Universiẗat, Diss., 2002--Jena.

Universiẗat, Diss., 2003--Bielefeld.

Techn. Universiẗat, Diss., 2004--Darmstadt.

Grâce à la chimie computationnelle, nous avons pu étudier la réactivité et la sélectivité de trois familles de réactions en chimie organique. Nous avons utilisé la méthode DFT avec la fonctionnelle M06-2X pour l’ensemble de nos projets. Les réactions promues par l’iode hypervalent étudiées dans cette thèse sont en rapport direct avec les travaux réalisés au sein de notre laboratoire de recherche. La collaboration réalisée sur les BACs et les NHCs est un travail pionnier dans l’étude mécanistique détaillée de ces catalyseurs. Dans le premier chapitre nous nous sommes intéressés à des réactions de cyclisation et de SN2 promue par l’iode hypervalent. Cette étude avait pour but de prédire l’influence de différents groupements sur la préférence entre ces deux réactions, dans le but de favoriser la création d’une liaison carbone-carbone. Nous avons pu démontrer que la présence de certains groupements permet d’envisager la formation de cycles à cinq membres. Le second chapitre porte sur la réaction d’αhydrolyse oxydante de chloroalcènes, impliquant le réactif de Koser. Nos calculs ont permis de rationaliser les résultats expérimentaux de l’observation de la migration interne du phényle. Nous avons également confirmé que l’intermédiaire provenant de l’addition d’une molécule d’’eau permet de favoriser la migration interne du chlore. Enfin, nous avons appuyé la possibilité d’un mécanisme « release-and-catch » proposé à la suite d’une expérience de mélange réalisée au sein du laboratoire. Finalement, nous avons pu réaliser une collaboration avec le Professeur Michel Gravel sur la réactivité et la sélectivité de la réaction de Stetter catalysée par un BAC ou un NHC. Nous avons été en mesure de déterminer que la différence de réactivité observée dépend essentiellement de la nature de l’étape déterminante. La sélectivité observée expérimentalement a également pu être rationnalisée grâce aux calculs. Pour finir, les premières conclusions concernant la condensation de benzoïne ont été établies.

La mise au point de nouvelles méthodes de synthèse permettant d'accéder à des produits biologiquement actifs en utilisant réactifs peu onéreux dans des conditions respectueuses de l'environnement est un enjeu majeur. Le motif 2H-chromène est présent dans un grand nombre de molécules naturelles, et notamment dans plusieurs métachromines. Les métachromines sont des méroterpénoïdes naturels possédant des propriétés biologiques intéressantes. Notre étude s'est portée sur le développement d'une méthode de synthèse permettant d'accéder à des 2H-chromènes hautement fonctionnalisés par une réaction de cyclisation catalysée par des complexes de fer(III) à partir d'alcools allyliques phénoliques ainsi que l'application de cette méthode à la synthèse de produits naturels.Dans une première partie, cette méthode a été appliquée à des alcools allyliques phénoliques mono-, di-, tri-, ou tétra-substitués, pour conduire aux 2H-chromènes de manière efficace. L'étude de cette méthode a montré qu'un grand nombre de fonctionnalités étaient tolérées et qu'il était possible de moduler la réactivité des alcools allyliques phénoliques par la substitution du cycle aromatique et de la double liaison allylique. Cette méthode a été utilisée efficacement comme étape-clé dans la première synthèse totale de la téphrowatsine B, un 2H-chromène naturel issu d'une plante équatoriale présentant des propriétés insecticides. Dans une seconde partie, la première synthèse totale des métachromines J et T a été abordée. Notre méthode a été utilisée comme étape-clé pour accéder à un fragment 2H-chromène, précurseur commun de ces molécules. La synthèse totale de la métachromine C a également été étudiée. / The development of new synthetic methods, which could be used in the synthesis of biologically active compounds using inexpensive reactants and environmentally friendly conditions, is a major challenge in modern chemistry. 2H-Chromenes are present in a large number of biologically active compounds and especially in metachromins. Metachromins are natural marine meroterpenoids that present interesting biological activities. With these objectives in mind, our investigations were focused on the development of a synthetic method to access highly functionalised 2H-chromenes from readily accessible phenolic allylic alcohols, catalysed by iron(III) complexes as well as applications to the synthesis of various natural products. At the beginning, this method was applied to mono-, di-, tri- and tetra-substituted phenolic allylic alcohols to efficiently access the corresponding 2H-chromenes. This method tolerated a large number of functionalities and it was possible to modulate the reactivity of the substrates by substituting the aromatic ring and/or the allylic double bond. This method was applied as a key step in the first total synthesis of tephrowatsin B, a natural 2H-chromene isolated from an equatorial plant having insecticidal activities. On the other hand, the first total synthesis of metachromin J and T was investigated. Our method was used as a key step to access their 2H-chromene fragment, a common precursor of these molecules. The total synthesis of metachromin C was also studied.

L’objectif de cette thèse était d’étudier suivant deux approches la dégradation des polydiméthylsiloxanes. L’approche expérimentale a permis d’étudier les mécanismes de rupture de chaîne et les phénomènes de réticulation du polymère lorsque ce dernier est soumis à des conditions de thermo-oxydation ou de photo-oxydation comparables à celles du vieillissement naturel. La seconde partie propose de modéliser les résultats expérimentaux par un modèle cinétique issu des calculs ab initio. L’exploitation in vitro de la dégradation du polymère a permis de mettre en évidence la formation de monoxyde de carbone et de dioxyde de carbone, ceux-ci jouant le rôle de révélateurs de rupture de liaison Si-CH3. Toutefois le comportement des PDMS sur des temps de dégradation plus importants montre clairement la formation d’oligomères cycliques par dépolymérisation de la chaîne macromoléculaire. Parallèlement la photo-oxydation de ces polymères entraîne la formation de réseaux multidimensionnels qui traduisent des phénomènes de réticulation avec formation d’acide formique. Cette étude a permis de montrer que la dégradation des PDMS, dans des conditions de vieillissement naturel, procède de deux mécanismes antagonistes, l’un favorisant la réticulation du polymère et le second sa dépolymérisation. La seconde partie de ce travail s’intéresse aux mécanismes de formation des oligomères cycliques observés expérimentalement lors de la dégradation des PDMS. Des réponses précises ont pu être amenées grâce à une analyse théorique détaillée de la constante de cyclisation de ces polymères. Cette étude nous a permis de montrer le rôle essentiel du couplage des rotateurs internes dans le calcul de la constante de cyclisation en fonction de la taille des cycles obtenus. Nos résultats théoriques reproduisent avec exactitude l’évolution de la courbe de la constante de cyclisation observée expérimentalement pour des cycles de taille inférieure à 20 motifs, à savoir un maximum global pour des cycles constitués de quatre motifs et un minimum local pour des cycles à dix motifs. Nous avons démontré que l’origine de l’évolution oscillatoire de la constante de cyclisation traduisait le changement de caractère de certains degrés de liberté entre des vibrations pures (petits cycles) et des rotations empêchées (cycles de plus grande taille). / This work aimed at investigating the degradation pathways of polydimethylsiloxanes through two perspectives. The experimental approach studied bond scission and cross-linking degradation mechanisms when the polymer is exposed to thermo- or photo-oxidation conditions that are similar to that of the natural ageing. In the second part, the experimental results are modeled with a theoretical kinetic model, based on ab initio calculations.The in-vitro study of the polymer degradation showed that formation of carbon monoxide and carbon dioxide were by-products of Si-CH3 bond scissions. However, the degradation of PDMS for longer time periods showed clearly the formation of cyclic oligomers obtained through depolymerization of the macromolecule. In parallel, the photo-oxidation conditions yielded the formation of multidimensional cross-linked networks and formation of formic acid. This study showed that in the natural conditions, the degradation of PDMS proceeded through two opposite mechanisms, one that produced cross-linked networks while in the other, depolymerization was favored. In the second part, we investigated the mechanisms of the formation of cyclic oligomers that were observed experimentally during the degradation of the polymer. A detailed theoretical model was built in order to reproduce the dependence of the experimental cyclization constant with cycle size. This study showed the key role of the coupling in the treatment of hindered rotors. Our theoretical results reproduced accurately the oscillatory behavior of the cyclization constant for cycle sizes less than 20-mers, namely the global maximum for the 4-unit cyclic oligomers, and the local minimum for cycle sizes of 10 units. We have also shown that the origin of the oscillatory behavior of the cyclization constant revealed that some degrees of freedom underwent specific character transformation between a pure vibration for small cycles and hindered rotation for larger ring sizes.

De par l’apport de la chimie de synthèse à de nombreux domaines tels que la biologie, la médecine ou les sciences des matériaux, il y a une demande croissante pour la mise au point de procédures efficaces permettant l’assemblage de molécules complexes en un nombre restreint d’étapes et ce à partir de briques élémentaires simples et accessibles. C’est dans ce cadre général que se sont inscrits les travaux que nous avons réalisés au cours de cette thèse pour le développement de nouveaux procédés de synthèse basés sur l’utilisation d’ions cétèniminium. En effet, si la chimie de ces intermédiaires réactionnels, facilement générés au départ des ynamides correspondants, est en plein essor, elle n’est néanmoins encore que trop peu étudiée et ce malgré un potentiel synthétique énorme.Dans cette optique trois nouvelles transformations, toutes faisant intervenir des ions cétèniminium, ont été développées au cours de ce travail. Nous avons, en effet, montré qu’il était possible d’utiliser ces intermédiaires pour la synthèse d’hétérocycles azotés par hydroalkylation intramoléculaire d’ynamides. L’extension asymétrique cette réaction nous a également permis d’obtenir des tétrahydropyridines et pipéridines optiquement enrichies, composés omniprésents en chimie médicinale. Finalement, ces intermédiaires polyvalents ont également pu être utilisés pour le développement d’une nouvelle méthode de synthèse d’amines deutérées. Ces différentes réactions, en plus de fournir des informations sur la réactivité des ions cétèniminium, ont également permis un accès rapide à des composés d’importance en synthèse organique ou en chimie médicinale et ce au départ d’ynamides, composés facilement accessibles. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

En raison de la vaste gamme d'activités biologiques qu'ils possèdent, les aminophosphonates cycliques ont attiré l’attention des chimistes et des biologistes. La synthèse d’hétérocycles substitués par un atome de phosphore a largement été rapportée dans la littérature. Dans ce contexte, le premier défi a été de proposer une nouvelle voie d'accès au motif 5-phosphono-isoxazoline. Une méthodologie a été développée, reposant sur la formation de N-oxydes d’isoxazolines par réaction de O-alkylation d’un ion nitronate sur un composé α-substitué vinylphosphonate, suivie d’une réduction pour former les composés attendus. La réaction de O-alkylation a notamment fait l’objet d’une étude approfondie pour donner de manière exclusive le N-oxyde d’isoxazoline. Bien que les ynamides aient été largement décrits dans la littérature, la synthèse et la réactivité des ynamido-phosphonates ont quant à elles très peu été étudiées. Le deuxième défi a consisté à trouver une nouvelle approche de formation des ynamido-phosphonates par couplage cupro-catalysé à partir d’un bromoalcynylphosphonate préalablement synthétisé. Ensuite, la réactivité de ces ynamido-phosphonates a été étudiée dans le but de former des isoxazoles substitués par un atome de phosphore et d’azote. Des réactions de cycloaddition [1,3]-dipolaire sur ces ynamides ont été entreprises. Enfin, l’oxydation de ces ynamides a permis d’accéder à de nouveaux motifs phosphonospirodiénones lactames. / Due to the wide range of biological activities that they show, cyclic aminophosphonates have attracted attention of the chemists and biologists. Hence, the synthesis of heterocycles substituted with a phosphorus atom has been reported in the literature. In this context, our first challenge was to propose a new route to access the 5-phosphono isoxazoline motif. A methodology was developed based on the formation of isoxazoline N-oxide through an O-alkylation reaction of a nitronate anion to α-substituted vinylphosphonate, followed by a reduction to form the expected product. The O-alkylation reaction was investigated to give exclusively the isoxazoline N-oxide. Although the chemistry of ynamides has been widely reported in the literature, the synthesis and reactivity of ynamido-phosphonates is less documented. Our second challenge consisted to find a new approach to synthesize ynamido-phosphonates using a copper catalyzed coupling reaction with a bromoalkynylphospnates previously formed. Next, the reactivity of these compounds was studied. In order to form isoxazoles substituted with a phosphorus and nitrogen atom, [1,3]-dipolar cycloaddition reactions have been studied with these ynamido-phosphonates. Finally, the oxidation of these ynamido-phosphonates was studied and it gave us access to new phosphonospirodienone lactams.

L'organocatalyse, et plus particulièrement l'organocatalyse par les phosphines, est devenu au cours de ces dernières décennies un domaine incontournable en chimie organique. De nombreux groupes ont montré le potentiel des phosphines dans diverses transformations chimiques. Par exemple, on peut noter le développement des réactions de Rauhut-Currier, Morita-Baylis-Hillman, d'additions de Michael ou encore de cyclisations. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux réactions de cyclisations organocatalysées par les phosphines, pour la synthèse de molécules contenant le squelette spirooxindole. En effet, ce motif est présent dans de nombreux composés bioactifs et naturels. Une réaction de cyclisation [3+2] entre une oléfine activée et un allénoate a ainsi été mise au point, permettant l'accès à une nouvelle famille de spirooxindoles hautement fonctionalisés. Ces composés étant des analogues d'inhibiteurs de l'interaction MDM2-p53, leurs propriétés anticancéreuses ont ensuite été évaluées. Un composé possédant une constante d'inhibition (IC50) de 13 nM, similaire aux inhibiteurs précédemment décrits, a pu être mis en évidence.Lors de l'extension de cette réaction de cylisation [3+2], une nouvelle réactivité a pu être découverte. En effet, l'utilisation d'un allénoate substitué en position gamma par un groupement benzylique a permis de réaliser des cylisations [4+2] et ainsi former une nouvelle famille de spirocyclohexane-oxindoles.Au cours de cette thèse, nous avons également developpé l'utilisation d'une phosphine chirale, portant une chiralité hélicoïdale. Ces phosphahélicènes ont permis de réaliser des réactions de cyclisations [3+2] entre une oléfine et un alléne activé, avec des excès énantiomériques atteignant 97%. Ces cyclisations constituent les premiers exemples en organocatalyse utilisant une phosphine hélicoïdale et illustrent le potentiel des phosphahélicènes en organocatalyse énantiosélective. / This last decades, phosphine organocatalysis became an important field in organic chemistry. Various groups showed the potential of phosphines to promote a lot of reactions. For example, Rauhut-Currier reaction, Morita-Baylis-Hillman reaction, Michael addition or cyclizations can be promoted by phosphines. During this thesis, we were particularly interested by cyclization reactions. Moreover, spirooxindole scaffold being present in many bioactive and natural compounds, we focused our attention on this scaffold. A [3+2] cyclisation methodology between electron poor olefins and allenoates has been developed to have access to a new family of highly functionalized spirooxindoles. These compounds being analogs of well know MDM2-p53 interaction inhibitors, we then evaluated them as anticancer agents. One of these compounds showed an inhibition constant (IC50) of 13 nm, which is similar to inhibitors previously describe. During the scope of the [3+2] cyclization methodology, a new reactivity of allenoate has been discovered. Indeed, allenoates bearing benzyl group on gamma position are able to induce [4+2] cylizations. With this new reactivity in hand, a family of highly susbtituted spirocyclohexane-oxindoles have been synthesized. This manuscript also reports the use of new family of chiral phosphines bearing a helical chirality and named phosphahelicenes. These helical catalysts were able to promote [3+2] cyclizations between electron poor olefins and activated allenes with enantiomeric excesses up to 97%. These cyclizations are the first examples of the use of helical phosphines in organocatalysis with high level of enantioselectivity.

Ce document de thèse est divisé en deux parties indépendantes, la première partie décrit la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux analogues du composé anti-vasculaire, l'isocombretastatine A-4. Ce travail se situe à l'interface entre la chimie et la biologie.Des réactions séquentielles monotopes mettant en œuvre des réactions de couplage pallado-catalysées entre des N-tosylhydrazones et divers bromure de nitro-aryles et bromure de nitro-biaryles suivies d'une cyclisation réductrice ont conduit à la synthèse d’une chimiothèque d'indoles C2-, C3-, N-aryles et des carbazoles de vinyle avec une variété de substrats. De plus, cette méthodologie a permis d'explorer un nouveau mécanisme de synthèse inattendue d’indoles.L'étude biologique de ces nouvelles séries a montré que huit molécules sont dotées d’activités antiprolifératives intéressantes de l'ordre du nanomolaire contre les cellules humaines de cancer du côlon. Deux molécules ont présenté des activités très prometteuses, ayant des IC50 similaires à celle de l'isoCA-4.Par conséquent, cette partie a contribué à développer de nouvelles approches permettant l’accès rapide et simple à des molécules hautement fonctionnalisées, dont certaines possèdent une activité biologique prometteuse.Par ailleurs, la deuxième partie est liée à la synthèse de nouveaux analogues de thiazole et de benzothiazole de MIM-1 (molécule d'inhibition de Mcl-1) grâce à une série de réactions connues. Plusieurs analogues de benzothiazole ont été obtenus en une seule ou deux étapes, et les composés thiazole ont été obtenus en cinq étapes. La modification des structures des deux séries d'analogues est en cours, afin d’évaluer leur activité antitumorale, but principal de cette partie. / This thesis document is divided into two unrelated parts, the first part reported the synthesis and the biological evaluation of new analogs of the anti-vascular compound, isocombretastatin A-4. This work lies at the chemistry-biology interface.One-pot sequential reactions implementing palladium-catalyzed cross-coupling between N-tosylhydrazones and various nitro-aryl bromides and nitro-biaryl bromides followed by reductive cyclization led to the synthesis of a broad library of C2-, C3-, N-aryl indoles and vinyl carbazoles with vast substrate scope. Moreover, this methodology allowed to explore a new mechanism for the synthesis of indoles through unexpected pathways.Interestingly, the biological evaluation of these new series had identified eight molecules with antiproliferative activities in the nanomolar range against human colon carcinoma, with two molecules showing very promising results by having IC50 similar to that of isoCA-4.Hence, this part contributed to develop new processes for an easy access of highly substituted compounds which could possess promising biological activity.On the other hand, the second part is related to the synthesis of original thiazole and benzothiazole analogs of MIM-1 (Mcl-1 inhibition molecule) through a series of known reactions. Several benzothiazole analogs were obtained in one or two steps, and the thiazole compounds were obtained in five steps. More structural modifications of the two series of analogs is ongoing to achieve the innate goal of this part, which is to evaluate their antitumor activity.