incremento del contacto por hinchamiento. En el caso del diclorometano no se mejora la accesibilidad y se necesita de la adición de una base complementaria ya que a diferencia de la piridina este solvente no puede actuar como base y por lo tanto, el ácido liberado durante la reacción no es neutralizado. La adición de trietilamina desplaza la reacción hacia los productos evitando que el ácido clorhídrico quede libre. Del ensayo de tinción realizado a las fibras de yute modificadas con el cloruro oleico, los resultados indican que las fibras que se han sometido a modificación presentan mayor resistencia a la tinción debido a una reducción del número de grupos hidroxilos.El segundo bloque ha sido realizado con el anhídrido metacrílico. En este caso, y a diferencia del cloruro oleico sólo se utiliza la piridina como solvente. Las reacciones también muestran resultados significativos y de forma equivalente al cloruro son analizadas por espectroscopia infrarroja y análisis elemental. Alguno de los procesos también ha sido evaluado por incremento de peso.En este segundo bloque, también se ha determinado el grado de modificación a partir de la técnica de espectroscopia de infrarrojo. El cálculo se ha realizado partiendo de las bandas de absorción en infrarrojo más características. Comparando los valores con los obtenidos a partir de análisis elemental se comprueba que los resultados experimentales han sido reproducidos satisfactoriamente. También se ha evaluado la influencia del tratamiento con estireno de la fibra modificada tanto con el cloruro oleico como con el anhídrido metacrílico. La capa de polímero que se forma encima de la superficie de las fibras disminuye significativamente el ataque por parte de microorganismos y la absorción de humedad. El tratamiento protege la fibra aunque los resultados indican que esta protección no es total. Se ha establecido comparación entre la reactividad de los dos agentes de acoplamiento y los resultados del grado de modificación para reacciones equivalentes indican reacciones más extensas en el caso del cloruro oleico. Ambos agentes de acoplamiento disminuyen significativamente la hidrofília característica de las fibras. En último lugar se describe el test de efectos realizado al conjunto de reacciones. Se analiza el efecto de las variables de reacción sobre el grado de modificación, indicándose cuales son las variables más significativas en la reacción entre los agentes de acoplamiento y la fibra: tipo de solvente, tiempo, tipo de reactivo y su concentración en el medio. / In the last years, great part of the scientific and industrial interest has been centered in the development of the composites. The majority use of material fiber glasses as of reinforcement in this type of materials has lead towards the search of alternative reinforcements able to satisfy requirements at economic level as much as environmental. The natural fibers are firm candidates to exert of reinforcement, being offered a commercial alternative. The fiber that is obtained from the jute plant is a recycleable and biodegradable fiber, and its manufacture is bound to a lower power consumption if it is compared with the manufacture of synthetic fibers. Therefore, it is a fiber whosemanipulation has a competitive cost and in addition it offers an ample market where to be acquired, conditions that makes economically viable [Gomez, I. L. and col., 1998 ].Many polymers, specially thermoplastic are not-polars (hydrophobic), incompatiblesubstances with natural fibers (hydrophilic) being generated an adhesion poor. With the purpose of being able to improve this adhesion connection agents are used, reagents which the surface of fibers is treated facilitating the chemical connection with the polimeric matrix.The work that is exposed divides in two parts, one first theoric and one secondexperimental. In the first part, fundamental aspects of natural fibers and of the jute fiber are described more concretely that is tried to use like reinforcement. Also it is spoken of the composites and of its properties and finally the attention in the processes of chemical modification with connection agents is centered.In the experimental part are exposed all and each one of the used reagents followed by the description of the theoric reactions. In addition, the technique that are described are going to be applied in the evaluation of the results with the purpose of verifying if the reactions have taken place and quantifying the modification degree. Finally, the obtained results appear. The global objective of this project is chemical modification of jute fibers and to study its properties with the purpose of using them like reinforcement in a composite material. This process requires two steps, first modify fibers incorporating a bifunctional agent able to react with the hydroxil groups. On the other hand, and once made modification, to unite the agent who has reacted with fibers, to the double connections of the precursor of the polymer, in the case of this study the monomer styrene. All this, entails to a study of the stage of modification with the purpose of evaluating the connection between the fiber andthe agent and to verify, if it is that really it occurs, a change in the properties of humidity absortion responsible for the dimensional variations of fibers. Making reference to the first section of the results, one is made caracteryzation previous of the jute fiber: his composition, concretely the wax content, resins, measurement of the fiber length with the "Kajaani" analyzer,.Morphologic caracteryzation of the fibers occurs to know its longitudinal and crosssectional aspect. This study show a smooth fiber without knots and with a variable thickness of the primary wall. Analysis by infrared espectroscopy (FTIR) shows to a fiber formed by cellulose and, the results obtained by elemental analysis show to certain differences between his composition and the one of the pure cellulose.The sterification reaction with two bifunctional reagents reduces the number of present hydroxil groups in the fiber giving rise to an ester functionality of smaller polarity. On the other hand, the introduced chain provides a double connection carbon-carbon able to react with the double alyphatic connection of the molecule of used monomer. Therefore, the possibility is opened of initializing the reaction with styrene. The study of the different used variables of reaction allows to deduce the effect of all and each one of them on the modification degree. To emphasize that the presence of catalyst in means, a smaller amount of solvent, more elevated value of temperature, an increase in the amount of reagent and long times of reaction favor the advance of the reaction.In the case of the reactions made with the oleyl chloride two solvents of different nature have been used, the pyridine of polar nature and the dichloromethane of smaller polarity.With the addition of pyridine the faying surface with the connection agent is increased, facilitating the access towards the free hydroxil groups. Therefore, the reactions of modification made in pyridine improve the accessibility and reactivity with the cellulose substrate due to an increase of the contact by swelling. In the case of the dichloromethane the accessibility does not improve and it is needed the addition of a complementary base because this solvent cannot act as it bases and therefore, the acid released during the reaction is not neutralized. The addition of triethylamine moves the reaction towards the products avoiding that the hydrochlorate acid is frees.Of the test of dyeing made to fibers of jute modified with the oleyl chloride, the results indicate that the fibers that have been put under modification offer greater resistance due to a reduction of the number of hydroxil groups.The second block has been made with the methacrylic anhydride one. The reactions also show significant results. Some of the processes also has been evaluated by increase of weight.In this second block, also the degree of modification from the technique of infraredspectroscopy has been determined. The calculation has been made starting off of the more characteristic absorption bands in infrared. Comparing the values with the obtained ones from elemental analysis it is verified that the experimental results have been reproduced satisfactorily. Also the influence of the treatment with styrene of the modified fiber has been evaluated so much with the oleyl chloride as with the methacrylic anhydride one. The polymer layer that forms upon the surface of fibers significantly diminishes the attack on the part of microorganisms and the humidity absorption. The treatment protects the fiber although the results indicate that this protection is not total. Comparison between the reactivity of both connection agents has settled down and the results of the degree of modification for equivalent reactions indicate more extensive reactions in the case of the oleyl chloride. Both agents of connection diminish hydrofobicity of fibers. Last the test of effects is described made to the set of reactions. The effect of the reaction variables is analyzed on the modification degree, indicating itself the most significant variables in the reaction between the coupling agents and the fiber: type of solvent, time, type of reagent and its concentration in means.

The competence of the European States in the field of international relations seems to conceive at the present time as an all-embracing faculty, which embraces all responsibility for any activity with external significance. In the Spanish case, this trend has meant a return to the prevailing conception during the primary stage of constitutional development, and refers to coverage in an expansive reading of the State’s competency title on international relations and on the functions of international treaties and Direction Foreign policy constitutionally conferred on the Government. / La competencia de los Estados europeos en materia de relaciones internacionales parece concebirse en la actualidad como una facultad omnímoda, que abraza toda responsabilidad sobre cualquier actividad con trascendencia exterior. En el caso español, esta tendencia ha supuesto un regreso a la concepción prevalente durante la etapa primaria de desarrollo constitucional, y pretende hallar cobertura en una lectura expansiva del título competencial del Estado sobre las relaciones internacionales y en las funciones sobre tratados internacionales y dirección de la política exterior conferidas constitucionalmente al Gobierno.

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RESUMEN En el metabolismo bentónico de las zonas costeras y someras interactúan de forma compleja un gran número de procesos y factores tanto físicos como químicos y biológicos. La respiración bentónica y la regeneración de nutrientes en los fondos de arenas permeables del infralitoral han sido, tradicionalmente, poco estudiadas, sin embargo, éstas pueden tener una repercusión directa y transcendental en los ecosistemas costeros. Esta tesis tiene como propósito general la determinación de los flujos de oxígeno disuelto y nutrientes en la interfase sedimento-agua. Además, se plantea estudiar las posibles interacciones entre distintas variables ambientales e identificar aquellas más influyentes en el metabolismo bentónico sobre fondos de arenas finas y homogéneas. En este estudio se llevaron a cabo un total de ocho campañas de trabajo in situ en una estación de muestreo situada sobre fondos en los que se asienta la biocenosis de arenas finas bien calibradas y en cuya superficie se desarrollan tapices de microfitobentos. En estas campañas se tomaron muestras de la columna de agua, del sedimento y se instalaron trampas de sedimentación y cámaras de incubación bentónicas, tanto opacas como transparentes, sobre el sedimento a lo largo del ciclo anual. Además, se realizaron dos experimentos, bajo condiciones controladas en laboratorio, en los que se incubó la misma matriz granulométrica presente en la estación de muestreo y a la que se añadieron distintos niveles de materia orgánica y del bivalvo Spisula subtruncata respectivamente. La respiración bentónica de estas arenas finas infralitorales estuvo regulada por una pequeña fracción de materia orgánica presente en el sedimento, compuesta por carbono biopolimérico y pigmentos cloroplásticos, en condiciones de oscuridad. Ello supuso un consumo de oxígeno por parte del sedimento y una liberación de nitrógeno inorgánico disuelto y ácido ortosilícico hacia la columna de agua. En condiciones de luz, la correlación detectada entre la producción primaria neta y la irradiancia media incidente sobre la superficie del sedimento indicó que el microfitobentos tuvo un papel destacado en la producción de oxígeno y en el metabolismo de estos fondos. Las arenas finas bien calibradas, emplazadas en un ambiente meramente oligotrófico, se mostraron heterotróficas a lo largo del año, consumiendo oxígeno y liberando nitrógeno inorgánico disuelto y ácido ortosilícico a la columna de agua según los flujos diarios estimados, en los que se asumió que el intercambio ocurrido durante la fase diurna se corresponde con los flujos de las cámaras trasparentes y los de la fase nocturna a los flujos en oscuridad. Únicamente durante la primavera, estos fondos fueron autotróficos debido a la mayor irradiancia incidente en esta estación que estimuló la producción primaria realizada por el microfitobentos. Esta producción primaria bentónica fue superior a la producción planctónica en todas las campañas, realizadas todas ellas en circunstancias de estabilidad hidrodinámica sobre estos fondos someros. Los experimentos ex situ mostraron que la respiración bentónica respondió de forma más acusada en condiciones oligotróficas, lo que también conllevó un mayor incremento en la liberación de nitrógeno inorgánico disuelto, que en situaciones eutróficas o hipereutróficas. La presencia de S. subtruncata, una de las especies más abundantes en la estación de muestreo, también implicó incrementos del 60-75 % en el consumo de oxígeno y del 65-100 % en la liberación de nitrógeno inorgánico disuelto a densidades comprendidas entre los 400 y 850 ind m-2, debido a su metabolismo y actividad. / Sospedra Ciscar, J. (2014). Flujos de oxígeno y nutrientes entre sedimento y columna de agua: caso de las arenas finas infralitorales [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/48466 / TESIS

Las frutas y hortalizas presentan compuestos bioactivos beneficiosos para la salud humana. El desarrollo de variedades con un mayor contenido en este tipo de compuestos es de interés, ya que contribuye a satisfacer una demanda creciente por parte de los consumidores por productos con propiedades funcionales. Dentro de las hortalizas, la berenjena (Solanum melongena) presenta una alta actividad antioxidante, fundamentalmente derivada de su alto contenido en polifenoles, y se ha demostrado que presenta efectos beneficiosos para la salud humana. Entre los compuestos fenólicos de la berenjena destaca el ácido clorogénico, ya que se trata del más abundante en este cultivo y presenta múltiples propiedades beneficiosas para la salud. Esta Tesis Doctoral trata de la caracterización y mejora de la berenjena para obtener información relevante y material vegetal para el desarrollo de variedades de berenjena con un mayor contenido en compuestos bioactivos, en particular polifenoles. Para ello utilizamos la variación intraespecífica e interespecífica. Por otra parte, en una mejora integral se debe tener en cuenta no solo el carácter a mejorar, sino también aquellos caracteres de interés para el éxito de una variedad, por lo que también hemos estudiado otros caracteres relacionados con el incremento del contenido en polifenoles, como puede ser el pardeamiento del fruto, y así como otros caracteres de interés general en mejora. En una primera parte de esta Tesis Doctoral nos centramos en el estudio de la diversidad en berenjena común y especies relacionadas para los caracteres objeto de esta tesis y también para caracteres de interés agronómico. El objetivo es evaluar la diversidad, identificar fuentes de variación y estudiar las relaciones entre caracteres. En un primer estudio, evaluamos una colección de variedades tradicionales de berenjena, en la cual hemos encontrado una alta diversidad para caracteres de calidad funcional y pardeamiento. En este estudio encontramos que el contenido en ácido clorogénico está correlacionado positivamente con la actividad antioxidante y que la correlación con el pardeamiento es baja, demostrando que es posible seleccionar variedades de berenjena con alto contenido en ácido clorogénico y pardeamiento moderado. También comprobamos que incluso con baja actividad polifenol oxidasa (PPO) se puede producir pardeamiento significativo, sugiriendo que la actividad PPO no es el factor limitante para el pardeamiento en la colección estudiada. Con objeto de ampliar la diversidad genética de la berenjena para la mejora de compuestos bioactivos y otros caracteres de importancia hemos estudiado la diversidad en una colección de berenjenas escarlata (S. aethiopicum) y gboma (S. macrocarpon). La caracterización morfológica mediante descriptores convencionales y herramientas fenómicas (Tomato Analyzer) nos ha permitido estudiar las relaciones entre los distintos grupos de cultivares y especies silvestres relacionadas y determinar que los complejos berenjena escarlata y gboma son hipervariables. En esta colección hemos estudiado también la actividad reductora y el contenido en ácido clorogénico, encontrado una enorme variabilidad. En general, la berenjena escarlata presenta contenidos relativamente bajos, mientras que la berenjena gboma, en particular su ancestro silvestre S. dasyphyllum, presentan valores muy elevados. También hemos comprobado en cultivos celulares de macrófagos que las variedades con mayor contenido en ácido clorogénico presentan una mayor inhibición de la producción de óxido nítrico (NO) indicando propiedades beneficiosas para la salud. En la segunda parte de la Tesis Doctoral hemos evaluado el interés de la hibridación interespecífica para la mejora de la berenjena, en particular para el contenido en compuestos bioactivos. Hemos obtenido dos familias, incluyendo retrocruzamientos, entre la berenjena común (S. melongena) por una parte y la berenjena escarlata cultivada (S. aethiopicum) y la especie silvestre S. incanum por otra. Los resultados muestran que la fertilidad de los materiales derivados de la hibridación entre S. melongena y S. aethiopicum es baja y que se obtiene una baja eficiencia en los retrocruzamientos hacia S. melongena. Además, el bajo contenido en polifenoles de S. aethiopicum se comporta como dominante. En cambio el retrocruzamiento hacia S. aethiopicum proporciona muchas plantas con mayores niveles de fertilidad. Sugerimos, por tanto, que S. melongena puede ser una fuente de variación para la mejora en contenido en polifenoles de la berenjena escarlata. La familia obtenida por hibridación interespecífica entre S. melongena y S. incanum mostró altos niveles de fertilidad y en el primer retrocruce hacia S. melongena se encuentran individuos morfológicamente similares a la Resumen berenjena cultivada. El estudio de los compuestos fenólicos mostró que S. incanum es una buena fuente de variación para la mejora de la berenjena común, con valores muy superiores a los de la especie cultivada. En el primer retrocruce se encuentran ya individuos con alto contenido en ácido clorogénico y pardeamiento moderado, lo cual sugiere que es posible introgresar exitosamente el alto contenido en ácido clorogénico de S. incanum en el fondo genético de la berenjena cultivada. En definitiva, los trabajos realizados en esta Tesis Doctoral aportan nuevo conocimiento sobre la diversidad y relaciones entre caracteres implicados en la calidad funcional de la berenjena y otros caracteres de interés en la mejora genética de este cultivo. Los materiales seleccionados y obtenidos son de gran interés para el desarrollo de variedades comerciales de berenjena con propiedades bioactivas mejoradas. / Plazas Ávila, MDLO. (2015). Caracterización y mejora genética de la berenjena (Solanum melongena) para compuestos bioactivos [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/48563 / TESIS