Il a été préalablement montré dans les neurones pyramidaux de CA1 qu'en plus d'une plasticité synaptique à long terme, les protocoles de tétanisation des afférences (HFS/LFS) induisent une plasticité synergique de l'intégration des messages synaptiques. Dans ce contexte, nous avons abordé les questions suivantes: 1) des changements d'intégration dendritiques sont-ils associés à la STDP ? 2) quels sont les mécanismes d'expression de la facilitation de l'intégration observée après la LTP ? et 3) dans quelle mesure l'activité synaptique induit des changements persistants de l'excitabilité des interneurones GABAergiques ?<br />Nos résultats montrent que la règle préétablie de STDP pour la plasticité synaptique est aussi valide pour la plasticité de l'intégration et décrit aussi parfaitement les changements de la relation amplitude/pente des PPSE observés en parallèle. Ces changements sont spécifiques de la voie synaptique activée et nécessitent l'activation des récepteurs NMDA. <br />La plasticité de l'intégration met en jeu une régulation des conductances voltage-dépendantes présentes à la surface neuronale. Une réduction locale dendritique, NMDAR-dépendante du courant Ih est observée lors de l'augmentation d'intégration associée à la LTP. En présence de bloqueurs pharmacologiques du courant Ih, la LTP est toujours présente mais la facilitation de l'intégration n'est plus observée. Finalement, une facilitation de l'intégration similaire à celle observée après induction de la LTP est induite quand la conductance h est réduite dans la dendrite par la technique de courant imposé dynamique en temps réel.<br />Des changements de l'excitabilité neuronale ne sont pas restreints aux neurones pyramidaux et nous montrons qu'une augmentation de l'excitabilité intrinsèque, dépendante des récepteurs mGluR de type I est également observée dans certains interneurones GABAergiques de CA1 après une HFS. Cette augmentation d'excitabilité pourrait permettre de maintenir l‘équilibre entre excitation et inhibition au sein du réseau hippocampique en facilitant le recrutement des interneurones à la suite d'épisodes d'hyperactivité.<br />Nos résultats montrent donc qu'en parallèle des modifications de l'efficacité synaptique, des modifications de l'excitabilité intrinsèque des neurones peuvent participer au processus de stockage de l'information et permettent également de maintenir l'activité neuronale à un niveau physiologique.

Les canaux nucléotidiques cycliques activés par hyperpolarization (HCN) sont un type de canaux ioniques voltage-dépendants qui contrôlent l'activité rythmique et la plasticité synaptique dans le cœur et le cerveau. Ces canaux permettent aux ions K+ et Na+ de passer, créant ainsi un courant entrant lors de l'hyperpolarization de la membrane. En raison de ses propriétés biophysiques inhabituelles, ce courant est appelé courant «If» ou courant d'hyperpolarization «Ih». Des anomalies du courant Ih sont associées à des arythmies et des troubles neurologiques, y compris l'épilepsie. On constate que différentes molécules modulent ce courant. Des résultats expérimentaux ont montré que les lipides jouent un rôle dans le déplacement de la dépendance en tension des canaux HCN vers des tensions plus positives ou dépolarisées. Le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate de phospholipide endogène et exogène, ou PI (4,5) P2, régule les canaux HCN en déplaçant l'ouverture du canal vers une tension plus dépolarisée. Cette modulation est supposée être par interaction directe de PI (4,5) P2 avec le canal HCN. Ici, nous utilisons la dynamique moléculaire et l'amarrage pour explorer et identifier le site de liaison grâce à l'analyse des contacts et de la stabilité des liaisons hydrogène impliquées dans les molécules de phsiphoinositide et l'interaction des canaux HCN. Nous proposons LYS et ARG du domaine HCN et S3 pour être des résidus clés dans le site de liaison à travers lequel les molécules de phosphoinositide peuvent potentiellement activer le canal. / Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channels are a type of voltage gated ion channels that control rhythmic activity and synaptic plasticity in the heart and brain. These channels allow K+ and Na+ ions to pass, thereby creating an inward current upon hyperpolarization of the membrane. Due to its unusual biophysical properties, this current is called funny « If» or hyperpolarization « Ih » current. Abnormalities in Ih current are associated with arrythmia and neurological disorders including epilepsy. Different molecules are found to modulate this current. Experimental results have shown that lipids play a role in shifting the voltage dependence of HCN channels to more positive, or depolarized voltages. Both endogenous and exogenous phospholipid phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, or PI(4,5)P2, regulates HCN channels by shifting the opening of the channel to a more depolarized voltage. This modulation is postulated to be through direct interaction of PI(4,5)P2 with the HCN channel. Here, we use molecular dynamics and docking to explore and identify the binding site through analysis of the contacts and stability of the hydrogen bonds involved in phosphoinositide molecules and HCN channel interaction. We propose LYS and ARG residues of the HCN domain and S3 to be key residues in the binding site through which phosphoinositide molecules can potentially activate the channel.