A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica de alta morbimortalidade e em uma parcela expressiva de casos, sem etiologia definida, o papel de agentes infecciosos tem sido considerado. No entanto, muitas dúvidas existem neste contexto, além de incipiente participação da população nacional em estudos sobre o tema. O objetivo deste estudo foi determinar a frequência de agentes infecciosos pré-estabelecidos e de inflamação, em fragmentos de biopsia endomiocárdica de pacientes com miocardiopatia dilatada idiopática e miocardiopatias de outras etiologias específicas, em comparação a grupo controle sem evidência de cardiopatia. Entre julho de 2008 e agosto de 2011 foram estudados fragmentos de biopsia endomiocárdica de pacientes internados com miocardiopatia dilatada idiopática em avaliação para transplante cardíaco, doadores e corações explantados de diferentes miocardiopatias. Foram definidos 2 grupos: doadores (29 casos) e miocardiopatas (55 casos, incluindo, 32 idiopáticos, 9 chagásicos, 6 isquêmicos e 8 de outras etiologias específicas). Observamos que a inflamação por linfócitos T foi mais intensa nos miocardiopatas em relação aos doadores, não havendo diferença em relação à presença de macrófagos, expressão de HLA de classe II e de ICAM-I. Quando se comparou por etiologia, a inflamação na doença de Chagas foi preponderante. A pesquisa de microorganismos por imunohistoquímica demonstrou uma maior expressão de antígenos de enterovírus nos doadores, de borrelia e das hepatites B e C nos miocardiopatas. Por biologia molecular, em todos os grupos, a positividade para os microorganismos foi elevada, incluindo co-infecções, havendo uma maior positividade de adenovírus e HHV6 nos doadores em relação aos miocardiopatas. Os parâmetros de inflamação não se correlacionaram à presença de microorganismos, quer seja por imunohistoquímica ou por biologia molecular. Que seja do nosso conhecimento, este estudo foi pioneiro ao demonstrar a presença de vírus em tecido cardíaco de miocardiopatia chagásica e aumento da expressão de HLA de classe II, ICAM-I e do número de macrófagos em fragmentos de biopsia endomiocárdica de doadores, tal como nas miocardiopatias. Assim, podemos concluir que a presença de agentes infecciosos e inflamação no miocárdio de pacientes com miocardiopatia dilatada idiopática é frequente, e da mesma forma, em doadores de transplante cardíaco e miocardiopatias de outras etiologias. Com base em nosso estudo, a relação causal entre a presença de agentes infecciosos no tecido cardíaco e o desenvolvimento de miocardiopatia é controversa. Novos estudos envolvendo a quantificação de cópias de microorganismos, utilização de diferentes técnicas simultaneamente, sequenciamento de cepas patogênicas, simbiose entre agentes e o hospedeiro, produção de autoanticorpos mediada por microorganismos e predisposição genética do hospedeiro devem ser realizados visando estabelecer o real papel de agentes infecciosos no desenvolvimento das miocardiopatias / Heart failure is a clinical syndrome with high morbidity and mortality. In a significant portion of cases of unknown etiology, the role of infectious agents has been considered. However, there are many pitfalls in this context and incipient studies including national population. The aim of this study was to determine the frequency of predetermined infectious agents and inflammation in endomyocardial biopsy specimens from patients with idiopathic dilated cardiomyopathy and other specific etiologies, compared to the control group without heart disease. Between July 2008 and August 2011 were studied endomyocardial biopsy specimens from hospitalized patients with idiopathic dilated cardiomyopathy undergoing evaluation for heart transplantation, donors and explanted hearts from different cardiomyopathies. 2 groups were defined: donors (29 cases) and cardiomyopathy (55 cases, including 32 idiopathic, 9 chagasic, 6 ischemic and 8 other specific etiologies). We observed that inflammation by T lymphocytes was more intense in cardiomyopathy in relation to donors and no difference regarding the presence of macrophages, expression of class II HLA and ICAM-I. When comparing by etiology, inflammation in Chagas\' disease was predominant. The search of microorganisms by immunohistochemistry showed a higher expression of antigens of enteroviruses in donors, borrelia, hepatitis B and C in cardiomyopathy. In molecular biology, in all groups, the positivity was elevated to microorganisms, including co-infection, with a higher positivity to adenovirus and HHV6 in donors towards cardiomyopathy. The parameters of inflammation did not correlate with the presence of microorganisms, either by immunohistochemistry or by molecular biology. To our knowledge, this study was pioneer demonstrating the presence of virus in the heart tissue of chagasic cardiomyopathy and increased expression of class II HLA, ICAM-I and macrophages in endomyocardial biopsy specimens from donors, as in cardiomyopathies. Thus, we can conclude that the presence of infectious agents and inflammation in the myocardium of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy is frequent, and similarly in heart transplant donors and cardiomyopathies of other etiologies. Based on our study, the causal relationship between the presence of infectious agents in cardiac tissue and the development of cardiomyopathy is controversial. Further studies involving the quantification of copies of microorganisms, simultaneous use of different techniques, sequencing of pathogenic strains, symbiosis between agents and the host, mediated autoantibody production by microorganisms and genetic predisposition of the host must be performed in order to determine the real role of infectious agents in the pathogenesis of cardiomyopathies

Na hipertensão, a hipertrofia ventricular esquerda desenvolve-se como um mecanismo de adaptação ao aumento da pós-carga para manter o estresse da parede e preservar a função sistólica do ventrículo esquerdo. Paradoxalmente, estudos epidemiológicos identificaram a hipertrofia como um fator de risco de maior mortalidade cardiovascular. É possível que mudanças estruturais associadas, tais como a diminuição da reserva coronariana, possam comprometer esta adaptação e, assim, produzir hipertrofia patológica. O resultado esperado é a diminuição da sobrevida. Pacientes com miocardiopatia dilatada hipertensiva têm sobrevida menor quando comparados a pacientes com função sistólica preservada. É possível que na miocardiopatia a sobrevida seja pior quando a diminuição da reserva resultar em maior prejuízo da função ventricular. O objetivo deste trabalho foi investigar o papel da reserva coronariana na fisiopatologia da hipertrofia cardíaca por meio do estudo prospectivo da função ventricular esquerda e da sobrevida de pacientes com miocardiopatia dilatada hipertensiva. De 1996 a 2000, 45 pacientes com hipertensão arterial, 30 homens, com idade média de 52±11 anos e fração de encurtamento do ventrículo esquerdo <30% foram incluídos e acompanhados até 2006. O Doppler transesofágico da artéria coronária descendente anterior foi utilizado para a medida da reserva da velocidade do fluxo coronariano. O seguimento clínico foi de 6,9±1,9 anos (mediana=6,9; mínimo=1,8; máximo=10,3 anos). Dezesseis pacientes apresentaram aumento Z10% da fração de encurtamento do ventrículo esquerdo após 17±6 meses. A reserva da velocidade do fluxo coronariano foi a única variável relacionada de modo direto e independente com a melhora da função sistólica. Quatorze pacientes faleceram após 5,2±2,0 anos (1,8 a 8,0 anos). A sobrevida em 10 anos foi 62%. A análise univariada identificou associações significativas e positivas da mortalidade com o gênero masculino, a idade e o índice de massa do ventrículo esquerdo; e associações significativas e negativas da mortalidade com a reserva da velocidade do fluxo coronariano, a pressão arterial e a fração de encurtamento do ventrículo esquerdo. O modelo de riscos proporcionais de Cox identificou a reserva da velocidade do fluxo coronariano (razão de chance=0,814, IC95%=0,719-0,923, P=0,001), o índice de massa do ventrículo esquerdo (razão de chance=1,121, IC95%=1,024-1,228, P=0,014), a pressão arterial diastólica (razão de chance=0,940, IC95%=0,890-0,992, P=0,025) e o gênero masculino como fatores de risco independentes para a mortalidade. Estes resultados sugerem que a diminuição da reserva coronariana afeta negativamente o prognóstico tardio da miocardiopatia dilatada hipertensiva, possivelmente por impedir a melhora da disfunção ventricular esquerda / In hypertension, left ventricular hypertrophy develops as an adaptive mechanism to compensate for increased afterload in order to maintain wall stress and thereby preserve systolic function. Paradoxically, epidemiological studies identified hypertrophy as an independent risk factor for cardiovascular mortality. Associated structural changes such as coronary reserve impairment may potentially interfere with this adaptive mechanism and produce pathologic hypertrophy. A poorer outcome is likely to result. Survival is expectedly shorter in patients with hypertensive dilated cardiomyopathy as compared to patients with preserved systolic function is expected. We speculate that survival would be further impaired as long as left ventricular function is put in jeopardy by inappropriate coronary reserve. The aim of this study was to evaluate the role of coronary reserve in the progress of left ventricular hypertrophy by prospectively investigating systolic function and survival in patients with hypertensive dilated cardiomyopathy. From 1996 to 2000, 45 hypertensive patients, 30 men, aged 52±11 years, with left ventricular fractional shortening <30% were enrolled and followed up until 2006. Coronary flow velocity reserve was assessed by means of transesophageal Doppler of the left anterior descendent coronary artery. The duration of follow-up was 6.9±1.9 years (1.8 to 10.3 years). Sixteen patients showed a Z10% improvement in left ventricular fractional shortening after 17±6 months of follow-up. Coronary flow velocity reserve was the only variable independently and positively related to the improvement in systolic function. Fourteen patients died after 5.2±2.0 years (1.8 to 8.0 years). The 10-year survival rate was 62%. Univariate analysis identified significant and positive associations of mortality with male gender, age, creatinine, and left ventricular mass index. Negative associations were found for coronary flow velocity reserve, blood pressure and left ventricular fractional shortening. The Cox proportional hazards model identified coronary flow velocity reserve (hazard ratio=0.814, 95%CI=0.719-0.923, P=0.001), left ventricular mass index (hazard ratio=1.121, 95%CI=1.024-1.228, P=0.014), diastolic blood pressure (hazard ratio=0.940, 95%CI=0.890-0.992, P=0.025), and male gender as independent predictors of mortality. The present findings suggest that coronary reserve impairment affects negatively the long term outcome of hypertensive dilated cardiomyopathy possibly by impeding the improvement of left ventricular systolic dysfunction

Introdução: A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica grave e freqüente. Nos estágios avançados, pode se apresentar em associação com a insuficiência mitral secundária. O quadro clínico piora e a sobrevida diminui quando a insuficiência mitral está presente. A abordagem cirúrgica da insuficiência mitral secundária tem sido motivo de investigação e a tração quádrupla dos músculos papilares com implante de prótese biológica pode ser uma opção. Objetivo: Avaliar, através da ecocardiografia trans-torácica, a geometria e a função do ventrículo esquerdo após a troca da valva mitral com tração e fixação quádrupla dos músculos papilares, nos pacientes portadores de insuficiência cardíaca terminal com insuficiência mitral secundária. Casuística: Foram operados de forma consecutiva 20 pacientes portadores de insuficiência cardíaca terminal por miocardiopatia dilatada com insuficiência mitral secundária. O sexo masculino predominou: 70%. A idade variou entre 27 e 72 anos, com média de 50,2 +- 9 anos. O número de admissões na enfermaria no ano precedente à operação foi em média 5,4 por paciente e 2,4 na unidade de terapia intensiva. Onze (55%) estavam em uso prolongado de drogas vasoativas. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo, determinada pelo método de Teicholz, foi menor ou igual a 30% em todos os pacientes. Dezessete (85%) estavam em classe funcional IV (NYHA). Método: Todos os pacientes foram submetidos à troca da valva mitral com tração e fixação quádrupla dos papilares. Dezoito (90%) receberam biopróteses de pericárdio bovino um tamanho menor que a medida calculada no ato operatório e dois (10%) receberam próteses mecânicas. A plástica tricúspide (DeVega) foi realizada em 12 (60%) pacientes. No seguimento, os exames ecocardiográficos foram agrupados em períodos: três, 6, 12 e 18 meses. As variáveis ecocardiográficas estudadas foram o volume sistólico do ventrículo esquerdo, a fração de ejeção, os diâmetros sistólico e diastólico finais e os volumes sistólico e diastólico finais. O estudo estatístico foi estruturado com a análise de variância para dados repetidos e o teste nãoparamétrico de Friedmann, objetivando a avaliação do comportamento das variáveis ao longo do tempo. A sobrevida foi aferida pelo método de Kaplan-Meyer e a classe funcional avaliada pelo método de McNemar. Resultados: Dois (10%) pacientes faleceram no período imediato: broncopneumonia e falência de múltiplos órgãos. A sobrevida ao final do primeiro ano foi de 85%, do segundo 44%, do terceiro 44%, do quarto 44% e do quinto 44%. Aos 48 meses de seguimento, a classe funcional melhorou (p<0,001), bem como aos 54 meses. A comparação entre os momentos pré e 3 meses, empregando-se a análise de variância para dados repetidos, não revelou alteração significativa para o volume sistólico (p=0,086). Houve acréscimo da fração de ejeção (p=0,008) e decréscimo do diâmetro diastólico final (p=0,038); do diâmetro sistólico final (p=0,008); do volume diastólico final (p=0,029) e do volume sistólico final (p=0,009). Para a avaliação dos momentos pré, 3 e 6 meses, empregou-se o teste não-paramétrico de Friedmann e não houve significância para nenhuma das variáveis ecocardiográficas. Na avaliação dos momentos pré, 3 meses e última avaliação (final), empregando-se a análise de variância para dados repetidos, não houve significância para os dados estudados. Conclusão: Há melhora significativa da fração de ejeção, dos volumes sistólico e diastólico finais e diâmetros sistólico e diastólico finais do ventrículo esquerdo; até o terceiro mês de pós-operatório. A partir de então, as variáveis permanecem estáveis. / Background. We aimed to evaluate mitral valve replacement results and a new technique for complete chordae tendineae adjustment for left ventricular remodeling. Methods. Twenty end-stage idiopathic dilated cardiomyopathy patients with severe functional mitral valve regurgitation underwent mitral valve replacement from July 2000 to December 2003. Three (15%) were in New York Heart Association functional class (FC) III; 17 (85%) were in FC IV. Hospital admissions for congestive heart failure in the 12 months prior to surgery were 5.4 ± 3.1 and 2.4±1.2 in the intensive care. Both anterior and posterior leaflets of the mitral valve were divided to obtain 4 pillars of chordae tendineae. These were displaced with traction toward the left atrium and anchored between the mitral annulus and a valvular prosthesis. To evaluate the left ventricular remodeling doppler echocardiography were performed. The statistical analysis was structured with variance analysis and Friedman´s test. Results. Two (10%) early deaths occurred from bronchopneumonia and multisystem organ failure. Kaplan-Meyer showed survival at one year post-operative was 85%, 2 years was 44%, 3 years was 44%, 4 years was 44% and 5 years was 44%. At 48 and 54 months of follow-up, McNemar test showed improvement in Functional Class (p<0.001). At third month of follow-up, variance analyses showed improvement in ejection fraction (p=0.008) and decreasing in end-diastolic diameter (p=0.038), end-sistolic diameter (p=0.008), end-sistolic volume (p=0.029) and end-diastolic volume (p=0.009). No statistical difference were noted in systolic volume. Comparing pre-operative, third and six months of follow-up, Friedmann test showed no statistical differences for all variables studied. Variance analyses for pre, third and final evaluation showed samething. Conclusion. This new technique of mitral valve replacement, involving the positioning of the chordae tendineae, should improvement in EF and decreasing in DD, SD,SV and DV till third month of follow-up. The variables sustain this changes during follow-up. An improvement in functional class and survival were assignated in this group.

A Cardiomiopatia Chagásica Crônica (CCC) é uma cardiopatia dilatada inflamatória caracterizada por remodelamento cardíaco, uma miocardite rica em células T e macrófagos, hipertrofia e fibrose. Essa acomete 30% dos pacientes infectados com Trypanossoma cruzi (T. cruzi). Os pacientes com CCC apresentam uma pior sobrevida e prognóstico quando comparados com pacientes portadores de cardiomiopatia de etiologia não inflamatória, como a cardiomiopatia dilatada idiopática (CDI). No processo de remodelamento cardíaco, ocorre uma reestruturação da matriz extracelular (MEC), mediada em grande parte por proteínas como as enzimas proteolíticas, metaloproteinases da matriz (MMPs) e seus inibidores específicos (TIMPs), sendo que a alteração e/ou atividade de algumas dessas enzimas em particular está relacionado com as doenças cardiovasculares. Dentro deste contexto, a hipótese deste trabalho é a de que o perfil da expressão e atividade das MMPs e de seus inibidores TIMPs na CCC será distinto do encontrado na CDI. Foi avaliado por qRT-PCR a expressão gênica e por \"Western blotting\" a expressão proteica das MMPs: -1, -2, -3, -8, -9, -12-13 e EMMPRIN e dos seguintes inibidores TIMPs: -1, -2, -3, -4 e RECK e atividade da MMP-2 e -9 por zimografia, em amostras de miocárdio (ventrículo esquerdo) de pacientes com CCC, pacientes com CDI e doadores de órgãos, obtidos durante o procedimento de transplante. Embora algumas das alterações da expressão das MMPs, TIMPs, e RECK tenham sido compartilhadas com a CDI, observamos que os pacientes com CCC apresentam o aumento da atividade da MMP-2 e MMP-9 e aumento exclusivo da proteína MMP-9. Analisamos através da razão entre a atividade da MMP-2 e MMP-9 com a expressão proteica dos inibidores TIMPs e RECK, observamos o aumento da atividade da MMP-2 e MMP-9 e a diminuição dos TIMPs: -1, -2, -3 e -4 e TIMPs -1, -2 e -3, respectivamente em pacientes com CCC, ocasionando um desequilíbrio entre sua ativação e inibição o que contribui com o remodelamento do miocárdio. Também foi avaliado a fração de colágeno intersticial por Picrosirius Red, observamos que o aumento de colágeno em pacientes com CCC e CDI, o que indica que o aumento da atividade da MMP-2 e MMP-9 está modulando a síntese, conformação e organização do colágeno, contribuindo com a fibrose em pacientes com CCC. Com objetivo de verificar se estas MMPs e seus inibidores estariam sob-regulação pós-transcricional, realizamos análise in silico e identificamos 8 microRNAs (miR): miR-21, miR-29- 5p, miR-146a-5p, miR-155-5p, miR-188-5p, miR-214-3p, miR-491-5p e miR885-5p e analisamos suas expressões por qRT-PCR, mas não observamos correlação com as MMPs e seus inibidores, sugerindo que estas proteínas não estão sob regulação pós-transcricional pelos miRs analisados. Em conjunto, nossos resultados sugerem que a expressão diferencial de MMPs e seus inibidores TIMPs estudados contribuem com a fibrose, remodelamento do miocárdio e disfunção cardíaca, observado em pacientes com CCC. Desta forma, este trabalho pode ajudar na elucidação dos mecanismos de desenvolvimento da patogênese da doença de Chagas / Chronic Chagas Cardiomyopathy (CCC) is an inflammatory dilated cardiomyopathy characterized by cardiac remodeling, a myocarditis rich in T cells and macrophages, hypertrophy and fibrosis. This affects 30% of patients infected with Trypanosoma cruzi (T. cruzi). Patients with CCC have a poorer prognosis and survival when compared with cardiomyopathy patients with non-inflammatory etiology, such as idiopathic dilated cardiomyopathy (IDC). In cardiac remodeling process, there is a restructuring of the extracellular matrix (ECM), largely mediated by proteins such as proteolytic enzymes, matrix metalloproteinases (MMPs) and their specific inhibitors (TIMPs). The alteration and/or activity of some these particular enzymes is associated with cardiovascular disease. Taking this into account, the hypothesis of this study is that the expression profile and activity of MMPs and their TIMPs inhibitors in the CCC will be different from those found in IDC. The gene expression was evaluated by qRT-PCR, the MMP protein expression: -1, -2, -3, -8, -9, -12-13 and EMMPRIN by \"Western blotting\" and the following TIMP inhibitors: -1 , -2, -3, -4 and RECK and MMP-2 and -9 activity by zymography, in myocardial samples (left ventricle) of CCC and IDC patients and organ donors (Control) obtained upon transplantation. Although some of these changes in the expression of MMPs, TIMPs and RECK were shared with the IDC, we observed that patients with CCC have increased MMP-2 and MMP-9 activity and exclusive increase in MMP-9 protein. Through the ratio of MMP-2 and MMP-9 activity with protein expression of TIMPs and RECK inhibitors, we found that the increase in MMP-2 and MMP-9 activity and the decrease in TIMP: -1, -2, -3, and -4 and TIMP -1, -2 and -3, respectively, in myocardial samples of CCC patients causes an imbalance in their activation and inhibition, contributing to the myocardium remodeling. The fraction of interstitial collagen as stained by Picrosirius Red, indicates increase in collagen in patients with CCC and IDC, indicating that the increase of MMP-2 and MMP-9 activity is modulating the synthesis and conformation of collagen organization, contribute to fibrosis in patients with CCC. Aiming to verify whether these MMPs and their inhibitors would be under post-transcriptional regulation, we performed in silico analysis and it was identified 8 microRNAs (miR): miR-21, miR-29-5p, miR-146a-5p, miR-155-5p , miR-188-5p, miR-214-3p, miR-491-5p and miR885-5p, but no correlation was found with the MMPs and their inhibitors, suggesting that these proteins are not under post-transcriptional regulation by miRs analyzed. Together our results suggest that differential expression of MMPs and their TIMPs inhibitors studied contribute to fibrosis, myocardial remodeling and cardiac dysfunction observed in patients with CCC. Thus, this work may help in elucidating the development of mechanisms of the pathogenesis of Chagas disease

Heart transplantation is performed in patients with end-stage heart failure, in whom all other methods of treatment failed. The most common causes of end-stage heart failure are dilated cardiomyopathy and coronary artery disease. The destiny of these patients is highly variable. Prediction of long term survival in patients after heart transplantation is not satisfactory and up to now has not been found reliable marker. Most of the patients die after heart transplantation due to cardiovascular disease. This thesis is focused on molecular genetics and statistical analysis of four single nucleotide polymorphisms, namely rs17817449 (16q12.2, FTO gene), rs2943634 (2q36.3; intergenic region), rs6922269 (6q25.1; MTHFD1L gene), and rs10757274 (9p21.3; intergenic region). According to genome wide association studies are these SNPs assosiated with cardiovascular diseases. We genotyped DNA samples of 364 heart donors and 364 heart recipients. The results were statistically compared (using OR and Pearson's χ2 test) with the control group, which consisted of samples of individuals from the general population MONICA study. We examined the genotype in patients whose hearts failed due to dilated cardiomyopathy or coronary artery disease and then in patients with cardiac allograft vasculopathy. Furthermore, we focused on...

En utilisant la méthode de génétique inverse, la mutation causale d'un bloc de conduction cardiaque familial a été localisée sur le bras long du chromosome 19 en 13.3 dans une grande famille libanaise. Après avoir testé 12 gènes candidats, nous avons trouvé 3 mutations différentes dans trois familles indépendantes de bloc de conduction cardiaque isolé. Les conséquences des 3 mutations ont été explorées par des études électrophysiologiques. Il s'agit dans les 3 cas d'un gain de fonction. Puis, une cohorte de 248 patients atteints de syndrome de Brugada a été étudiée. Onze mutations du gène TRPM4 ont été trouvées chez 20 patients. Les conséquences électrophysiologiques des mutations étaient diverses. Ensuite, des cohortes de patients atteints de syndrome du QT long, de fibrillation auriculaire ou de cardiomyopathie dilaté ont été étudiées. Nous avons également trouvé des mutations ou des variants prédisposants du gène TRPM4 chez ces patients. Une étude électrophysiologique doit être réalisée pour comprendre le rôle de TRPM4 dans ces autres pathologies. Enfin, notre étude immunohistochimique a démontré que TRPM4 est fortement exprimé dans le système de conduction cardiaque mais aussi plus faiblement dans les cardiomyocytes auriculaires et ventriculaires communs. Ce travail a permis d'impliquer pour la première fois le gène TRPM4 dans des maladies humaines. Ce travail donne les bases pour comprendre le rôle du canal TRPM4 dans le fonctionnement cardiaque. C'est le préalable nécessaire avant de pouvoir développer de nouvelles thérapeutiques dans le futur / By using reverse genetics, the causal mutation of a familial cardiac conduction block was localized to the long arm of chromosome 19 in 13.3. After screening 12 candidate genes, we found 3 different mutations in three independent families with isolated cardiac conduction block. The consequences of these 3 mutations were explored by electrophysiological studies. In all 3 mutations it was a gain of function. Then, a cohort of 248 patients with a Brugada syndrome was studied. Eleven mutations were found in the TRPM4 gene in 20 patients. The electrophysiological consequences of these mutations were diverse. Then, cohorts of patients with long QT syndrome, atrial fibrillation, and dilated cardiomyopathy were studied. We found also mutations or predisposing variants in these patients. An electrophysiology study should be conducted to understand the role of TRPM4 in these other pathologies. Finally, our immunohistochemical study showed that TRPM4 is highly expressed in the cardiac conduction system but also although with less intensity in common auricular and ventricular cardiomyocytes. This work implied for the first time the TRPM4 gene in human diseases. This work provides the basis to understand the role of the TRPM4 channel in cardiac function. This is a prerequisite to be able to develop novel therapies in the future

Adultos com insuficiência cardíaca (IC) desencadeada por cardiomiopatia dilatada idiopática (CMDid) apresentam disfunção endotelial. Esta, por sua vez, está relacionada a baixo prognóstico. Assim, o objetivo principal desse estudo foi avaliar a função endotelial de crianças com CMDid e com IC por CMDid prévia e função de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) preservada. O estudo, então, foi composto por três grupos. O grupo CMDid foi composto de 15 crianças com CMDid e FEVE<40%.O grupo IC foi composto de 16 crianças com IC por CMDid prévia e FEVE > 50%. O grupo controle (CON) foi composto de 11 crianças saudáveis. As crianças dos três grupos foram submetidas a avaliações de função endotelial pelo índice de hiperemia reativa (RHI), ergoespirometria e classificação da classe funcional. Os resultados mostram que a estatura das crianças do CMDid foi menor que a das crianças do CON (1,20 ± 0,20 contra 1,40 ± 0,10; p=0,02). A FEVE foi significativamente menor no CMDid (35,2 ± 10,4) em comparação com a no IC (59,1 ± 5,9) e no CON (62,5 ± 3,4; p=0,0001). Os valores de RHI do CON se apresentaram significativamente 31% maiores que o CMDid e 25% maiores no IC, de forma que houve efeito principal significativo estatisticamente apenas para o grupo em relação à variável RHI [F(2,39)=10,310;p < 0,001; ?2=0,35; poder = 0,98].As crianças do CMDid apresentaram os valores de RHI e de pressão arterial sistólica no pico do exercício significantemente menores que as crianças do IC e do CON. A FEVE esteve moderadamente correlacionada com os valores do RHI (r=0,46; p < 0,006). Para cada unidade de medida de RHI, houve um acréscimo de 10,5 no VO2max. Os menores valores de RHI estiveram diretamente correlacionados com os menores valores de VO2max (r=1; p =< 0,01). A classificação de Weber foi significativamente associada às três classes funcionais (da criança, do responsável e do médico) / Adults with heart failure (HF) due to idiopathic dilated cardiomyopathy (DCM) have endothelial dysfunction. The latter is related to poor prognosis. Therefore, the primary aim of this study was to evaluate endothelial function in children with DCM, with HF due to previous DCM and preserved left ventricular ejection fraction (LVEF). The study was composed by three groups. CMDid group was composed by 15 DCM children with LVEF < 40%.ICgroup was composed by 16 HF children (by previous DCM) with LVEF > 50%. Control group (CON) was composed by 11 healthy children. All children were assessed by endothelial function via reactive hyperemia-peripheral artery tonometry (RH-PAT) testing, CPT and functional class classification. The results point that CMDid children were shorter than CON (1.20 ± 0.20 contra 1.40 ± 0.10; p=0.02). LVEF was significantly lower in children from CMDid (35.2 ± 10.4) compared to those from IC (59.1 ± 5.9) and from CON (62.5 ± 3.4; p=0.0001). CON had significant higher RHI values than CMDid in 31% and than IC in 25%.There was statistically significant main effect only for group in relation to the variable RHI [F(2,39)=10.310;p < 0.001; ?2=0.35; power = 0.98]. Children in CMDidhad significantly lower values of RHI and lower systolic pressure at peak of exercise than ICand CON. LVEF was moderate correlated to RHI values (r=0.46; p < 0.006). For each point of RHI, there is an addition of 10.5 in the VO2max. Lower RHI values were correlated to lower VO2max values (r=1; p =< 0.01).Weber\'s classification was significantly associated to the three functional classes (children\'s self report, parents\' and medical\'s)

Apesar dos avanços no entendimento da fisiopatologia e dos recursos terapêuticos atualmente disponíveis, a cardiomiopatia dilatada (CMD) permanece como uma condição com alta mortalidade, sendo que a disfunção microvascular é um dos mecanismos relacionados à piora da função cardíaca. Nos últimos anos, novas técnicas de ecocardiografia vêm sendo utilizadas para avaliação da disfunção microvascular, incluindo a medida de velocidade de fluxo coronário pelo Doppler da artéria coronária descendente anterior (ADA), e a análise quantitativa do fluxo miocárdico pela ecocardiografia com perfusão miocárdica em tempo-real (EPMTR). No presente estudo, avaliamos o valor prognóstico da reserva de velocidade de fluxo coronário (RVFC), obtida pelo Doppler da ADA, e da reserva de fluxo miocárdico (RFM), obtida pela EPMTR, para predizer morte e transplante cardíaco em pacientes com CMD de origem não isquêmica. Adicionalmente, avaliamos se as medidas de reserva de fluxo acrescentam valor prognóstico sobre variáveis clínicas e ecocardiográficas que já são conhecidas como preditores de eventos nesta população. Estudamos 195 pacientes com CMD (130 homens, média etária 54 ± 12 anos) que apresentavam fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 35% pelo ecocardiograma e ausência de sinais de doença arterial coronária obstrutiva por angiografia coronária invasiva ou por método não invasivo (cintilografia de perfusão miocárdica ou angiotomografia de coronárias). Foram analisados parâmetros ecocardiográficos convencionais de função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo em repouso. A velocidade de fluxo coronário foi determinada pelo Doppler pulsado na ADA e a dinâmica das microbolhas no miocárdio foi quantificada pela EPMTR utilizando programas computacionais específicos, tanto em repouso como durante o estresse pelo dipiridamol (0,84 mg/Kg). As RVFC, RFM e reserva de velocidade de repreenchimento de microbolhas no miocárdio (reserva ) foram obtidas pela relação entre os parâmetros de fluxo durante a hiperemia e em repouso, sendo consideradas diminuídas quando os valores estavam abaixo de 2,0. O tempo médio de acompanhamento foi de 29 meses (variando de 6 a 69 meses). Neste período, 45 pacientes (24%) apresentaram eventos, sendo 43 mortes de causa cardíaca e 2 transplantes cardíacos. Na análise univariada foram preditores de eventos: etiologia chagásica, classe funcional de insuficiência cardíaca, uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina e/ou bloqueadores dos receptores de angiotensina II (fator protetor), diâmetros ventriculares e do átrio esquerdo, volumes ventriculares, fração de ejeção, disfunção diastólica, grau de insuficiência mitral, RVFC, RFM e reserva . Na análise multivariada, foram preditores independentes de eventos o diâmetro do átrio esquerdo (razão de chances = 1,16 por unidade de aumento; intervalo de confiança 95% = 1,078 1,264; p<0,001) e a reserva diminuída (razão de chances = 3,219; intervalo de confiança 95% = 1,178 8,795; p<0,001). No modelo sequencial de predição de eventos, fração de ejeção e diâmetro do átrio esquerdo adicionaram valor prognóstico às variáveis clínicas (aumento do qui-quadrado de 15,2 para 58,5; p < 0,001). A reserva adicionou poder ao modelo (qui-quadrado de 70,2; p<0,001). Concluímos que tanto a RVFC, obtida pelo Doppler da ADA, como a RFM e reserva , obtidas pela EPMTR sob estresse pelo dipiridamol, são preditoras de morte e transplante cardíaco em pacientes com CMD não isquêmica. Entretanto, somente o diâmetro do átrio esquerdo e a reserva mostraram valor prognóstico independente e incremental sobre variáveis clínicas e ecocardiográficas que já são conhecidas como preditores de eventos nesta população / Despite advances in understanding of the pathophysiology and therapeutic approaches, dilated cardiomyopathy (DCM) remains as a condition with high mortality and one of the mechanisms involved in this process seems to be microvascular dysfunction. Recently, new echocardiographic techniques have been incorporated in the clinical practice and used for the assessment of microvascular dysfunction, including evaluation of left anterior descending coronary artery (LAD) by Doppler and quantitative analysis of myocardial flow by real-time myocardial perfusion echocardiography (RTMPE). In the present study, we evaluated the prognostic value of coronary flow velocity reserve (CFVR), obtained by transthoracic echocardiography, and parameters of myocardial flow reserve (MFR), obtained by RTMPE for predicting cardiac death and heart transplantation in patients with nonischemic DCM. In addition, we sought to detect the incremental value of flow reserve over clinical and echocardiographic parameters already known as predictors of events in this population. We studied 195 patients with DCM (130 men, mean age 54 ± 12 years) who had left ventricular ejection fraction (LVEF) less than 35% by echocardiography and no signs of obstructive coronary artery disease by invasive coronary angiography or noninvasive methods (nuclear medicine or angiography by computed tomography). We assessed conventional echocardiographic parameters of systolic and diastolic left ventricular function at rest. Coronary flow velocity was determined by pulsed Doppler in LAD and dynamics of microbubbles in the myocardium was measured by RTMPE using specific computer programs, both at rest and during dipyridamole stress (0.84 mg/kg). CFVR, MFR and the reserve of velocity of microbubbles in the myocardium ( reserve) were obtained as the ratio between parameters of flow during hyperemia and at rest, being considered abnormal when these were below 2.0. The mean follow-up was 29 months (ranging from 6 to 69 months). During this period, 45 patients (24%) had events, 43 cardiac deaths and 2 heart transplantations. In the univariate analysis, predictors of events were: Chagas disease, New York Heart Association functional class, use of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin II receptor blocker (protective effect), left ventricular and atrial diameters, left ventricular volumes, LVEF, diastolic dysfunction, degree of mitral regurgitation, CVFR, MFR and reserve. By multivariate analysis, the only independent predictors of events were the left atrial diameter (OR = 1.16, 95% confidence interval = 1.078 to 1.264, p <0.001) and reserve 2.0 (OR = 3.219, confidence interval 95 % = 1.178 to 8.795, p <0.001). In the sequential model of events prediction, LVEF and left atrial diameter added prognostic value over clinical factors (chi-square from 15.2 to 58.5; p<0.001). reserve added power to the model (chi-square = 70.2, p<0.001). We concluded that CVFR, obtained by Doppler in LAD, MFR and reserve, obtained by dipyridamole stress RTMPE, are predictors of cardiac death and heart transplantation in patients with nonischemic DCM. However, only left atrial diameter and depressed reserve showed independent and incremental predictive value beyond that provided by current known prognostic clinical and echocardiographic factors

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Cardiovascular diseases are among the leading causes of deaths worldwide, but the fluid mechanics of many of these conditions and the devices used to treat them are only partially understood. This goal of this dissertation was to develop new experimental techniques that would enable translational research into two of these conditions. The first set of experiments examined <i>in-vitro</i> the changes in Wall Shear Stress (WSS) and Oscillatory Shear Index (OSI) caused by the implantation of coronary stents into the arteries of the heart using Particle Image Velocimetry. These experiments featured one-to-one scaling, commercial stents, and realistic flow and pressure waveforms, and are believed to be the most physiologically accurate stent experiments to date. This work revealed distinct differences in WSS and OSI between the different stent designs tested, and showed that changes in implantation configuration also affected these hemodynamic parameters. Also, the production of vortices near the stent struts during flow reversal was noted, and an inverse correlation between WSS and OSI was described. The second set of experiments investigated Left Ventricular Diastolic Dysfunction (LVDD) using phase contrast magnetic resonance imaging (pcMRI). Using this technique, ten patients with and without LVDD were scanned and a 2D portrait of blood flow through their heart was obtained. To augment this data, pressure fields were calculated from the velocity data using an omni-directional pressure integration scheme coupled with a proper-orthogonal decomposition-based smoothing. This technique was selected from a variety of methods from the literature based on an extensive error analysis and comparison. With this coupled information, it was observed that healthy patients exhibited different flow patterns than diseased patients, and had stronger pressure differences during early filling. In particular, the ratio of early filling pressure to late filling pressure was a statistically significant predictor of diastolic dysfunction. Based on these observations, a novel hypothesis was presented that related the motion of the heart walls to the observed flow patterns and pressure gradients, which may explain the differences observed clinically between healthy and diseased patients. / Ph. D.