Made available in DSpace on 2017-07-21T14:13:10Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fernanda Malaquias Barbosa.pdf: 3020021 bytes, checksum: d88917643a806ad362e493cbc6e1776b (MD5) Previous issue date: 2013-02-21 / Manidipine is a third-generation calcium channel blocking effective in the treatment of hypertension, which its use has been related to further metabolic effects of potential clinical interest. However, its high lipophilicity results in undesirable physicochemical and biopharmaceutical properties. Thus, a pharmaceutical improvement is necessary to achieve a remarkable advance in its absorption and bioavailability. In that sense, the aim of this paper was to microencapsulate the manidipine in order to avoid its spontaneous compartmentalization in adipocytes and make its intestinal transit longer, with appropriate release rates and duration to generate the desired antihypertensive effect. Poly(ε-caprolactone) (PCL) and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyvalerate) (PHBV) microparticles containing manidipine were successfully prepared by simple emulsion/solvent evaporation method. Considering the lack of validated methods for drug quantification in these microparticles, an analytical method by high efficiency liquid chromatography with spectrometric detection in the ultraviolet region was previously developed and validated. This method proved to be selective, linear (r = 0.9992), precise (RSD < 2.08 %) and accurate (recovery capacity between 95.02 and 100.41%) in the range from 10 to 50 μg.mL-1. The chromatography was robust when underwent slight variations in the mobile phase composition and column temperature. All four formulations showed loading efficiency rates greater than 80% and average particle sizes less than 8 μm. Microparticulate systems showed a spherical shape with smooth and porous surface for PCL and PHBV formulations, respectively. According to Fourier-transformed infrared analysis, initial components were not chemically modified during microencapsulation process, whereas X-ray diffraction patterns and differential scanning calorimetry analysis demonstrated that this process led to drug amorphization. In vitro dissolution profile showed that all microparticles prepared were able to sustain manidipine release, especially which one prepared from PCL, that contained 5% of the drug loaded (PCL-M5). Animal studies demonstrated that PCL-M5 formulation was able to hold the mean arterial pressure variation after phenylephrine administration up to 24 hours. These data demonstrate the sustained antihypertensive effect of the proposed microparticles. Results provided an experimental basis for using PCL-M5 formulation as an oral manidipine carrier. / A manidipina é um bloqueador de canal de cálcio de terceira geração, eficaz no tratamento da hipertensão arterial. Seu uso está relacionado a efeitos metabólicos adicionais de potencial interesse clínico. Entretanto, sua extrema lipofilicidade resulta em propriedades físico-químicas e farmacocinéticas indesejáveis. Assim, torna-se necessário um aprimoramento farmacotécnico para alcançar um avanço expressivo na absorção e na biodisponibilidade desse fármaco. Com esse propósito, o objetivo deste trabalho foi microencapsular a manidipina a fim de evitar sua compartimentalização espontânea nos adipócitos e prolongar seu tempo de trânsito intestinal, com taxas de liberação e duração adequadas para gerar o efeito anti-hipertensivo desejado. Micropartículas de poli(ε-caprolactona) (PCL) e poli(3-hidroxibutirato-co-hidroxivalerato) (PHBV) contendo manidipina foram preparadas com êxito pelo método de emulsão simples/evaporação do solvente orgânico. Diante da ausência de métodos validados para quantificação do fármaco encapsulado nestas micropartículas, um método para o doseamento por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção espectrométrica na região do ultravioleta foi previamente desenvolvido e validado. Esse método mostrou-se seletivo, linear (r = 0,9992), preciso (DPR < 2,08 %) e exato (capacidade de recuperação entre 95,02 e 100,41%) no intervalo de 10 a 50 μg.mL-1. Além disso, a cromatografia foi robusta quando submetida a pequenas variações na composição da fase móvel e temperatura da coluna. As quatro formulações apresentaram eficiências de encapsulação superiores a 80% e tamanhos médios de partícula inferiores a 8 μm. Os sistemas microparticulados apresentaram uma forma esférica com superfície lisa e porosa para as formulações de PCL e PHBV, respectivamente. De acordo com as análises por espectroscopia na região do infravermelho com transformada de Fourier, os componentes iniciais não foram quimicamente alterados durante o processo de microencapsulação, ao passo que as análises de difratometria de raios-X e de calorimetria exploratória diferencial demonstraram que esse processo levou a amorfização do fármaco. Os perfis de dissolução in vitro confirmaram a capacidade que as micropartículas apresentam de prolongar a liberação da manidipina, especialmente àquelas preparadas a partir da PCL, que continham 5% de fármaco encapsulado (PCL-M5). Os estudos em animais mostraram que a formulação PCL-M5 foi capaz de minimizar a variação da pressão arterial média, frente à administração de fenilefrina, por até 24 horas. Este dado confirma o efeito anti-hipertensivo prolongado da micropartícula proposta. Os resultados forneceram um embasamento experimental que viabiliza o uso da formulação PCL-M5 como um carreador oral da manidipina.

A nanotecnologia é uma ciência interdisciplinar onde se desenvolve nanomateriais para uso em diversas áreas como a farmácia, cosmética e agroindústria. Um de seus objetivos é aprimorar propriedades de ativos para novas aplicações, por exemplo, através de sistemas para liberação controlada através do uso de biomaterias. Dentre estes biomateriais destaca-se o poliácido lático (PLA) que é constantemente aplicado como matriz polimérica de várias nanoestruturas para o encapsulamento de ativos. Na área cosmética, ativos como os óleos essenciais são de grande interesse. O óleo essencial de pimenta rosa (Schinus molle L.) é composto por terpenos que apresentam, entre outras, atividade antioxidante e inseticida. No presente trabalho desenvolvemos um novo sistema de nanopartículas de PLA em solução aquosa, para liberação controlada do óleo essencial Schinus molle L. visando a utilização cosmética. As nanopartículas de PLA foram avaliadas quanto a estabilidade através da técnica de espalhamento dinâmico de luz (DLS). A formação foi estudada através do uso de difração de raios X (XRD) e espectroscopia vibracional (FTIR). A morfologia foi observada por microscopia eletrônica de varredura (SEM) comparando-se alguns dos resultados obtidos por DLS. Os resultados obtidos mostraram que o sistema é estável por aproximadamente 100 dias quanto ao tamanho, polidispersão e carga de superfície, mesmo com a variação de pH da solução em relação ao tempo. A estabilidade do nanossistema foi atribuída ao tensoativo dodecil sulfato de sódio (SDS), além da própria semicristalinidade e alta massa molar do PLA. Os componentes do sistema apresentaram interações químicas comprovadas por FTIR. O estudo por SEM mostrou que as nanopartículas obtidas têm aparência esférica, com a matriz polimérica contínua e com vários tamanhos constituindo assim um sistema polidisperso, como observadas também por DLS. A eficiência de encapsulação de 83% avaliada por calorimetria exploratória diferencial (DSC) e a liberação do ativo analisada por gravimetria mostraram-se satisfatórias. O sistema de nanopartículas obtido é estável e, por tanto, com potencial adequado para aplicação em produtos cosméticos. / Nanotechnology is an interdisciplinary science through which nanomaterials are developed for use in areas, such as pharmaceutical, cosmetology and agribusiness. One of its objectives is the improvement in the properties of active compounds for new applications by, for example, systems that use biomaterials for controlled release. Lactic polyacid (PLA), one of such biomaterials, has been constantly applied as a polymer matrix of various nanostructures for the encapsulation of active compounds. In cosmetics, active compounds, as essential oils are of great interest. The essential oil of pimenta rosa (Schinus molle L.) is composed of terpenes, which display antioxidant and insecticide activities. This dissertation addresses the development of a new system of PLA nanoparticles in an aqueous solution for the controlled release of essential oil Shinus molle L. to be applied to cosmetology. The stability of PLA nanoparticles was evaluated by dynamic light scattering (DLS). The formation of the system was studied by X-ray diffraction (XRD) and vibrational spectroscopy (FTIR) and its morphology and polydispersivity were verified by scanning electron microscopy (SEM), comparing some of the results obtained by DLS. The results show that the system is stable for approximately 100 days regarding size, polydispersion and surface charge, even when the pH of the solution varies over time. Stability was assigned to surfactant sodium dodecyl sulfate (SDS), PLA\'s semi crystallinity and high molecular weight. The chemical interactions of the system\'s components were evidenced by FTIR. SEM revealed spherical nanoparticles with a continuous polymeric matrix and polydispersivity, also observed by DLS. Satisfactory results were provided by the 83% of encapsulation efficiency calculated by differential scanning calorimetry (DSC) and the drug release analyzed by gravimetric technique. The nanoparticle system obtained is stable and, therefore, suitable for application to cosmetics.

Desde a invenção do primeiro polímero sintético por John Wesley em 1868, vem crescendo continuamente a utilização desta classe de materiais. Atualmente, é grande o interesse em agregar aos mesmos atributos mais nobres, tais como sua utilização em dispositivos biológicos, qualidade de rápida degradação e, mais recentemente, a preferência por aqueles provenientes de matéria prima renovável, que possam diminuir o impacto ambiental gerado pelo uso de petróleo e derivados. O objetivo deste trabalho é sintetizar materiais provenientes de fonte de matéria prima renovável e de fácil degradação, através de sínteses enzimáticas, evitando assim o uso de catalisadores metálicos tóxicos. Além disso, pretendeu-se agregar moléculas biologicamente ativas, de forma que os produtos finais possam exibir propriedades farmacológicas. As substâncias bioativas selecionadas para este trabalho foram: pantenol, ácido azeláico, ácido cítrico, e pantolactona. Destas moléculas, foram sintetizados 8 materiais poliméricos: poli(azelato de pantenila), poli(adipato de pantenila), poli(adipato de isosorbila-co-pantenila), poli(azelato de isosorbila), poli(adipato-co-azelato de isosorbila), poli(citrato de isosorbila), poli(adipato de isosorbila-co-citrato) e oligômero de polipantolactona. Todos os materiais foram sintetizados utilizando a enzima Candida antarctica fração B (CAL-B) como catalisador, em solvente orgânico, utilizando peneira molecular para remoção do subproduto da reação. As caracterizações foram feitas através de RMN-1H, MALDI-ToF e GPC. / Since the invention of the first synthetic polymer by John Wesley in 1868, the use of this class of materials has continuously grown. Currently, there is a great interest in adding nobler attributes to these materials, such as their use in biological devices, quality of rapid degradation and, more recently, the preference for those made from renewable feedstock, reducing the environmental impact generated by the use oil and derivatives. The objective of this work is to create materials of renewable material origin and easy degradation, using enzymatic catalysis thus avoiding the use of toxic metal catalysts. Furthermore, we intended to add biologically active molecules, so that the final products may exhibit pharmacological properties. The bioactive substances selected for this study were: panthenol, azelaic acid, citric acid, and pantolactone. From these molecules eight different polymeric materials were synthesized: poly(pantenyl azelate), poly(pantenyl adipate), poly(isosorbyl-co-pantenyl adipate), poly(isosorbyl azelate), poly(isosorbyl adipate-co-azelate) poly(isosorbyl citrate), poly(isosorbyl adipate-co-citrate) and oligomer of polypantolactone. All materials were synthesized using the enzyme Candida antarctica fraction B (CAL-B) as catalyst in organic solvent using molecular sieves to remove the byproduct of the reaction. The characterizations were made by 1H NMR, MALDI-ToF and SEC.

Made available in DSpace on 2017-07-24T19:21:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Andres Felipe.pdf: 3893759 bytes, checksum: fd56d743b750b678334823fb1406f10a (MD5) Previous issue date: 2016-02-05 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The combination of well-fitting dentures with topical antifungals is appropriate therapeutic approach for denture stomatitis (EP). It was developed and evaluated an adhesive for removable dentures containing miconazole nitrate (NM) incorporated into mucoadhesive and/or pH dependent polymer microparticles aiming at increasing bioavailability. Initially, microparticles have been developed containing 10% and 20% of NM, spray-drying, using Gantrez MS-955 polymer (G10, G20), Eudragit L-100 (E10, E20) or both (EG10, EG20). An analytical method by high-performance liquid chromatography (HPLC) to quantify NM of the microparticles was validated. Microparticles were characterized by scanning electron microscopy (SEM), x-ray diffraction, Fourier-transformed infrared spectrometry (FTIR), differential scanning calorimetry (DSC), in-vitro release studies (percentage of dissolution / time, and release profiles) and antifungal activity. An experimental denture adhesive formulation (ACT) was developed containing 10% by weight of the microparticles (AE1, AG1, AEG1, AE2, AG2, AEG2) or 2% of pure drug (ANM). For all adhesives it was determined: minimum inhibitory concentration (MIC) for Candida albicans (microdilution and agar dilution); adhesive force (FA among acrylic surfaces after 0.5, 1, 3, or 6 h immersion in water); and toxicity to brine shrimp (24 h and 48 h) by calculating lethal concentration 50 (LC50). The HPLC method was proven specific, linear (r = 0.9992), precise, accurate and robust in the range 5-90 μg.mL-1, with running and retention times of 10.0 and 5.58 minutes, respectively. All microparticles showed acceptable performance (37.22% - 55.36%) and encapsulation (over 89%) values. E10 and E20 microparticles showed spherical and smooth surface, while EG20 had similar shape, but rough surface. G10, G20 and EG20 had depressed craters and morphology. The diameters of the microparticles ranged from 1.9 to 4.3 micrometers. No chemical bond was observed between the MN and the polymers through the FTIR spectra. Microencapsulation contributed to the drug amorphization, according to thermal analysis and X-ray diffraction, reducing the release time. NM and the G10, G20 and EG20 microparticles fitted the biexponential release kinetic model and the microparticles E10, E20 and EG10 fitted to mono-exponential model. The microparticles showed antifungal efficiency similar to pure drug. Extracts of the adhesives containing the microparticles and ANM showed MIC of 1.25 to 5 μg.mL-1 (comparable to Daktarin®, 2.5 μg.mL-1). Significant differences in AF for adhesive formulations evaluated as a function of immersion time in water were observed (p <0.001), with an upward trend between 1 h and 3 h, followed by reduction or stabilization up to 6 h. The incorporation of NM and polymeric microparticles did not affect the FA of the experimental adhesive and AEG20 showed the best results, with high initial values, and holding them for 6 h. All adhesive formulations showed low or no toxicity (LC50 349.53 to 931.00 μg.mL-1). The proposed denture adhesive formulation was proven compatible with the incorporation of polymeric microparticles containing NM. / A associação de próteses bem adaptadas com a presença tópica de antifúngicos é adequada abordagem terapêutica para estomatite protética (EP). Foi desenvolvido e avaliado um adesivo para prótese removível contendo nitrato de miconazol (NM) incorporado a micropartículas poliméricas muco-adesivas e/ou pH dependentes visando aumento de biodisponibilidade. Inicialmente, foram desenvolvidas micropartículas contendo 10% e 20% de NM, por spray-drying, utilizando os polímeros Gantrez MS-955 (G10, G20), Eudragit L-100 (E10, E20) ou ambos (EG10, EG20). Foi validado um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) para se quantificar NM das micropartículas. Estas foram caracterizadas por microscopia eletrônica de varredura (MEV), difração de raios x, espectrometria de infravermelho por transformada em Fourier (FTIR), calorimetria exploratória diferencial (CED), estudos de liberação in-vitro (porcentagem de dissolução/tempo e perfis de liberação) e atividade antifúngica. A seguir foram desenvolvidas formulações de um adesivo experimental para prótese (ACT) acrescido de 10% em peso das micropartículas (AE1, AG1, AEG1, AE2, AG2, AEG2) ou 2% do fármaco puro (AMN). Para todos adesivos determinou-se: concentração inibitória mínima (CMI) em Candida albicans (microdiluição em caldo e diluição em ágar); força adesiva (FA, entre superfícies acrílicas após 0,5, 1, 3, ou 6 h de imersão em água); e toxicidade em Artemia salina (24 h e 48 h), calculando-se concentração letal 50 (CL50). O método de CLAE apresentou-se específico, linear (r = 0,9992), preciso, exato e robusto na faixa de 5 a 90 μg.mL-1, com tempos de corrida e de retenção de 10,0 e 5,58 minutos, respectivamente. Todas as micropartículas mostraram aceitáveis valores de rendimento (37,22% – 55,36%) e de encapsulação (superiores a 89%). As micropartículas E10 e E20 apresentaram forma esférica e superfície lisa, enquanto EG20 possuíam a mesma forma, porém superfície rugosa. As micropartículas G10, G20 e EG20 apresentaram morfologia deprimida e crateras. Os diâmetros das micropartículas variaram entre 1,9 a 4,3 μm. Nenhuma ligação química foi observada entre o NM e os polímeros, através dos espectros de FTIR. A microencapsulação contribuiu para amorfizar o fármaco, segundo as análises térmicas e difração de raios X, reduzindo seu tempo de liberação. Ajustaram-se ao modelo cinético de liberação biexponencial o NM e as micropartículas G10, G20 e EG20, e ao modelo monoexponencial, as micropartículas E10, E20 e EG10. As micropartículas apresentaram eficiência antifúngica similar ao fármaco puro. Extratos dos adesivos contendo micropartículas e a formulação AMN apresentaram CMI entre 1,25 a 5 μg.mL-1 (comparável a Daktarin®, 2,5 μg.mL-1). Foram verificadas diferenças significativas na FA para as formulações de adesivos avaliadas em função do tempo de imersão na água (p<0,001), com tendência de aumento entre 1 h e 3 h, seguido de decréscimo ou estabilização até 6 h. A incorporação do NM e de micropartículas poliméricas não prejudicou a FA do adesivo experimental e AEG20 exibiu os melhores resultados, apresentando elevados valores iniciais, e mantendo-os por 6 h. Todas as formulações de adesivos apresentaram baixa ou nenhuma toxicidade (CL50 de 349,53 a 931,00 μg.mL-1). A formulação de adesivo para prótese removível proposta foi compatível com a incorporação de micropartículas poliméricas contendo NM.

Este trabalho teve como objetivo principal investigar, do ponto de vista volumétrico, qual seria o número de giros necessário, no Compactador Giratório Superpave (CGS), para produzir corpos de prova com características similares aos produzidos com a energia 50 golpes no compactador Marshall, para misturas tipo Stone Matrix Asphalt (SMA) com volume de vazios igual a 4%. Como complemento, realizaram-se dosagens no CGS com 100 giros, visando avaliar o impacto do aumento da energia de compactação no teor de projeto, também para volume de vazios igual a 4%, em comparação aos CPs compactados com o número de giros equivalente à Marshall determinada anteriormente. Foram utilizadas duas faixas granulométricas de misturas SMA: a com Tamanho Máximo Nominal (TMN) 7,93 mm do DER-SP e a com TMN 12,5 mm da AASHTO. Para todas as misturas foram avaliadas as propriedades mecânicas de corpos de prova com 4% de volume de vazios. Dos resultados dos ensaios concluiu-se que o número de giros no CGS para produzir misturas com volume de vazios igual a 4% nos teores de asfalto de trabalho Marshall são similares para as duas faixas granulométricas utilizadas. Por outro lado, a dosagem com 100 giros no CGS reduziu significativamente o teor de asfalto de trabalho para as duas faixas estudadas em comparação com os teores de trabalho obtidos das dosagens Marshall e no CGS com os números de giros equivalentes. Com relação às propriedades mecânicas, as resistências à tração e os módulos de resiliência dos corpos de prova produzidos com 100 giros no CGS são, de uma maneira geral, um pouco menores que os valores obtidos nos corpos de prova compactados no compactador Marshall, independente da faixa granulométrica, porém maiores que os valores obtidos para a compactação giratória nas energias equivalentes. A vida de fadiga para a faixa mais fina é significativamente maior para os corpos de prova compactados com 100 giros em comparação com a compactação Marshall e para a faixa mais grossa manteve-se na mesma ordem de grandeza da obtida para a compactação Marshall. Para as misturas ensaiadas, não foi constatado influência da compactação no dano causado pela umidade induzida / The aim of the work was to investigate, in terms of volumes properties, which would be the number of gyrations required in the Superpave Gyrations Compactor (SGC), to produce samples with characteristics similar to the energy produced with 50 blows in the Marshall Compactor, for Stone Matrix Asphalt (SMA) mixtures with voids content equal to 4%. As a complement, samples designed in the SGC with 100 gyrations, were made to evaluate the impact of increased compaction energy in the binder content, also for voids content equal to 4%, compared to the samples compacted with a number of gyrations equivalent to Marshall, as previously determined. It was used two different aggregates gradations for SMA mixtures: Nominal Maximum Size (NMS) 7,93 mm of the DER and the NMS 12,5 mm of the AASHTO. The mechanical properties of all samples were evaluated with voids content of 4%. The number of gyrations in the SGC to produce mixtures containing voids content equal to 4% for the Marshall`s binder content are similar for both aggregates gradations used. On the other hand, the SMA mixture design with 100 gyrations reduced the binder content for both gradations in comparison with the binder content obtained from Marshall Compaction and SGC with the equivalent number of gyrations. Concerning mechanical properties, the tensile strength and resilient modulus of the samples produced with 100 gyrations in the SGC are, generally, slightly lower than the values obtained with the samples compacted in the Marshall compactor, independent of the aggregate gradations, but higher than the values obtained with the samples compacted with a equivalent energy in the SGC. The fatigue life for the fine gradation (NMS=7,93mm) is significantly higher for the samples compacted in the SGC with 100 gyrations compared with the Marshall compaction, and for the coarse gradation (NMS=12,5 mm) remained in the same order of magnitude that of the Marshall compaction. It was not observed any influence of the compaction method in the induced damage caused by moisture

O sistema integração lavoura pecuária (ILP) atende muitas diretrizes para estabelecer um manejo sustentável de produção agropecuária. Consiste em integrar na mesma área, a produção agrícola e pecuária de forma que haja o cultivo de grãos e estabeleça uma pastagem para a criação de animais. O consórcio de milho com braquiária é uma tecnologia utilizada para se atingir os objetivos da ILP. Trata-se de técnica de cultivo de milho junto com a braquiária sem prejuízo ao milho, e que a braquiária possa se estabelecer na área após a colheita do milho. A eficiência da adubação nitrogenada (EAN) na cultura do milho é discutida na literatura em trabalhos que utilizaram fertilizantes marcados com 15N. Os dados são variados pelo motivo do nitrogênio ter dinâmica complexa no sistema produtivo. Trabalhos que avaliaram a EAN no consórcio de milho com braquiária são escassos na literatura internacional, e não se sabe quanto do fertilizante nitrogenado aplicado é absorvido pela planta forrageira, e se é necessário um aumento da dose para não ocorrer falta de nitrogênio neste sistema de produção. Esta tese foi realizada com os seguintes objetivos (i) avaliar a influência da braquiária no aproveitamento do fertilizante nitrogenado, em razão das formas de implantação do consórcio milho - braquiária utilizadas no Brasil, (ii) avaliar a eficiência do N proveniente de fertilizante de liberação gradual, (iii) verificar a possibilidade da aplicação a lanço de ureia revestida. A primeira pesquisa foi desenvolvida nas cidades de São Desidério-BA e Piracicaba-SP, e foi comprovado que a presença da braquiária não afetou a produtividade de milho nem a recuperação do 15N-fertilizante. As formas recomendadas para implantação do consórcio de milho com braquiária são: (i) braquiária semeada a lanço antes da semeadura do milho; (ii) braquiária no centro das entrelinhas de milho; (iii) braquiária junto com o fertilizante de semeadura do milho, (iv) braquiária junto com o fertilizante de cobertura incorporado nas entrelinhas. Não é necessário aumentar a dose do fertilizante nitrogenado em sistema de milho consorciado com braquiária, uma vez que a braquiária absorve no máximo 4,3 kg ha-1 do N-fertilizante. A segunda pesquisa foi realizada nas cidades de Taquarituba-SP e Uberlândia-MG, e demonstrou que a produtividade de milho e o acúmulo de N não variam com o uso de ureia de liberação controlada aplicadas a lanço e incorporada em relação à ureia comum. As ureias de liberação controlada não promovem maior recuperação do 15N-fertilizante pelo milho e pela braquiária em relação à ureia comum, nem a produção de biomassa da braquiária. O N do fertilizante absorvido pela braquiária consorciada com milho é menos de 1% de todo N acumulado no sistema, e no máximo 2% do N-fertilizante aplicado. As ureias de liberação controlada não viabilizam a aplicação a lanço, e dependem das mesmas condições climáticas que a ureia comum para obterem bom desempenho. / Crop-livestock integration system (CLI) attends many guidelines for establishing a sustainable agricultural production. CLI consists in integrating agricultural and livestock production in the same area, in order to establish a pasture for grazing animals after a grain production. Intercropping corn and palisadegrass is a technology used to obtain CLI objectives. In this technique the palisadegrass is cropped together with corn without affecting corn yield, and after harvest the palisadegrass grows in the area in order to form a pasture. Studies that evaluated nitrogen use efficiency (NUE) in maize in crop systems with labeled 15N-fertilizer shows varied data. This is due to nitrogen\'s complex dynamics in the production system. However, studies that evaluated NUE in corn intercropped with palisadegrass are scarce in the literature, and it is unknown how much of nitrogen fertilizer applied is uptake by the palisadegrass, and if an increase in nitrogen rate is necessary to avoid lack of nitrogen in production system. The aims of this thesis was to evaluate: (i) the influence of palisadegrass in the use of nitrogen fertilizer, according to forms of implantation of palisade grass used in Brazil, (ii) the efficiency of N from gradual release fertilizer,(iii) the viability of broadcast application of coated urea on intercropping system. The first study was conducted in the sites of Sao Desidério-BA and Piracicaba-SP, and it demonstrated that the presence of palisadegrass did not affect corn yield neither 15N-fertilizer recovery. Intercropping system can be established by the followings forms: (i) palisadegrass broadcasted before maize sown, (ii) placed between the rows of maize, (iii) palisadegrass applied together with corn fertilizer, (iv) with topdressing fertilizer in furrows. It is not necessary increase N rate in the intercropping system because palisadegrass uptakes at most of 4.3 kg ha-1 of N-fertilizer. The second research was conducted in two sites, Taquarituba-SP and Uberlândia-MG, and demonstrated that the use of coated urea did not differ in corn yield and N uptake in relation to the common urea, either when it was incorporated or broadcast applied. The coated urea neither promotes better recovery of the 15N-fertilizer by corn and braquiária in relation to the common urea, nor increases the palisadegrass biomass production. Nitrogen fertilizer uptake by palisadegrass represents less than 1% of total N uptake in the intercropping system, and a maximum of 2% of N-fertilizer applied The slow release urea does not enable the broadcast placement, and its efficiency depends upon the same climatic conditions of the common urea.

Na ocorrência de uma ou de múltiplas faltas permanentes em sistemas de distribuição de energia elétrica é inevitável a ausência de fornecimento à algumas cargas. Contudo, devido à presença de chaves seccionadoras, após a localização e isolação do trecho sob falta, é possível restaurar o abastecimento de energia a estas cargas fora de serviço. Para tal é necessária a obtenção de um plano de restabelecimento adequado, no menor intervalo de tempo possível, capaz de informar as chaves que devem ser operadas a fim de reconectar estas cargas à rede e sem sobrecarregar nenhum equipamento. Neste sentido, têm sido propostas metodologias para auxiliar as atividades dos operadores de sistemas de distribuição por meio do fornecimento de planos de restabelecimento de energia em situações de contingência. Todavia, a aplicação da maioria destas técnicas restringe-se à redes pequenas, quando comparadas às redes reais que possuem milhares de barras e chaves. Em outras metodologias, na tentativa de superar esta limitação, são feitas simplificações na representação da rede, desconsiderando alguns dos seus elementos. Nestes casos, a solução fornecida para a rede simplificada pode não ter o mesmo desempenho na rede em operação, o que compromete a confiabilidade dessas metodologias. Em outros métodos, ainda, a rede é representada com todas as suas barras e chaves, no entanto, deixam de considerar a presença de consumidores especiais, que exigem prioridade de fornecimento, bem como de chaves existentes na rede que podem ser operadas remotamente. Face ao exposto, propõe-se uma metodologia para determinação, em tempo real, de planos de restabelecimento de energia elétrica em sistemas de distribuição de grande porte em situações de uma ou de múltiplas faltas. Para lidar com os múltiplos objetivos deste problema, sendo alguns dele conflitantes entre si, esta será baseada em Algoritmos Evolutivos Multi-Objetivo, enquanto que a representação computacional sem simplificações da rede será proporcionada por uma codificação de dados apoiada na teoria de grafos e denominada Representação Nó-Profundidade. A fim de diminuir o tempo e o custo de implementação dos planos obtidos, será considerada e dado prioridade de manobra às chaves controladas remotamente, que podem ser alteradas do centro de operações. Será dado prioridade também ao fornecimento de energia de consumidores especiais. Por fim, para cada plano de restabelecimento fornecido será definida uma sequência factível de chaves que, quando alteradas, reconectarão as cargas sãs fora de serviço e eliminarão sobrecargas ou perfis de tensão inadequados. Para validar a metodologia proposta serão realizadas simulações computacionais no sistema de distribuição real da cidade de São Carlos-SP, em operação no ano de 1994, e nas suas versões duplicada, quadruplicada e octuplicada. / The occurrence of one or multiple permanent faults in electric power distribution systems is inevitable the privation of the service to some loads. However, due to the presence of switches, after the location and isolation of the faulted section, you can restore the power supply to these out of service loads. To this it is necessary to obtain, as soon as possible, a suitable restoration plan. It must be able to inform the switches that must be operated in order to reconnect these loads without overloading on any network or equipment. In this sense, it has been proposed methods to assist the operators\' activities of the of distribution systems by providing plans to restore the service in contingency situations. However, the application of the most of these techniques is limited to small networks, when they are compared to real networks that have thousands of bars and keys. In other methodologies, in order to overcome this limitation, simplications are made in the representation of the network, ignoring some of its elements. In these cases, the solution provided for a simplied network may not have the same performance on the network in operation, which aects the reliability of these methodologies. In other methods, the network is represented with all of its bars and switches. However, these methodologies do not consider the presence of the special consumers that require service priority neither the switches that can be operated remotely. Given the above, we propose a methodology for determining, in real time, plans for service restoration in large-scale electric distribution systems in situations of one or multiple faults. To deal with the multiple objectives of this problem, some of them con icting, the proposed method will be based on Multi-Objective Evolutionary Algorithms. Moreover, the computational representation without simplications of the network will be provided by a data encoding based in graph theory and called Node-Depth Encoding. In order to reduce the time and cost of the implementation of the plans obtained, it will be considered and given priority to maneuvers in remotely controlled switches, which can be changed from the operation center. Priority will be given also to the power supply of special consumers. Finally, for each restoration plan provided will be gotten a feasible switching sequence that, when implemented, will reconnect the out of service loads and eliminate overloads or inadequate voltage proles. To validate the proposed methodology it will be performed computer simulations in the real distribution system of the São Carlos-SP city, in operation in 1994, and their doubled, quadruplicate and octuplicate versions.

O propofol é um sedativo eficiente, largamente empregado em anestesia e geralmente associado a grande números de analgésicos opióides em cirurgias de grande porte, como a cirurgia cardíaca de revascularização do miocárdio (RM) com ou sem circulação extracorpórea (CEG). Devido às suas características farmacocinéticas é administrado através de infusão alvo controlada (TCI) de forma a manter os níveis plasmáticos ótimos para obtenção de sedação e profundidade de anestesia adequadas durante a intervenção cirúrgica. O objetivo do presente estudo foi investigar a farmacocinética e farmacodinâmica do propofol administrado através de TCI em pacientes submetidos a RM com e sem CEC. Na administração da medicação hipnótica, fez-se necessária a validação do Diprifusor (AstraZeneca), incluindo a bomba de infusão e o software programado com o modelo farmacocinético de 3 compartimentos, que necessita apenas da inclusão de dados individuais do paciente, tais como peso corporal. A validação desse sistema compreendeu a estimativa do erro de previsão do Diprifusor pela utilização da razão das concentrações obtida, experimentalmente medida, e a prevista pelo modelo do software da bomba de infusão. No presente estudo comparativo, selecionaram-se 20 pacientes com base nos critérios de inclusão, que foram divididos em 2 grupos, Controle e CEC. Os pacientes foram informados em detalhes sobre os dados que cercam esse protocolo de pesquisa e assinaram o termo de consentimento livre esclarecido para participação no estudo. O protocolo for submetido e aprovado pelo CEP de todas as Instituições envolvidas (FCFUSP, InCor e CAPPesq). A taxa de infusão requerida, bem como a faixa de concentração obtida para manter o alvo de 2 &#181;g/mL e o índice bispectral de 40 (BIS) durante a cirurgia cardíaca foram monitorados. Subsequentemente, ao final da cirurgia, a taxa de infusão e a faixa de concentração do propofol plasmático requeridos para atingir o alvo de 1 &#181;g/mL também foram monitorados. Neste período, a sedação e a medida da profundidade da anestesia foram monitorados através do BIS e da Escala de Ramsay. O efeito medido através do BIS durante a infusão, no intra-operatório, atingiu o valor máximo de 40 da escala nos dois grupos. Da mesma forma, ao final da cirurgia, obteve-se nível 6 de sedação na escala de Ramsay em ambos os grupos, quando o alvo foi ajustado para 1 &#181;g/mL. Adicionalmente pela interrupção da infusão, no pós-operatório imediato, BIS e Ramsay foram registrados simultaneamente até o final do período de estudo (18-20 horas) para todos os pacientes. Efetuou-se coleta de amostras sanguíneas durante as infusões alvo (2 &#181;g/mL e 1 &#181;g/mL) e após a interrupção da infusão para o estudo da farmacocinética . Requereu-se volume de sangue inferior a 90 mL para o monitoramento plasmático e a modelagem farmacocinética. Utilizou-se a cromatografia líquida de alta eficiência, com deteto r de fluorescência (CLAE-F). O método mostrou-se bastante simples, seletivo, sensível e robusto e utilizou coluna C18 e fase móvel binária em baixo fluxo. Os limites de confiança estabelecidos para o método analítico foram: 0,1-10 &#181;g/mL (linearidade, r2 0,9977), 0,05 &#181;g/mL (LD), 0,1 &#181;g/mL(LQ), 93,9% (recuperação absoluta), 8,4 e 8,8% (precisão intra e inter dias), 91,8 e 93,3% (exatidão intra e inter dias). Adicionalmente, demonstrou-se boa estabilidade para o fármaco através de estudos de curta e longa duração, tempo de bandeja (tempo e condição de análise) e ciclos de congelamento e descongelamento, além de estudo de estabilidade das soluções padrão do propofol e do timol (padrão interno). No perioperatório, as concentrações plasmáticas evidenciaram alta flutuação, principalmente durante a intervenção para o grupo CONTROLE comparado ao grupo CEC, indicando maior erro de previsão na taxa de infusão estimada pelo software da bomba para manter o alvo no Controle. A modelagem farmacocinética foi efetuada pela aplicação do modelo aberto de 3 compartimentos que mostrou significativo aumento na eliminação do fármaco (ClT, &#223;, &#947;) no grupo CEC relativamente ao CONTROLE, uma vez que as concentrações plasmáticas obtidas no grupo CEC foram inferiores àquelas obtidas no outro grupo. A profundidade de anestesia alcançada foi de 6 na escala de Ramsay e 40 (BIS) durante a TCI , efeito máximo atingido durante essa cirurgia de alto porte. A função matemática sigmoidal foi escolhida com base na alta correlação obtida (r2 >0,9) pela modelagem PK¬PO. A curva de correlação do efeito BIS versus propofol plasmático indica que os grupos CEC e CONTROLE são diferentes, uma vez que apenas os pacientes do CONTROLE retornaram ao valor basal (BIS: 100) no período entre 6 e 8 horas do início da cirurgia e instalação da TCI de propofol. Por outro lado, registrou-se prolongamento do tempo de recuperação da hipnose (tempo de despertar) nos pacientes CEC, que se estendeu até 18 horas. Adicionalmente a modelagem indicou que a concentração efetiva (EC50) é da ordem de 4 vezes menor no grupo CEC comparado ao CONTROLE. Finalmente, apesar das menores concentrações plasmáticas para o propofol no grupo CEC, consequência da elevada depuração plasmática, o efeito máximo do hipnótico durante a intervenção foi semelhante nos dois grupos, sendo que a principal diferença entre eles reside na sedação residual registrada nos pacientes CEC. Esses resultados podem ser justificados em parte pelo aumento da fração livre de propofol no plasma e provavelmente em função de alteração na interação fármaco¬receptor, decorrência da CEC na cirurgia de revascularização do miocárdio. Em conclusão, a CEC afeta a farmacocinética e a farmacodinâmica do propofol no paciente cirúrgico. Por outro lado o dispositivo (Diprofusor, AstraZeneca) para a administração alvo controlada necessita de ajustes e adaptação para a TCI de propofol neste tipo de cirurgia, incluindo-se ainda no ajuste, a diferenciação para o paciente que possui a CEC associada. / Propofol is an effective sedative, largely applied in anesthesia and in general it is associated to opioids for analgesia in major surgeries, like the cardiac surgery to coronary artery bypass grafting (CABG) with or without cardiopulmonary bypass (CPB). It is administered by a target controlled infusion system (TCI) to maintain the optimal depth of sedation and anesthesia during the intervention, due to its pharmacokinetic characteristics. The objective of this study was to investigate the influence of CPB in pharmacokinetics and in pharmacodynamics of propofol, applying PK-PD modeling. For drug administration, Diprifusor (AstraZeneca), including pump plus software must enter individual data as body weight from the patient, once pharmacokinetic parameters were included previously. To validate this system of infusion, the prediction error by target controlled infusion must be estimated by comparison between obtained and predict concentration plasma ratio. In the present protocol, 20 patients (10 CONTROL and 10 CPB) were selected based on inclusion criteria for the comparative study. Patients were informed in details about the investigation and before the protocol starts, they signed the informed written consent to participate of the study. Protocol was approved by the local ethical committees of all institutions involved. Rate of infusion and the range of obtained plasma propofol concentrations required to reach 2 &#181;g/mL and to maintain the bispectral index (BIS:40) during cardiac surgery were monitored. Subsequently, at the end of surgery, both rate of infusion and range of obtained plasma propofol concentrations required to reach 1 &#181;g/mL were monitored either. Depth of sedation was assessed with BIS during all period reaching maximum effect in 40 at level of sedation in the operative period. At the end of surgery, the Ramsay score achieved sedation level 6, when the target plasma propofol was adjusted to 1 &#181;g/mL; Additionally, at the end of infusion in the postoperative period, BIS and Ramsay were monitored simultaneously up to 18-20 hours for all patients. Blood samples were collected and propofol plasma levels were monitored during (TCI : 2 &#181;g/mL) and after surgery (TCI: 1 &#181;g/mL). Blood samples also were collected at the end of infusion for pharmacokinetics. Volumes of blood lower than 90 mL were necessary for drug monitoring and pharmacokinetic purposes. Plasma levels were determined by a quite simple, selective, sensitive and robustness analytical method HPLC, using fluorescence detector, C18 column, and binary system at low flow rate. Confidence limits were: 0.1-10 &#181;g/mL (linearity, r2 0.9977), 0.05 &#181;g/mL(LD), 0.1 flg/mL(LQ), 93.9% (absolute recovery), 8.4 and 8.8% (intra and inter day precision), 91.8 and 93.3% (accuracy intra and inter day). Additionally, good stability was shown for the drug and its internal standard (tymol). Plasma levels showed a large fluctuation for the CONTROL compared to CPB in the perioperative period, mainly during the surgical intervention, indicating a higher predicting error for CONTROL group. Pharmacokinetics applying three compartment open model showed significant increases on drug elimination (ClT, &#946;, &#947;) for CPB compared to CONTROL, once plasma levels for CPB Group were lower than CONTROL in the period of study. Depth of sedation reached level 6 Ramsay score and 40 (BIS) during TCI, the maximum effect recorded during this major surgery. A sigmoidal mathematical function was choosed (r2>O.9) after PK-PD modeling. BIS effect versus propofol plasma concentration curve indicates that CPB patients are different from CONTROL, once only CONTROL patients recovered to baseline up to 6-8 hours of the starting of surgery, while a prolongation of recovery up to 18 hours, measured by awakening time, was observed in CPB patients; additionally, the effective concentration (EC50) was 4 times lower for CPB compared to CONTROL Group. Finally, in spite of lower plasma concentration in CPB, as a consequence of higher clearance, similar maximum effect were reached in both groups during the intervention and the main difference is based on a residual sedation in CPB patients after surgery. In fact, this data can be justified probably due to changes in free drug plasma levels and in drug-receptor interaction as a result of cardiopulmonary bypass in CABG surgery. In conclusion, cardiopulmonary bypass affects the pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofol in CABG patients and the device for TCI (Diprifusor, AstraZeneca) must be adjusted for cardiac surgery with differences in CPB included.

O sistema integração lavoura pecuária (ILP) atende muitas diretrizes para estabelecer um manejo sustentável de produção agropecuária. Consiste em integrar na mesma área, a produção agrícola e pecuária de forma que haja o cultivo de grãos e estabeleça uma pastagem para a criação de animais. O consórcio de milho com braquiária é uma tecnologia utilizada para se atingir os objetivos da ILP. Trata-se de técnica de cultivo de milho junto com a braquiária sem prejuízo ao milho, e que a braquiária possa se estabelecer na área após a colheita do milho. A eficiência da adubação nitrogenada (EAN) na cultura do milho é discutida na literatura em trabalhos que utilizaram fertilizantes marcados com 15N. Os dados são variados pelo motivo do nitrogênio ter dinâmica complexa no sistema produtivo. Trabalhos que avaliaram a EAN no consórcio de milho com braquiária são escassos na literatura internacional, e não se sabe quanto do fertilizante nitrogenado aplicado é absorvido pela planta forrageira, e se é necessário um aumento da dose para não ocorrer falta de nitrogênio neste sistema de produção. Esta tese foi realizada com os seguintes objetivos (i) avaliar a influência da braquiária no aproveitamento do fertilizante nitrogenado, em razão das formas de implantação do consórcio milho - braquiária utilizadas no Brasil, (ii) avaliar a eficiência do N proveniente de fertilizante de liberação gradual, (iii) verificar a possibilidade da aplicação a lanço de ureia revestida. A primeira pesquisa foi desenvolvida nas cidades de São Desidério-BA e Piracicaba-SP, e foi comprovado que a presença da braquiária não afetou a produtividade de milho nem a recuperação do 15N-fertilizante. As formas recomendadas para implantação do consórcio de milho com braquiária são: (i) braquiária semeada a lanço antes da semeadura do milho; (ii) braquiária no centro das entrelinhas de milho; (iii) braquiária junto com o fertilizante de semeadura do milho, (iv) braquiária junto com o fertilizante de cobertura incorporado nas entrelinhas. Não é necessário aumentar a dose do fertilizante nitrogenado em sistema de milho consorciado com braquiária, uma vez que a braquiária absorve no máximo 4,3 kg ha-1 do N-fertilizante. A segunda pesquisa foi realizada nas cidades de Taquarituba-SP e Uberlândia-MG, e demonstrou que a produtividade de milho e o acúmulo de N não variam com o uso de ureia de liberação controlada aplicadas a lanço e incorporada em relação à ureia comum. As ureias de liberação controlada não promovem maior recuperação do 15N-fertilizante pelo milho e pela braquiária em relação à ureia comum, nem a produção de biomassa da braquiária. O N do fertilizante absorvido pela braquiária consorciada com milho é menos de 1% de todo N acumulado no sistema, e no máximo 2% do N-fertilizante aplicado. As ureias de liberação controlada não viabilizam a aplicação a lanço, e dependem das mesmas condições climáticas que a ureia comum para obterem bom desempenho. / Crop-livestock integration system (CLI) attends many guidelines for establishing a sustainable agricultural production. CLI consists in integrating agricultural and livestock production in the same area, in order to establish a pasture for grazing animals after a grain production. Intercropping corn and palisadegrass is a technology used to obtain CLI objectives. In this technique the palisadegrass is cropped together with corn without affecting corn yield, and after harvest the palisadegrass grows in the area in order to form a pasture. Studies that evaluated nitrogen use efficiency (NUE) in maize in crop systems with labeled 15N-fertilizer shows varied data. This is due to nitrogen\'s complex dynamics in the production system. However, studies that evaluated NUE in corn intercropped with palisadegrass are scarce in the literature, and it is unknown how much of nitrogen fertilizer applied is uptake by the palisadegrass, and if an increase in nitrogen rate is necessary to avoid lack of nitrogen in production system. The aims of this thesis was to evaluate: (i) the influence of palisadegrass in the use of nitrogen fertilizer, according to forms of implantation of palisade grass used in Brazil, (ii) the efficiency of N from gradual release fertilizer,(iii) the viability of broadcast application of coated urea on intercropping system. The first study was conducted in the sites of Sao Desidério-BA and Piracicaba-SP, and it demonstrated that the presence of palisadegrass did not affect corn yield neither 15N-fertilizer recovery. Intercropping system can be established by the followings forms: (i) palisadegrass broadcasted before maize sown, (ii) placed between the rows of maize, (iii) palisadegrass applied together with corn fertilizer, (iv) with topdressing fertilizer in furrows. It is not necessary increase N rate in the intercropping system because palisadegrass uptakes at most of 4.3 kg ha-1 of N-fertilizer. The second research was conducted in two sites, Taquarituba-SP and Uberlândia-MG, and demonstrated that the use of coated urea did not differ in corn yield and N uptake in relation to the common urea, either when it was incorporated or broadcast applied. The coated urea neither promotes better recovery of the 15N-fertilizer by corn and braquiária in relation to the common urea, nor increases the palisadegrass biomass production. Nitrogen fertilizer uptake by palisadegrass represents less than 1% of total N uptake in the intercropping system, and a maximum of 2% of N-fertilizer applied The slow release urea does not enable the broadcast placement, and its efficiency depends upon the same climatic conditions of the common urea.

O propofol é um sedativo eficiente, largamente empregado em anestesia e geralmente associado a grande números de analgésicos opióides em cirurgias de grande porte, como a cirurgia cardíaca de revascularização do miocárdio (RM) com ou sem circulação extracorpórea (CEG). Devido às suas características farmacocinéticas é administrado através de infusão alvo controlada (TCI) de forma a manter os níveis plasmáticos ótimos para obtenção de sedação e profundidade de anestesia adequadas durante a intervenção cirúrgica. O objetivo do presente estudo foi investigar a farmacocinética e farmacodinâmica do propofol administrado através de TCI em pacientes submetidos a RM com e sem CEC. Na administração da medicação hipnótica, fez-se necessária a validação do Diprifusor (AstraZeneca), incluindo a bomba de infusão e o software programado com o modelo farmacocinético de 3 compartimentos, que necessita apenas da inclusão de dados individuais do paciente, tais como peso corporal. A validação desse sistema compreendeu a estimativa do erro de previsão do Diprifusor pela utilização da razão das concentrações obtida, experimentalmente medida, e a prevista pelo modelo do software da bomba de infusão. No presente estudo comparativo, selecionaram-se 20 pacientes com base nos critérios de inclusão, que foram divididos em 2 grupos, Controle e CEC. Os pacientes foram informados em detalhes sobre os dados que cercam esse protocolo de pesquisa e assinaram o termo de consentimento livre esclarecido para participação no estudo. O protocolo for submetido e aprovado pelo CEP de todas as Instituições envolvidas (FCFUSP, InCor e CAPPesq). A taxa de infusão requerida, bem como a faixa de concentração obtida para manter o alvo de 2 &#181;g/mL e o índice bispectral de 40 (BIS) durante a cirurgia cardíaca foram monitorados. Subsequentemente, ao final da cirurgia, a taxa de infusão e a faixa de concentração do propofol plasmático requeridos para atingir o alvo de 1 &#181;g/mL também foram monitorados. Neste período, a sedação e a medida da profundidade da anestesia foram monitorados através do BIS e da Escala de Ramsay. O efeito medido através do BIS durante a infusão, no intra-operatório, atingiu o valor máximo de 40 da escala nos dois grupos. Da mesma forma, ao final da cirurgia, obteve-se nível 6 de sedação na escala de Ramsay em ambos os grupos, quando o alvo foi ajustado para 1 &#181;g/mL. Adicionalmente pela interrupção da infusão, no pós-operatório imediato, BIS e Ramsay foram registrados simultaneamente até o final do período de estudo (18-20 horas) para todos os pacientes. Efetuou-se coleta de amostras sanguíneas durante as infusões alvo (2 &#181;g/mL e 1 &#181;g/mL) e após a interrupção da infusão para o estudo da farmacocinética . Requereu-se volume de sangue inferior a 90 mL para o monitoramento plasmático e a modelagem farmacocinética. Utilizou-se a cromatografia líquida de alta eficiência, com deteto r de fluorescência (CLAE-F). O método mostrou-se bastante simples, seletivo, sensível e robusto e utilizou coluna C18 e fase móvel binária em baixo fluxo. Os limites de confiança estabelecidos para o método analítico foram: 0,1-10 &#181;g/mL (linearidade, r2 0,9977), 0,05 &#181;g/mL (LD), 0,1 &#181;g/mL(LQ), 93,9% (recuperação absoluta), 8,4 e 8,8% (precisão intra e inter dias), 91,8 e 93,3% (exatidão intra e inter dias). Adicionalmente, demonstrou-se boa estabilidade para o fármaco através de estudos de curta e longa duração, tempo de bandeja (tempo e condição de análise) e ciclos de congelamento e descongelamento, além de estudo de estabilidade das soluções padrão do propofol e do timol (padrão interno). No perioperatório, as concentrações plasmáticas evidenciaram alta flutuação, principalmente durante a intervenção para o grupo CONTROLE comparado ao grupo CEC, indicando maior erro de previsão na taxa de infusão estimada pelo software da bomba para manter o alvo no Controle. A modelagem farmacocinética foi efetuada pela aplicação do modelo aberto de 3 compartimentos que mostrou significativo aumento na eliminação do fármaco (ClT, &#223;, &#947;) no grupo CEC relativamente ao CONTROLE, uma vez que as concentrações plasmáticas obtidas no grupo CEC foram inferiores àquelas obtidas no outro grupo. A profundidade de anestesia alcançada foi de 6 na escala de Ramsay e 40 (BIS) durante a TCI , efeito máximo atingido durante essa cirurgia de alto porte. A função matemática sigmoidal foi escolhida com base na alta correlação obtida (r2 >0,9) pela modelagem PK¬PO. A curva de correlação do efeito BIS versus propofol plasmático indica que os grupos CEC e CONTROLE são diferentes, uma vez que apenas os pacientes do CONTROLE retornaram ao valor basal (BIS: 100) no período entre 6 e 8 horas do início da cirurgia e instalação da TCI de propofol. Por outro lado, registrou-se prolongamento do tempo de recuperação da hipnose (tempo de despertar) nos pacientes CEC, que se estendeu até 18 horas. Adicionalmente a modelagem indicou que a concentração efetiva (EC50) é da ordem de 4 vezes menor no grupo CEC comparado ao CONTROLE. Finalmente, apesar das menores concentrações plasmáticas para o propofol no grupo CEC, consequência da elevada depuração plasmática, o efeito máximo do hipnótico durante a intervenção foi semelhante nos dois grupos, sendo que a principal diferença entre eles reside na sedação residual registrada nos pacientes CEC. Esses resultados podem ser justificados em parte pelo aumento da fração livre de propofol no plasma e provavelmente em função de alteração na interação fármaco¬receptor, decorrência da CEC na cirurgia de revascularização do miocárdio. Em conclusão, a CEC afeta a farmacocinética e a farmacodinâmica do propofol no paciente cirúrgico. Por outro lado o dispositivo (Diprofusor, AstraZeneca) para a administração alvo controlada necessita de ajustes e adaptação para a TCI de propofol neste tipo de cirurgia, incluindo-se ainda no ajuste, a diferenciação para o paciente que possui a CEC associada. / Propofol is an effective sedative, largely applied in anesthesia and in general it is associated to opioids for analgesia in major surgeries, like the cardiac surgery to coronary artery bypass grafting (CABG) with or without cardiopulmonary bypass (CPB). It is administered by a target controlled infusion system (TCI) to maintain the optimal depth of sedation and anesthesia during the intervention, due to its pharmacokinetic characteristics. The objective of this study was to investigate the influence of CPB in pharmacokinetics and in pharmacodynamics of propofol, applying PK-PD modeling. For drug administration, Diprifusor (AstraZeneca), including pump plus software must enter individual data as body weight from the patient, once pharmacokinetic parameters were included previously. To validate this system of infusion, the prediction error by target controlled infusion must be estimated by comparison between obtained and predict concentration plasma ratio. In the present protocol, 20 patients (10 CONTROL and 10 CPB) were selected based on inclusion criteria for the comparative study. Patients were informed in details about the investigation and before the protocol starts, they signed the informed written consent to participate of the study. Protocol was approved by the local ethical committees of all institutions involved. Rate of infusion and the range of obtained plasma propofol concentrations required to reach 2 &#181;g/mL and to maintain the bispectral index (BIS:40) during cardiac surgery were monitored. Subsequently, at the end of surgery, both rate of infusion and range of obtained plasma propofol concentrations required to reach 1 &#181;g/mL were monitored either. Depth of sedation was assessed with BIS during all period reaching maximum effect in 40 at level of sedation in the operative period. At the end of surgery, the Ramsay score achieved sedation level 6, when the target plasma propofol was adjusted to 1 &#181;g/mL; Additionally, at the end of infusion in the postoperative period, BIS and Ramsay were monitored simultaneously up to 18-20 hours for all patients. Blood samples were collected and propofol plasma levels were monitored during (TCI : 2 &#181;g/mL) and after surgery (TCI: 1 &#181;g/mL). Blood samples also were collected at the end of infusion for pharmacokinetics. Volumes of blood lower than 90 mL were necessary for drug monitoring and pharmacokinetic purposes. Plasma levels were determined by a quite simple, selective, sensitive and robustness analytical method HPLC, using fluorescence detector, C18 column, and binary system at low flow rate. Confidence limits were: 0.1-10 &#181;g/mL (linearity, r2 0.9977), 0.05 &#181;g/mL(LD), 0.1 flg/mL(LQ), 93.9% (absolute recovery), 8.4 and 8.8% (intra and inter day precision), 91.8 and 93.3% (accuracy intra and inter day). Additionally, good stability was shown for the drug and its internal standard (tymol). Plasma levels showed a large fluctuation for the CONTROL compared to CPB in the perioperative period, mainly during the surgical intervention, indicating a higher predicting error for CONTROL group. Pharmacokinetics applying three compartment open model showed significant increases on drug elimination (ClT, &#946;, &#947;) for CPB compared to CONTROL, once plasma levels for CPB Group were lower than CONTROL in the period of study. Depth of sedation reached level 6 Ramsay score and 40 (BIS) during TCI, the maximum effect recorded during this major surgery. A sigmoidal mathematical function was choosed (r2>O.9) after PK-PD modeling. BIS effect versus propofol plasma concentration curve indicates that CPB patients are different from CONTROL, once only CONTROL patients recovered to baseline up to 6-8 hours of the starting of surgery, while a prolongation of recovery up to 18 hours, measured by awakening time, was observed in CPB patients; additionally, the effective concentration (EC50) was 4 times lower for CPB compared to CONTROL Group. Finally, in spite of lower plasma concentration in CPB, as a consequence of higher clearance, similar maximum effect were reached in both groups during the intervention and the main difference is based on a residual sedation in CPB patients after surgery. In fact, this data can be justified probably due to changes in free drug plasma levels and in drug-receptor interaction as a result of cardiopulmonary bypass in CABG surgery. In conclusion, cardiopulmonary bypass affects the pharmacokinetics and pharmacodynamics of propofol in CABG patients and the device for TCI (Diprifusor, AstraZeneca) must be adjusted for cardiac surgery with differences in CPB included.