Les analogues nucléosidiques ont prouvé leur efficacité thérapeutique et sont désormais couramment utilisés en chimiothérapies antivirale et anticancéreuse. Depuis, il a récemment été démontré que les analogues de configuration non naturelle L pouvaient présenter des activités biologiques remarquables au même titre que ceux de configuration naturelle D. La recherche de nouveaux analogues nucléosidiques de configuration L apparaît ainsi prometteuse. Dans notre travail, nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux dérivés de la L-2'-désoxyuridine substitués en position 5 de la nucléobase. La synthèse de ces composés a été réalisée à partir de la L-5-iodo-2'-désoxyuridine, un intermédiaire clé que nous avons préalablement obtenu à partir du L-ribose. Nous avons ensuite fonctionnalisé ce composé en position 5 via l'utilisation de réactions organopalladées. Les composés obtenus ont été évalués sur divers virus à ADN et à ARN, ainsi que sur des lignées cellulaires tumorales exprimant une enzyme modifiée de la désoxycytidine kinase, enzyme impliquée dans la métabolisation de nombreux nucléosides. Nous avons ensuite réalisé la synthèse des dérivés fluorés en position 2'-arabino. Dans ce cas, les analogues nucléosidiques ont été obtenus dans les deux configurations D et L afin de comparer leurs effets biologiques et de confirmer l'intérêt biologique de la configuration L. / Nucleosidic analogues have proven their therapeutic efficiency and are commonly used in antiviral and cancer chemotherapies. Recently, it has been shown that nucleosidic analogues with a L non-natural configuration could present notable biological activities as well as their D counterparts. Therefore, discovery of new nucleosidic analogues with L configuration appears promising. In our study, we were interested in L-2'-deoxyuridine derivatives including modification on the position 5 of the nucleobase. The synthesis of these compounds was performed from the L-5-iodo-2'-deoxyuridine, a key intermediate which was synthesized from L-ribose. Then, we functionalized the 5 position of this intermediate using palladium-catalyzed cross-couplings. The desired compounds were tested on various DNA and RNA viruses, and on tumor cell lines expressing a modified deoxycytidine kinase, an enzyme responsible for the metabolism of a number of nucleosides. Finally, we synthesized nucleoside derivatives containing a fluorine atom on the 2'-arabino position. In this case, both compounds with D and L configuration were obtained, in order to compare their biological effects and to confirm the biological interest of L configuration.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les promédicaments amphiphiles du 3-azido-31-désoxythymidine (AZT) ont préalablement été synthétisés dans le but d'augmenter l'activité antivirale et d'améliorer la biodisponibilité de la molécule mère dans le sang. Bien que plusieurs de ces promédicaments ont déjà été incorporés dans des formulations de liposomes, leur stabilité dans le plasma ainsi que leur potentiel hapténique restent encore à déterminer. Dans ce mémoire on décrit: a) la synthèse, la caractérisation ainsi que la rétention d'une série d'esters aliphatiques d'AZT (Cu-CIO (laurate d'AZT, myristate d'AZT, palmitate d'AZT et stéarate d'AZT) dont la synthèse a déjà été publiée par Kawaguchi et al. (J. Pharm. Sci., 79, 531-33, 1990) (chapitre I), b) la synthèse du [3E11-palmitate d'AZT, son incorporation, sa rétention ainsi que sa libération induite par le plasma à partir des porteurs liposomaux (chapitre II) et c) la capacité du palmitate d'AZT d'agir comme un haptène suite à son encapsulation dans les liposomes (chapitre Ill). Les caractéristiques des liposomes formulés avec du DPPC/DMPG et contenant l'ester de l'AZT étaient différentes pour les quatre sortes de promédicaments suite à une incubation dans du PBS à 4, 22 ou 37°C. Les liposomes avaient un potentiel Ç négatif variant entre (-8,91 et -10,23). Une meilleure rétention pour le palmitate d'AZT ainsi que pour le laurate d'AZT a été observée, et ce, aux trois différentes températures. De même, une augmentation du taux de libération, en allant de 4 à 37°C, était observable dans ces deux formulations, due à l'augmentation de la fluidité membranaire qui induit une augmentation de la libération des promédicaments à travers les bicouches phospholipidiques suite à une élévation de la température. L'incorporation liposomale du [311]-palmitate d'AZT a été améliorée lors de l'utilisation d'une chaîne de palmitate lipophile. D'une part la rétention du palmitate d'AZT dans les liposomes en présence de PBS est excellente avec 5 à 10% de perte sur une période d'incubation de 24 heures. D'autre part, l'incubation du [31-1]-palmitate d'AZT liposomal dans le plasma résulte en une libération significative avec le temps. Des injections répétées de liposomes contenant le palmitate d'AZT résulte en une induction d'anticorps du type 1gM et IgG chez les souris. L'absence d'une réponse immunitaire contre l'AZT non estérifié incorporé dans les liposomes montre que la molécule est présentée sur la surface des liposomes plutôt qu'a l'intérieur de ceux-ci.