ntroducció. L’artrosi és una patologia articular degenerativa que afecta a totes les estructures de l’articulació. En la musculatura produeix una disminució de la força, que pot ser valorada objectivament amb la prova isocinètica. Dins del tractament farmacològic de l’artrosi de genoll s’ha de considerar l’àcid hialurònic per via oral Objectius. Valorar l’evolució dels paràmetres isocinètics de força muscular, l’evolució del dolor utilitzant l’EVA i l’evolució de la imatge ecogràfica en el genoll amb gonàlgia lleu abans i després del consum via oral d’àcid hialurònic. Estudiar la influència del sexe, edat i l’índex de massa corporal en cada paràmetre de valoració. Material i mètode. Assaig d’intervenció nutricional, doble cec, aleatoritzat, controlat amb placebo i en paral·lel. Dos grups de tractament, amb ingesta d’un iogurt baix en greix amb 80 mg d’extracte de cresta de gall (ECG) o sense ECG. Es van valorar el pic torque, el treball total i la potència mitja de la valoració isocinètica a les velocitats de 180º/SEG i 240º/SEG pels moviments de flexió i extensió de l’articulació del genoll, l’EVA i la valoració ecogràfica. Resultats. El grup amb ECG va obtenir valors isocinètics millors en homes i en els > de 50 anys a la velocitat de 180º/SEG. Conclusions. És possible determinar que la ingesta d’ECG pot millorar la força muscular i la funcionalitat del genoll amb gonàlgia lleu, més concretament en homes. Cal continuar en aquesta línia per poder establir protocols de valoració, mecanismes d’acció i tractament d’aquesta patologia. / ntroducción. La artrosis es una patología articular degenerativa que afecta a todas las estructuras de la articulación. En la musculatura produce una disminución de la fuerza, que puede ser valorada objetivamente con la prueba isocinética. Dentro del tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla se debe considerar el ácido hialurónico por vía oral. Objetivos. Valorar la evolución de los parámetros isocinéticos de fuerza muscular, la evolución del dolor utilizando la EVA y la evolución de la imagen ecográfica en la articulación de la rodilla con gonalgia leve antes y después del consumo vía oral de ácido hialurónico. Estudiar la influencia del sexo, edad y el índice de masa corporal en cada parámetro de valoración. Material i método. Ensayo de intervención nutricional, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y en paralelo. Dos grupos de tratamiento, con ingesta de un yogur bajo en grasa con 80 mg de extracto de cresta de gallo (ECG) o sin ECG. Se valoraron el pico torque, el trabajo total y la potencia media de la valoración isocinética a las velocidades de 180º/SEG y 240º/SEG para los movimientos de flexión y extensión de la articulación de la rodilla, el EVA y la valoración ecográfica. Resultados. El grupo con ECG obtuvo valores isocinéticos mejores en hombres y en los > de 50 años a la velocidad de 180º / SEG. Conclusiones. Es posible determinar que la ingesta de ECG puede mejorar la fuerza muscular y la funcionalidad de la rodilla con gonalgia leve, más concretamente en hombres. Hay que seguir en esta línea para poder establecer protocolos de valoración, mecanismos de acción y tratamiento de esta patología. / Introduction. Osteoarthritis is a degenerative joint disease that affects all structures of the joint. In muscle producing a decrease in strength, which can be objectively assessed with isokinetic testing. In the pharmacological treatment of knee osteoarthritis we should consider hyaluronic acid orally. Objectives. Assess the evolution of isokinetic muscle strength parameters, the pain development using the visual analogue scale (VAS) and the evolution of the ultrasound image in the knee joint with slight knee pain before and after the consumption of hyaluronic acid. Studying the influence of gender, age and body mass index for each assessing parameter. Materials and methods. Nutritional intervention trial, randomized, controlled, double-blind, parallel trial. Two treatment groups, with a low-fat yogurt with 80 mg of cockscomb extract (RCE) or without RCE. The main variables of the study were the peak torque, total work and mean power of the isokinetic valuation in the speed of 180 º/SEG and 240 º/SEG by the movements of flexion and extension of the knee joint, VAS and ultrasound assessment. Results. The group of ECG obtained best isokinetic values in men and in the >50 years at the speed of 180 º/SEG. Conclusions.Is it possible that the intake of RCE can improve muscle strength and functionality of the knee pain mild, specifically in men. We must continue in this direction to establish protocols of assessment, mechanisms of action and treatment of this disease.

Most of the conventional organic-inorganic composite materials developed for bone tissue engineering do not possess intimate interactions between their constituents. As a consequence, they generally degrade in a non-homogeneous manner and lose easily their integrity under mechanical load. On the other hand, their bioactive phase (i.e. inorganic) is often masked by the polymeric one, resulting in a non optimal bioactivity. To overcome these problems, hybrid materials can be produced. Hybrids are composites that exhibit an improved synergy between their compounds at the nanoscale. Using the sol-gel method and the electrospinning technique, it has been possible to deposit two kinds of hybrid fibers: one constituted by a Si-Ca-P2 bioactive ormoglass (organically modified glass) and polycaprolactone, and the other by a Ti-Ca-P2-Na2 bioactive ormoglass and polylactic acid. In addition to the sol-gel method, the use of ormoglasses aimed to improve the interactions between the constituents by combining phases of similar nature (organic fragments introduced in the glass network). Both biomaterials showed a promising potential for bone regeneration due to their inherent composition and ability to trigger specific cellular responses such as osteo and angiogenesis. Based on previous studies performed by our group, it was hypothesized that, combined with the other chemical and physical intrinsic properties of the materials, the calcium ions released from the materials played an important role in the promotion of these biological performances. Though, the interactions between the phases in such hybrids are considered as "weak" because they are simply prepared by blending the different compounds together. In fact, a study performed on the degradation of polylactic acid/Ti-Ca-P2-Na2 ormoglass fibers revealed that the materials resorbed in a heterogeneous and rapid manner. Therefore, a new protocol has been implemented to create hybrid fibers with strong chemical interactions between the ormoglass and the polymer. This strategy is based on a coating approach (polylactic acid fibers coated with an ormoglass) and enables the fabrication of scaffolds with controllable properties (surface roughness, composition, stiffness). This can be achieved by modifying the ormoglass composition itself or the level of hydrolysis of the ormoglass precursor solution, for example. One advantage of this approach is moreover the possibility to apply this coating strategy to other structures and, potentially, to other ormoglass systems. This protocol represents thus a significant step forward towards the development of functional artificial 3D biomaterials aimed for tissue engineering. From a general point of view, the work reported in this thesis demonstrates that polymer-ormoglass hybrid materials can be shaped as biomimicking fibrous structures, they are promising for the tissue engineering field and their properties can easily be tailored. Knowing that cells modulate their behavior according to the physical and chemical signals that they receive from artificial matrices, the development of these materials opens valuable perspectives of work for the future, especially in terms of materials' design. / La gran majoria dels materials compostos orgànic-inorgànic convencionals no posseeixen els mínims requisits d'interacció mínima entre els seus constituents per poder ser aplicats en enginyeria tissular d'os. Com a conseqüència generalment degraden de manera inhomogènia perdent fàcilment la seva integritat sota una càrrega mecànica. D'altra banda, la fase bioactiva (per exemple, la fase inorgànica) sol esser emmascarada per la fase polimèrica resultant en una manca de bioactivitat. Per poder solucionar aquest problemes, podem recórrer als materials híbrids. Els materials híbrids son materials compostos que exhibeixen una millorada sinèrgia entres els seus constituents estructurats en la nanoescala. Fent servir el mètode sol-gel i la tècnica d'electrofilat és possible el dipòsit de dos tipus de fibres: unes constituïdes per un ormoglass (vidre modificat orgànicament) dintre del sistema Si-Ca-P2 juntament amb policaprolactona; i unes altres constituïdes per un ormoglass del sistema Ti-Ca-P2-Na2 i àcid polilàctic. A més, s'espera que l'ús d'ormoglasses ajudi a millorar les interaccions entre els diferents constituents en combinar fases de la mateixa naturalesa (fragments orgànics introduïdes en la xarxa vítria). Ambdós biomaterials van mostrar un potencial prometedor per regeneració òssia degut a la seva inherent composició i habilitat per promoure respostes cel·lulars específiques com osteo i angiogènesi. Segons estudis previs fets al nostre grup, es va hipotetitzar que la combinació de determinades propietats químiques i físiques del material, com la capacitat d'alliberació de calci iònic, jugaven un paper important en la promoció de determinades respostes biològiques. Com les interaccions entre aquestes fases està considera dèbil per què només han sigut preparades per un procés de barrejat (blending) dels diferents constituents junts. De fet, un dels estudis aquí presentats encara mostren que és necessari una implementació per ralentir el procés de degradació. Per això, s'ha implementat un nou protocol per crear fibres híbrides amb una forta interacció entre l'ormoglass i el polímer. Aquesta estratègia està basada en un recobriment (fibres d'àcid polilàctic recobertes covalentment de l'ormoglass) i permet la fabricació de bastides amb propietats superficials molt control·lades (rugositat superficial, composició i rigidesa). Es pot aconseguir mitjançant la modificació de la composició de l'ormoglass, per exemple, o el nivell d'hidròlisi de la solució precursora inicial. Una gran avantatge és la possibilitar d'adaptar aquesta estratègia en altres estructures i altres sistemes d'ormoglasses. Aquest protocol representa un pas rellevant cap el desenvolupament de biomaterials 3D funcionals per enginyeria de teixits. Des d'un punt de vista general, el treball descrit en aquesta tesi demostra que un híbrid polímer-ormoglass es pot produir i mimetitzar en fibres, i les seves propietats es poden modular i controlar. Tenint en compte que les cèl·lules adapten la seva resposta en part les diferents senyals químiques i físiques que reben de la matriu artificial, el desenvolupament d'aquest materials esdevé una opció amb unes grans perspectives en el futur, especialment en termes de disseny de materials.

The present thesis aims at advancing an innovative computational methodology that simulates steel and composite material fracture under cyclic loading following a phenomenological approach, with calibration from both small scale and large scale testing. This work addresses fatigue processes ranging from high cycle to ultra-low-cycle fatigue. An assessment of the current state of the art is done for all the different fatigue types. Following, for ultra-low cycle fatigue a new constitutive law is proposed and validated with experimental results obtained on small scale samples. Industrial applications are shown for a large diameter straight pipe under monotonic loading conditions and for a bent pipe under cyclic loading. Emphasis is made on the capacity of the model to represent different failure modes depending on the loading conditions. The research regarding this part has been used in the frame of the European Project: ¿Ultra low cycle fatigue of steel under cyclic high-strain loading conditions¿ (ULCF). Regarding high cycle fatigue, a classic damage model is presented in combination with an automatic load advancing strategy that saves computational time when dealing with load histories of millions of cycles. Numerical examples are shown in order to demonstrate the capabilities of the advancing strategy and a validation of the model is done on small scale samples. A new constitutive model is presented for Low Cycle Fatigue that uses the classic plasticity and damage theories and simultaneously integrates both processes in the softening regime. The capabilities of the model are shown in numerical examples. Finally, the high cycle fatigue damage model is applied to the constituents of a composite material and the structural behaviour is obtained by means of the serial/parallel rule of mixtures. Validation of the constitutive formulation is done on pultruded glass fiber reinforced polymer profiles. / La presente tesis propone una metodología innovadora para la simulación numérica de la rotura de materiales metálicos y compuestos sometidos a cargas cíclicas. El enfoque es fenomenológico y la formulación se calibra con resultados experimentales obtenidos en especímenes a pequeña escala y con experimentos a gran escala. Este trabajo abarca procesos de fatiga desde alto número de ciclos hasta muy bajo número de ciclos. Una evaluación del estado del arte hasta el momento se ha llevado a cabo para los diferentes tipos de fatiga. A continuación, se propone una nueva ley constitutiva para la fatiga de muy bajo número de ciclos y se presenta la validación con resultados experimentales obtenidos en especímenes a escala pequeña. El modelo constitutivo se ha probado en dos aplicaciones industriales: una tubería de gran diámetro bajo condiciones de carga monótonas y una tubería doblada a un ángulo de 90 grados sometida a cargas cíclicas. Se ha enfatizado la capacidad del modelo de reproducir diferentes modos de rotura dependiendo de las condiciones de carga. El trabajo referente a este modelo se ha usado en el marco del proyecto europeo: ¿Fatiga de muy bajo número de ciclos del acero bajo grandes deformaciones cíclicas¿. Respecto a la fatiga de alto número de ciclos, se presenta un modelo clásico de daño combinado con una estrategia automatizada de avance en la carga por número de ciclos. La estrategia conduce a un ahorro en tiempo de computación cuando se aplican millones de ciclos de carga. Las capacidades y particularidades de la estrategia de avance en la carga se enseñan en una serie de ejemplos numéricos. El modelo se valida con resultados experimentales obtenidos en especímenes a pequeña escala. Un nuevo modelo constitutivo se presenta para la fatiga de bajo número de ciclos que se basa en las teorías básicas de plasticidad y daño y que integra simultáneamente las ecuaciones de ambos procesos en el régimen de ablandamiento. Las capacidades del modelo se enseñan a través de ejemplos numéricos. Finalmente, se estudia la aplicación del modelo de daño para fatiga de alto número de ciclos en los componentes de materiales compuestos. El comportamiento estructural del material compuesto se obtiene a través de la teoría de mezclas serie/paralelo. La formulación se valida con resultados experimentales obtenidos en perfiles de GFRP.

En las últimas décadas, el aumento en la supervivencia de los pacientes ingresados en las unidades de cuidados intensivos (UCI), ha puesto de manifiesto un problema hasta ahora poco conocido: el desarrollo de alteraciones neurocognitivas a largo plazo en muchos supervivientes críticos. Estudios clínicos revelan, además, que la presencia de estas alteraciones es mayor en poblaciones de pacientes con síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) o aquellos que recibieron ventilación mecánica (VM) durante su estancia en UCI. Estos datos sugieren la existencia de una posible conexión entre el pulmón ventilado o las señales derivadas del mismo y el cerebro. En este contexto, se sabe que la VM per se puede agravar la lesión pulmonar existente y promover la propagación de una respuesta inflamatoria a órganos distales. Por este motivo, en la práctica clínica, se han implementado numerosas estrategias de ventilación enfocadas a disminuir los efectos deletéreos de la VM. Las estrategias de ventilación protectora, se caracterizan por el uso de bajos volúmenes corriente y presión positiva al final de la espiración (PEEP) y han demostrado tener un impacto en la mortalidad de pacientes con SDRA así como en la atenuación de la respuesta inflamatoria derivada de la ventilación. La evidencia clínica parece indicar que los pacientes críticos bajo VM son especialmente susceptibles a desarrollar alteraciones pulmonares y neurocognitivas. Es necesario conocer cuales son los mecanismos que convergen en el pulmón sometido a VM y su potencial efecto sobre el sistema nervioso central (SNC). La presente tesis tiene como objeto profundizar en la interacción pulmón-cerebro en el paciente crítico ventilado. Para ello, analizamos la influencia de la VM en la respuesta inflamatoria local y sistémica así como en la activación neuronal, en un modelo experimental de VM. Asimismo, evaluamos el efecto de dos estrategias de ventilación protectoras en la modulación de la inflamación y el patrón de activación neuronal. En un primer abordaje sobre el estudio de la comunicación pulmón-cerebro durante la VM, evaluamos la expresión de la proteína c-Fos, un conocido marcador de activación neuronal, en diversas áreas cerebrales en un modelo murino de VM. Se compararon ratas ventiladas con dos estrategias lesivas de VM: un grupo con volumen corriente elevado (HVt) vs un grupo con volumen corriente bajo (LVt). Los datos obtenidos sugieren una posible asociación entre la VM lesiva y la activación neuronal en determinadas áreas cerebrales. La intensidad de la señal fue mayor en el grupo HVt, lo que sugiere un efecto sinérgico de la VM sobre el cerebro. En nuestro segundo estudio, quisimos determinar el nivel óptimo de PEEP para minimizar la respuesta inflamatoria y explorar su influencia sobre la activación neuronal. Para ello, estudiamos los efectos de dos niveles de PEEP (2 cmH2O y 7 cmH2O) sobre la inflamación pulmonar y sistémica así como en la activación cerebral, en un modelo experimental de VM e instilación intratraqueal de lipopolisacárido (LPS). La PEEP de 7 cmH2O atenuó la inflamación pulmonar y sistémica secundaria a la instilación de LPS. Asimismo, observamos que la VM y el nivel de PEEP podían modificar el patrón de activación neuronal en algunas áreas cerebrales relacionadas con procesos de memoria y aprendizaje. Nuestros hallazgos podrían ayudar a definir áreas cerebrales activadas por mecanorreceptores pulmonares e involucradas en la respuesta al nivel de PEEP y al LPS. Una estrategia ventilatoria adecuada podría minimizar la respuesta inflamatoria tanto pulmonar como sistémica previniendo, potencialmente, la aparición de futuras alteraciones neurocognitivas en los supervivientes críticos. / In the last decades, the increase in survival of patients admitted to intensive care units (ICU) has revealed a problem until now little known: the development of long-term neurocognitive impairment in many critical survivors. Clinical studies have also shown that the presence of these disorders is higher in some patient populations as survivors of acute respiratory distress syndrome (ARDS) or patients receiving mechanical ventilation (MV) during their stay in the ICU. These data suggest the existence of a possible crosstalk between the ventilated lung or signals derived from it and brain. In this context, MV although being a lifesaving procedure, can worsen lung injury and promoting the spread of inflammatory response to remote organs. Therefore, in the clinical setting numerous ventilation strategies have been implemented with the aim to reduce the deleterious effects of the VM. The so-called lung protective ventilation strategies are characterized by the use of use of low tidal volumes and positive end expiratory pressure (PEEP) and have been demonstrated to reduce mortality in ARDS patients, and likewise, to attenuate the inflammatory response associated to MV. Emerging clinical evidence suggests that patients undergoing critical VM are especially vulnerable to develop lung and neurocognitive impairment. It’s necessary to understand the molecular mechanisms involved in the mechanical ventilated lung and its potential effect on the central nervous system (CNS). The aim of this thesis is to investigate the complex lung-brain interactions in mechanical ventilated patients. To this purpose, we analyzed the influence of MV on the local and systemic inflammatory responses and neuronal activation, in an experimental model of MV. We also evaluated the effect of two protective ventilation strategies in the modulation of inflammation and the pattern of neuronal activation. In order to make a first approximation to the crosstalk between brain-lung during MV, we assessed the expression of c-Fos protein, a marker of neuronal activity, in some areas of the brain in a rat model of MV. Therefore, we compared rats ventilated with two different injurious ventilatory strategies, a high tidal volume (HVt) group vs. a low tidal volume (LVt) group. Our results showed that injurious MV might be associated with neuronal activation in discrete areas of the brain. The intensity of the response was higher in animals ventilated with high Vt, suggesting an iatrogenic effect of MV on the brain. In our second study, we aimed to determine the best level of PEEP to prevent lung inflammation and systemic dissemination and to explore the influence of PEEP level on neuronal activation. We investigated the effects of two levels of PEEP (2 cmH2O and 7 cmH2O) on local, systemic and brain responses in an experimental model of VM after intratracheal instillation of lipopolysaccharide. Our results showed that the use of a PEEP of 7 cmH2O prevented lung and systemic inflammation secondary to LPS instillation. Moreover, MV and PEEP level could modified neuronal activation pattern in some areas in the brain which are related to memory and learning processes. Our findings about regional brain activation during MV could help define particular areas susceptible to be activated by mechanoreceptors in the lung and areas which participate in the response to PEEP and LPS. Interestingly, some of these areas are involved in learning and memory processes. Characterizing the mechanisms underlying these CNS alterations could help improve strategies to prevent these pathologies. Ventilatory strategies that contribute to reducing lung and systemic inflammation might somehow help prevent future neurocognitive alterations in the intensive care survivors.

This thesis explores the use of stabilized finite element formulations for the incompressible Navier-Stokes equations to simulate turbulent flow problems. Turbulence is a challenging problem due to its complex and dynamic nature and its simulation if further complicated by the fact that it involves fluid motions at vastly different length and time scales, requiring fine meshes and long simulation times. A solution to this issue is turbulence modeling, in which only the large scale part of the solution is retained and the effect of smaller turbulent motions is represented by a model, which is generally dissipative in nature. In the context of finite element simulations for fluids, a second problem is the apparition of numerical instabilities. These can be avoided by the use of stabilized formulations, in which the problem is modified to ensure that it has a stable solution. Since stabilization methods typically introduce numerical dissipation, the relation between numerical and physical dissipation plays a crucial role in the accuracy of turbulent flow simulations. We investigate this issue by studying the behavior of stabilized finite element formulations based on the Variational Multiscale framework and on Finite Calculus, analyzing the results they provide for well-known reference problems, with the final goal of obtaining a method that both ensures numerical stability and introduces physically correct turbulent dissipation. Given that, even with the use of turbulence models, turbulent flow problems require significant computational resources, we also focused on programming and implementation aspects of finite element codes, specially in ensuring that our solver can perform efficiently on distributed memory architectures and high-performance computing clusters. Finally, we have developed an adaptive mesh refinement technique to improve and optimize unstructured tetrahedral meshes, again with the goal of enabling the simulation of large turbulent flow problems. This technique combines an error estimator based on Variational Multiscale principles with a simple refinement procedure designed to work in a distributed memory context and we have applied it to the simulation of both turbulent and non-Newtonian flow problems. / Aquesta tesi estudia la possibilitat d'utilitzar formulacions estabilitzades d'elements finits de les equacions de Navier-Stokes incompressibles per a la simulació de problemes de flux turbulent. La descripció de la turbulència és un repte, ja que es tracta d'un problema altament dinàmic i complex i la seva simulació numèrica es veu complicada pel fet que hi intervenen moviments de masses fluides amb dimensions i temps característics molt diferents i per tant requereix malles de càlcul molt fines i temps de simulació llargs. Això s'ha provat de resoldre mitjançant l'ús de models de turbulència, mantenint únicament la part de la solució de més gran escala i introduint un model de l'efecte dels moviments de petita escala, que acostuma a tenir un efecte dissipatiu. En el context de la simulació de fluids amb elements finits es planteja un segon problema amb l'aparició d'inestabilitats numèriques. Aquestes es poden evitar amb l'ús de formulacions estabilitzades, en les quals el problema es modifica per assegurar que tingui una solució estable. Ja que els mètodes d'estabilització típicament introdueixen dissipació addicional, la relació entre la dissipació numèrica i la dissipació física té un paper fonamental en la qualitat de la solució. Per investigar aquest fenomen hem estudiat el comportament de diferents formulacions d'elements finits basades en mètodes variacionals de subescala (VMS) i en el càlcul finit (FIC) en termes del seu comportament en la simulació de problemes turbulents de referència, amb l'objectiu final de trobar un mètode que a la vegada garanteixi l'estabilitat de la solució i introdueixi la dissipació turbulenta físicament necessària. Tenint en compte que, fins i tot quan s'utilitzen models de turbulència, la simulació de problemes de flux turbulent requereix molts recursos de càlcul, també hem estudiat aspectes de la implementació paral·lela de programes d'elements finits per tal de garantir que el nostre codi pot treure partit d'arquitectures de memòria distribuïda i servidors de càlcul d'alt rendiment. Finalment, hem desenvolupat una tècnica de refinament adaptatiu de malla que permeti millorar la qualitat de malles de càlcul tetraèdriques, novament amb la intenció de facilitar la simulació de grans problemes de flux turbulent. Aquesta tècnica combina un estimador d'error basat en els principis de la formulació variacional de subescala amb un procediment de refinament dissenyat per funcionar fàcilment en un context de memòria distribuïda i s'ha utilitzat per simular problemes de flux turbulent i no-Newtonià.

La tesis valora la actividad asistencial tanto desde el punto de vista descriptivo como desde el análisis de los factores pronósticos que condicionan la mejoría global del paciente en dicha unidad. A lo largo del proceso de recogida de las características de los pacientes y de los diferentes factores pronósticos, pronto destacó el interés creciente que podia tener la sarcopenia como variable que podía influir en la rehabilitación y en la evolución de los pacientes. Por ello esta tesis doctoral, que se presenta en forma de compendio de publicacions, presenta dos partes bien diferenciades; una primera en la que se estudia la sarcopenia como factor pronóstico en la rehabilitación (dos primeros trabajos publicados) y una segunda parte que evalúa los factores pronósticos en general que influyen en el proceso de la rehabilitación haciendo especial hincapié en las diferencias derivadas de las diferentes formas de evaluar el resultado de la rehabilitación (índices de impacto de la rehabilitación) (tercer trabajo publicado). / The thesis evaluates the usual care activity from the point of view and from the descriptive analysis of prognosis factors that determine the overall improvement of the patient in the unit. Throughout the process of collecting the patient characteristics and different prognostic factors, soon he highlighted the growing interest could be sarcopenia as variable could influence the evolution and rehabilitation of patients. Therefore, this doctoral thesis, presented as a compendium of publications has two parts; a first one which sarcopenia is studied as a prognostic factor in rehabilitation (first two papers published) and a second part assesses the overall prognostic factors influencing the rehabilitation process with special emphasis on the differences arising from the different ways of evaluating rehabilitation outcome (rehabilitation impact factors) (third published work) (See document attached).

Objetivo del estudio: Valorar la exactitud diagnóstica del SPECT-TC de Ventilación/Perfusión (V/P) pulmonar de alta dosis mediante un equipo híbrido SPECT/TC frente al SPECT de V/P pulmonar y a la angiografía por TC (CTA) en pacientes con sospecha de tromboembolismo pulmonar (TEP) agudo. Metodología: Entre 2009 y 2011, se estudiaron de forma consecutiva con SPECT-TC de V/P pulmonar los pacientes con sospecha de TEP agudo que acudieron a nuestro centro, (estudio aprobado por el comité de ética hospitalaria). En los pacientes que no presentaban contraindicaciones se les administró contraste yodado (CI) por vía endovenosa. En el resto se adquirió un estudio SPECT-TC de V/P pulmonar sin CI. Los pacientes se siguieron durante un período de tres meses. Resultados: Se estudiaron un total de 314 pacientes. En 70 (22.29%) se confirmó el diagnóstico de TEP. La sensibilidad y especificidad para la población global fue: 90.91% y 92.44%, respectivamente para el SPECT de V/P, 80% y 99.15% para la CTA y 95.52% y 97.08% para el SPECT-TC de V/P pulmonar. El SPECT-TC presentaba una exactitud diagnóstica superior al SPECT de V/P (Diferencias AUC=0.0419, valor p=0.0043, 95%IC (0.0131, 0.0706)) y la CTA (Diferencias AUC=0.0681, valor p=0.0208, 95%IC (0.0131, 0.1259)). Comparando las diferentes modalidades cuando se administró CI, observamos un aumento de la sensibilidad y la especificidad del SPECT-TC de V/P superior a la CTA (Diferencias AUC=0.0681, valor p=0.0208, 95%IC (0.0131, 0.1259)) y al SPECT de V/P (Diferencias AUC=0.0659, valor p=0.0052, 95%IC (0.0197, 0.1121)). En el caso de no administrar CI se observó un aumento no estadísticamente significativo de la especificidad. Los hallazgos secundarios de la TC provocaron un cambio en el manejo del paciente en un 14.65% de los casos. Conclusión: Nuestro estudio demuestra que el estudio combinado SPECT-TC de V/P pulmonar tiene una mayor exactitud diagnóstica para detectar el TEP agudo que el SPECT de V/P pulmonar o la CTA por sí solos. Cuando es factible, el SPECT-TC de V/P pulmonar con CI es la mejor opción diagnóstica. / Aim of the study: To compare diagnostic accuracy of Ventilation/Perfusion (V/P) SPECT combined with simultaneous full-dose CT on a hybrid SPECT/CT scanner versus (V/Q) SPECT and CT angiography (CTA) in patients suspected for acute pulmonary embolism (PE). Methods: Between 2009 and 2011 consecutive patients suspected of acute PE were referred for V/P SPECT-CT (reviewed board approved study). In patients without contraindications, a contrast agent was administered. Non-contrast V/P SPECT-CT was performed in the remaining patients. All patients were followed-up for at least 3 months. Results: 314 patients were available during the study period. In 70 (22.29%) the diagnosis of PE was confirmed. Overall population sensitivity and specificity were: 90.91% and 92.44% respectively for V/P SPECT; 80% and 99.15% for CTA and 95.52% and 97.08% for V/P SPECT-CT. SPECT-CT performed better than V/Q SPECT (AUC differences=0.0419, p-value=0.0043, 95%CI (0.0131, 0.0706)) and CTA (AUC differences= 0.0681, p-value=0.0208, 95%CI (0.0103, 0.1259)). Comparing imaging modalities when contrast agent could be administered, sensitivity and specificity increased and V/P SPECT-CT was significantly better than CTA (AUC differences=0.0681, p-value=0.0208, 95%CI (0.0103, 0.1259)) and V/P SPECT (AUC differences=0.0659, p-value=0.0052, 95%CI (0.0197, 0.1121)). In case of non-contrast enhancement, there was non-significant increase of specificity. Secondary findings on CT impacted patient management in 14.65 % of cases. Conclusion: Our study shows that combined V/P SPECT-CT scanning has a higher diagnostic accuracy for detecting acute PE than V/P SPECT and CTA alone. When feasible, V/P SPECT-CT with contrast enhancement makes the best option.

Dos de las complicaciones que tienen más impacto en la supervivencia tras el trasplante de pulmón (TP) son la disfunción primaria del injerto (DPI) y la infección respiratoria. El presente trabajo de tesis está compuesto por dos investigaciones sobre estas complicaciones. En el primer trabajo se ha estudiado el papel del biomarcador proadrenomedulina en la DPI. El objetivo del trabajo fue investigar la asociación entre sus niveles en plasma (medidos mediante inmunofluorescencia) en los primeros tres días del postoperatorio y la función del injerto [definida mediante el cociente presión arterial de oxígeno/fracción inspiratoria de oxígeno (PaO2/FIO2)], los diferentes grados de DPI y la mortalidad en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Para ello, se diseñó un estudio prospectivo que incluyó 100 receptores de TP ingresados en la UCI tras la cirugía. Se confirmó la presencia de asociación entre los valores del biomarcador y el índice PaO2/FIO2 en los primeros tres días. Los niveles de proadrenomedulina medidos a las 24 horas fueron significativamente más elevados en la población de enfermos que a las 72 horas presentaba DPI grado tres, único grado asociado a una mayor mortalidad en la UCI. Los niveles de proadrenomedulina medidos a las 48 y a las 72 horas fueron significativamente más elevados en los pacientes que fallecieron en la UCI. Por último, el área debajo de la curva ROC de la DPI grado tres a las 72 horas para predecir la mortalidad en la UCI fue optimizada añadiendo al modelo la de los niveles de proadrenomedulina medidos a las 72 horas. Tras la investigación se puede concluir que los niveles elevados de proadrenomedulina medidos en el postoperatorio inmediato del TP están significativamente asociados con el grado más grave de DPI y con la mortalidad precoz. Estos hallazgos tienen implicación en el pronóstico de estos pacientes y son relevantes para investigaciones futuras sobre DPI. En el segundo trabajo se ha estudiado la repercusión de la infección respiratoria en el postoperatorio inmediato del TP. El objetivo principal de la investigación fue evaluar el efecto de la neumonía y la traqueobronquitis asociadas a ventilación mecánica (VAP y VAT respectivamente) en el tiempo de estancia en la UCI y en el hospital y con la mortalidad. Como objetivos secundarios, se identificaron los gérmenes causantes de dichas infecciones y los factores de riesgo de aparición de las mismas. Para ello se diseñó un estudio retrospectivo donde se analizaron los datos clínicos de 170 receptores de TP ingresados en la UCI tras la cirugía. Los pacientes que sufrieron infección respiratoria asociada a ventilación mecánica estuvieron más tiempo en UCI y en el hospital. Asimismo, la mortalidad fue más elevada en los pacientes que sufrieron VAP, no así en los pacientes con VAT. Pseudomonas aeruginosa fue el germen que más frecuentemente causó infección asociada a ventilación mecánica. En el caso de la VAP, 8/12 fueron Pseudomonas aeruginosa multirresistente. En el análisis multivariado, se encontró que la paresia gástrica fue un factor de riesgo independiente para el desarrollo de VAP, asociación que se mantuvo al ajustar el análisis por los días de ventilación mecánica. Asimismo, se evidenció que la paresia gástrica y la paresia frénica fueron factores de riesgo para el desarrollo de VAT. Se puede concluir que la prevención de VAP disminuiría la mortalidad precoz en receptores de TP, que el tratamiento empírico de la misma ha de cubrir gérmenes multirresistentes, que la prevención de paresia gástrica disminuiría la incidencia de VAP y que la prevención de paresia frénica disminuiría la incidencia de VAT. / Two of the complications that have the greatest impact on survival after lung transplantation (LT) are primary graft dysfunction (PGD) and respiratory infections. This thesis includes two studies on these complications. The first of these studies analyzed the role of the biomarker proadrenomedullin (proADM) in PGD. The objective was to assess the association between proADM plasma levels (measured by immunofluorescence) in the first three days after surgery and graft function [defined by the partial pressure of arterial oxygen/fraction of inspired oxygen (PaO2/FIO2) ratio], the different degrees of PGD and mortality in the intensive care unit (ICU). In this prospective study including 100 LT recipients admitted to the ICU after surgery, a significant association was confirmed between the biomarker levels and the PaO2/FIO2 ratio in the first three days. Proadrenomedullin levels measured at 24 hours were significantly higher in the population of patients who presented grade 3 PGD at 72 hours, the only degree associated with increased ICU mortality. Proadrenomedullin levels measured at 48 and 72 hours were significantly higher in patients who died in the ICU. Finally, adding the individual predictive utility for ICU mortality of grade 3 PGD at 72 hours to that of proADM measured at 72 hours improved the model’s predictive value. The conclusion was that higher proADM levels measured following LT are associated with the most severe grade of PGD and with early mortality. These findings may have implications for prognosis in LT recipients and may also be relevant to future research works into PGD. The second study assessed the impact of respiratory infections in the immediate postoperative period after LT. The main objective was to evaluate the effect of ventilator-associated pneumonia (VAP) and tracheobronchitis (VAT) on ICU and hospital length of stay and on early mortality. Secondary objectives were to identify their causative organisms and their potential risk factors. A retrospective study was designed in which the clinical data of 170 consecutive LT recipients admitted to the ICU after surgery were analyzed. Suffering ventilator-associated respiratory infection was associated with more days of mechanical ventilation and with longer ICU and hospital stays. Mortality in the ICU was higher in patients who had VAP, but not in patients with VAT. Pseudomonas aeruginosa was the most frequent germ causing ventilator-associated respiratory infection. In the VAP cases, 8/12 were multidrug resistant. The multivariate analysis showed that gastric paresis was an independent risk factor for the development of VAP, an association that remained significant when adjusting for days of mechanical ventilation. Further, both gastric and phrenic paresis were risk factors for the development of VAT. In conclusion, prevention of VAP following LT may reduce early mortality. The empirical treatment of ventilator-associated respiratory infections should cover multidrug resistant pathogens. Finally, prevention of gastroparesis may reduce the incidence of VAP and prevention of phrenic paresis may reduce the incidence of VAT.

Antecedentes: Las respuestas placebo y nocebo son cambios en los síntomas de los pacientes, atribuibles a su participación en el encuentro terapéutico, con sus rituales, símbolos e interacciones. Las variables de contexto son percibidas e interpretadas por los pacientes y pueden generar expectativas positivas o negativas. Existe un déficit de ensayos clínicos, en situaciones reales, que exploren e identifiquen los elementos contextuales que intervienen en el efecto placebo y nocebo. Objetivo: Comprobar, en pacientes afectados de fascitis plantar crónica tratados mediante ondas de choque, si la apariencia externa del equipo influye en los resultados clínicos. Material y métodos:Diseño del estudio: Ensayo clínico aleatorizado con cegamiento del evaluador. Pacientes afectados de fascitis plantar crónica fueron asignados a 3 grupos distintos. Grupo I: Tratamiento con ondas de choque aplicado mediante un equipo de serie. Grupo II: Tratamiento con ondas de choque aplicado mediante un equipo de serie modificado para ofrecer una apariencia externa más sofisticada, más atractiva, más tecnológica y de mayor tamaño. Grupo III: Tratamiento con ondas de choque aplicado mediante un equipo de serie modificado para ofrecer una apariencia externa más austera, afeada, antiestética, humilde, modesta y de menor tamaño. Las ondas de choque que emiten los 3 equipos son idénticas, la única diferencia radica en la imagen externa del equipo que las genera. La variable principal fue la funcionalidad del pie medida mediante el FFI (Índice Funcional del Pie). Como variables secundarias destacamos el dolor medido mediante la EVA (Escala Analócica Visual) en distintas situaciones y el grosor de la fascia plantar medida con ecografía. También se evaluaron los efectos adversos, el consumo de fármacos y el dolor experimentado durante el tratamiento. El seguimiento de los pacientes se realizó al mes, a los dos meses y a los 4 meses de finalizar el tratamiento. Para el análisis estadístico se realizó una ANOVA (análisis de la varianza) para comprobar si la evolución de los pacientes a lo largo del tiempo era diferente en función del equipo aplicado. Resultados: 135 pacientes participaron en el estudio. 45 en cada grupo. La media de edad fue de 49 años. Duración media de los síntomas: 14 meses. El FFI y la EVA disminuyeron en los 3 grupos y en todas las valoraciones (p < 0.001). No hubo diferencias significativas entre los grupos (p = 0,863). El grosor de la fascia plantar disminuyó respecto a la valoración basal, en los 3 grupos a los 4 meses de la última sesión de ondas de choque (p < 0.001). No hubo diferencias entre los grupos (p = 0,402). Para el resto de variables clínicas analizadas (percepción de recuperación de los pacientes, efectos adversos, consumo de fármacos y el dolor experimentado durante el tratamiento) tampoco se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas entre los 3 equipos. Discusión: Son necesarias más investigaciones que exploren las variables de contexto que influyen en el las respuestas placebo y nocebo. No obstante, pensamos que las futuras líneas de investigación deben dirigir más su atención en las interacciones entre los pacientes y los profesionales de la salud, más que en las herramientas diagnósticas y terapéuticas utilizadas. Conclusiones En el tratamiento de la fascitis plantar crónica mediante ondas de choque, la apariencia externa del equipo no influye en los resultados clínicos. En nuestro estudio, la apariencia externa de un equipo de ondas de choque, como variable aislada, no forma parte de los elementos de contexto que generan respuestas placebo y nocebo. / Background: Placebo and nocebo responses are changes in patients' symptoms, due to their participation at the therapeutic meeting, with its rituals, symbols and interactions. The variables of the context are perceived and interpreted by patients and can create positive or negative expectations. There is a lack of clinical trials in real situations, to explore and identify the contextual elements involved in the placebo and nocebo effect. Objective: To check in patients suffering from chronic plantar fasciitis treated with shock wave therapy, if the outward appearance of the device affects clinical outcomes. Material and methods : Study Design: a controlled, randomized, parallel assessor-blinded clinical trial. Patients suffering from chronic plantar fasciitis were assigned to three different groups: Group I: Treatment applied by standard shock waves device. Group II: Shock wave therapy applied by a modified standard device to offer more attractive, more technical, smarter, better appearance, larger and with an expansion of external information devices more sophisticated. Group III: Shock wave therapy applied by a modified standard device to offer a more austere, disfigured, unattractive, modest and smaller external appearance. The shock waves emitted to the 3 devices are identical; the only difference is the external image of the device. In all groups 3 sessions were applied: one per week. The main outcome was to measure the function of the foot by the FFI (Foot Function Index) questionnaire. As secondary variables include: pain by VAS (Visual Analogical Scale) in different situations, the plantar fascia thickness measured by ultrasound, and the perception of patient recovery measured with the Likert scale. Adverse effects, painkillers consumption and pain experienced during the treatment were also assessed. The patients were followed and monitored a month, two months and four months after treatment finished. For the statistical analysis, ANOVA (analysis of variance) was performed to check whether the evolution of patients over time was different depending on the device applied. Results 135 patients participated in the study. 45 patients in each group. The mean age was 49 years old. 48% of patients were women. The mean duration of symptoms was 14 months. The FFI significantly decreased from baseline assessment, in the 3 groups and in all time ratings: a month, two months and four months after the last session of shockwaves therapy (p <0.001). There were no significant differences between groups (p = 0.863). VAS statistically significantly decreased from baseline assessment, in the 3 groups and in all time ratings (p <0.001). The thickness of the plantar fascia, statistically significant decreases from baseline assessment, in the 3 groups at 4 months of the last session of shock waves (p <0.001). There were no significant differences between groups (p = 0,402). For the rest of the other clinical variables analyzed (perception of recovery of patients, side effects, painkillers consumption and pain experienced during treatment of shock waves) were no statistically significant differences among the 3 devices. Discussion More research to analyze the context variables that influence the placebo and nocebo responses are needed. However, we believe that future research should direct more attention on patient-therapist interactions rather than diagnostic and therapeutic tools used . Conclusions In chronic plantar fasciitis treated with shock wave therapy, the external appearance of the device does not affect clinical outcomes. The external appearance of the shock waves device, as an isolated variable, is not part of the contextual elements that generate placebo and nocebo responses.

Introducció: la pneumònia adquirida a la comunitat (PAC) segueix sent una de les malalties infeccioses amb més morbiditat i mortalitat, tot i les millores en el tractament. Hi ha evidència de la relació entre la gravetat de la infecció i de la resposta inflamatòria del sistema immune. Objectius: Es va dissenyar un estudi de base poblacional, cas-control, amb l’objectiu d’avaluar diferències entre els nivells sèrics d'immunoglobulines (Igs) i subclasses d'IgG, tant a la fase aguda com la convalescent de la PAC. El segon objectiu consistia en establir una relació entre els nivells d’Igs i la gravetat de la PAC. I tercer objectiu, va ser determinar l’impacte dels nivells d'Igs en pacients amb PAC sobre la mortalitat. Material i mètodes: Pel primer estudi, durant un període de 2 anys, tots els pacients > 14 anys d’edat de la comarca del Maresme (Barcelona, Espanya) amb diagnòstic de PAC van ser registrats. Els controls van ser subjectes sans seleccionats del padró municipal. Es van avaluar els factors pronòstics i es van mesurar, al moment del diagnòstic i 1 mes després, els nivells sèrics d'IgG total, IgA, IgM i subclasses d'IgG. El segon estudi, va ser observacional i transversal en què es van comparar tres grups de pacients amb diagnòstic de la PAC: els pacients tractats a l'àmbit ambulatori (n = 54), els pacients que requerien hospitalització a sala (n = 173 ), i els pacients que requerien d’ingrés a la unitat de cures intensives (UCI) (n = 191). El nivells d’IgG total i subclasses, IgA i IgM es van mesurar el primer dia i es van comparar entre grups. Es van definir uns punts de tall normals com el valor més baix obtingut en els controls del primer estudi. Finalment, el tercer estudi va ser observacional de pacients hospitalitzats amb PAC. Es mesuren nivells d'IgG i subclasses, IgA i IgM en sèrum en les primeres 24 hores de diagnòstic i fa seguiment als 30dies, per valorar l’impacte sobre la mortalitat. Resultats: En el primer estudi, es recullen 171 pacients amb PAC i 90 controls. Totes les Igs van ser significativament inferiors en els casos que en els controls. Al moment del diagnòstic, el 42,7% dels casos va mostrar nivells baixos d'algunes Igs , principalment IgG total i IgG2. Els baixos nivells d'Ig van ser més freqüents en els pacients que requereixen hospitalització i en aquells amb pneumònia d'una etiologia diferent a l’ Streptococcus pneumoniae. En la fase de convalescència, 26 (23,6%) pacients van normalitzar els nivells immunològics. En 27 (24,5%) casos, les Igs van seguir baixes, especialment en pacients amb etiologia de la PAC diferent a l’ S. pneumoniae. En el segon estudi, es va veure com els nivells d'Igs en sèrum eren més baixos a major gravetat de la PAC. Els nivells sèrics d'IgG total, IgG1, IgG2 van ser més baixos, de forma significativa, en els pacients de la UCI. Nivells baixos d’IgG total es van associar independentment amb l’ingrés a la UCI (OR = 2,45, 95% IC 1,4-4,2; p = 0,002), ajustat per la puntuació de gravetat CURB-65 i comorbiditats. Els nivells baixos d'IgG total, IgG1 i IgG2 es van associar significativament amb la mortalitat als 30 dies. Finalment, en el tercer estudi, 362 pacients amb PAC – 172tractats a sala i 190 tractats a UCI - es van registrar. Els pacients tractats a UCI van tenir valors significativament més baixos d’IgG1, IgG2, IgG3 i d'IgA que els pacients tractats a planta d’hospitalització. 38 pacients van morir abans de 30 dies. Els nivells de IgG2 van ser significativament menors en els no supervivents (p = 0,004) i un nivell de IgG2 <301 mg / dl es va associar amb una pitjor supervivència d'acord amb l’anàlisi univariada (HR 4,47; p <0,001) com multivariada (HR 3,48; p = 0,003). Conclusions: Nivells baixos d’Igs sèriques, particularment IgG total i IgG2, van ser una troballa freqüent en els pacients amb PAC en comparació amb els controls sans. Els nivells baixos d'Igs estan relacionats amb el pronòstic de la PAC i persisteixen baixos a la fase de convalescència en una quarta part dels casos. Els pacients amb PAC greu admesos a la UCI van mostrar menors nivells circulants d'Igs que els pacients no ingressats a la UCI, i aquesta deficiència immunològica està associada amb un augment de la mortalitat. Els pacients amb PAC amb nivells de IgG2 <301 mg / dl tenien un pitjor pronòstic i un major risc de mort. / Background: Community-acquired pneumonia (CAP) remains one of the infectious diseases with the highest morbidity and mortality, despite improvements in treatment. There is evidence of the relationship between severity of infection and inflammatory response of the immune system. Objectives: The first objective was design a population-based case-control study to assess changes of serum levels of immunoglobulins and IgG subclasses between infected and convalescent phase in community-acquired pneumonia. The second objective, to assess serum levels of immunoglobulins and to establish its relationship with severity of CAP and clinical outcome. And third objective, to determine immunoglobulin levels in patients with CAP and impact on disease severity and mortality. Material and methods: For the first study, over a 2-year period, all subjects who were >18 years of age living in the Maresme region (Barcelona, Spain) diagnosed of CAP were registered. Controls were healthy subjects selected from the municipal census. Prognostic factors were assessed and serum levels of total IgG, IgA, IgM, and IgG subclasses were measured at diagnosis and 1 month later (cases). The second study, was an observational and cross-sectional study in which three groups of patients diagnosed with CAP were compared: patients treated in the outpatient setting (n = 54), patients requiring in-patient care (hospital ward) (n = 173), and patients requiring admission to the intensive care unit (ICU) (n = 191). Serum total IgG and subclasses, IgA, and IgM were measured at the first clinical visit. Normal cutpoints were defined as the lowest value obtained in controls of the first study. Finally, the third study was observational. Hospitalized patients with CAP were followed up 30-days. Levels of IgG and subclasses, IgA and IgM were measured in serum on the first 24 hours of CAP diagnosis. Results: In the first study, we collect 171 patients with CAP and 90 controls. All immunoglobulins were significantly lower in cases than in controls. At diagnosis, 42.7% of cases showed low levels of some immunologic parameter, mainly total IgG and IgG2. Low immunoglobulin levels at diagnosis were more frequent in patients requiring in-patient care and in those with pneumonia of other etiology than Streptococcus pneumoniae. In the convalescent phase, 26 (23.6%) patients normalized immunological levels. In 27 (24.5%) cases, some parameter with low levels persisted especially in patients with etiology of CAP other than S. pneumoniae. In the second study, serum immunoglobulin levels decreased in relation to severity of CAP. Low serum levels of total IgG, IgG1, and IgG2 showed a relationship with ICU admission. Low serum level of total IgG was independently associated with ICU admission (OR = 2.45, 95% CI 1.4 to 4.2, P = 0.002), adjusted by CURB-65 severity score and comorbidities. Low levels of total IgG, IgG1, and IgG2 were significantly associated with 30-day mortality. And in the third study, 362 patients with CAP — 172 ward-treated and 190 ICU-treated — were enrolled. ICU-treated patients had significantly lower values of IgG1, IgG2, IgG3 subclasses and IgA than ward-treated patients. 38 patients died before 30 days. Levels of IgG2 were significantly lower in non-survivors than survivors (p=0.004) and a level of IgG2 <301 mg/dL was associated with poorer survival according to both the bivariate (HR 4.47; p<.001) and multivariate (HR 3.48; p=.003) analyses. Conclusions: Low serum levels of immunoglobulins particularly total IgG and IgG2 were a common finding in patients with CAP compared to healthy controls. Low immunoglobulin levels may be related to CAP prognosis and persisted in the convalescent phase in one-fourth of cases. Patients with severe CAP admitted to the ICU showed lower levels of circulating immunoglobulins than non-ICU patients and this immunologic deficiency is associated with an increased mortality. Patients with CAP with IgG2 levels <301 mg/dL had a poorer prognosis and a higher risk of death.