La voie Hippo, découverte chez la Drosophile et conservée chez les mammifères, a été identifiée comme un élément essentiel dans le contrôle de la taille des organes. Cette cascade de kinases régule la phosphorylation de l’effecteur terminal YAP (ou de son paralogue TAZ), un coactivateur transcriptionnel reconnu comme oncogène. Sa fonction est médiée par sa translocation nucléaire et son interaction avec les facteurs de transcription TEAD, pour former le complexe YAP-TEAD qui active l’expression des gènes cibles responsable de la prolifération cellulaire et de la croissance des organes. La surexpression des protéines YAP/TAZ/TEAD dans de nombreux cancers perturbe l’équilibre de la voie Hippo et favorise la formation du complexe protéique causant une hyperprolifération et la propagation des cellules cancéreuses. Inhiber cette interaction protéine-protéine est une cible thérapeutique prometteuse pour concevoir de nouveaux anticancéreux. Dans cette optique, le laboratoire a considéré deux stratégies. La première consiste à cibler la protéine YAP en synthétisant des dipyrrines, représentant des fragments de la Vertéporfine dans le but de définir le motif minimal requis pour conserver l’activité biologique. Une seconde approche implique la synthèse de ligands de TEAD capable de se positionner au sein de l’interface 3. Basée sur des études de modélisation moléculaire, une famille avec un noyau central triazolique a été optimisée pour établir des relations structure-activité. Les molécules synthétisées sont actuellement en cours d’évaluation, grâce à la mise au point des tests biologiques et physicochimiques, et les premiers résultats ont permis d’identifier un composé prometteur. / The Hippo pathway, firstly described in Drosophila and highly conserved in mammals, has been demonstrated to play a crucial role in the organ size control. This kinase cascade regulates the phosphorylation of the downstream effector YAP (or its paralogue TAZ), a transcriptional coactivator with oncogenic activity. Its function is mediated by its nuclear translocation and interaction with the transcriptional factor TEAD, to form YAP-TEAD complex which activates the genes expression in charge of cell proliferation triggering organ growth. Overexpression of YAP/TAZ/TEAD protein in several cancers disrupts the Hippo pathway balance and urges on YAP-TEAD complex formation causing excessive proliferation and cancer development. Inhibiting this protein-protein interaction is thus a promising therapeutic target for the design of new anti-cancer drugs. In this goal, the laboratory has considered two strategies. The first one consists in targeting the YAP protein by synthesizing dipyrrins, representing Verteporfin fragments to define the minimal requirement yielding the expected biological activity. A second approach involves synthesizing TEAD ligands able to fit in specific interface 3. Based on molecular modeling, a triazole scaffold family was optimized to establish structure-activity relationship. Thanks to the biological and binding tests development, synthesized molecules evaluation is still in progress and the present first results have already allowed identifying a promising compound.

La tectonique moléculaire est une partie de la chimie supramoléculaire traitant de la formation d’architectures périodiques mono-, bi- et tridimensionnelles générées via l’auto-assemblage de briques moléculaires complémentaires nommées tectons. Ces derniers possèdent des sites de reconnaissance basés sur des interactions non-covalentes et réversibles. Les interactions largement utilisées sont les liaisons hydrogène et les interactions de coordination. Au cours de cette thèse, les sites de liaison H utilisés sont les nucléobases (thymine, adénine, cytosine, guanine) présentes dans l'ADN et l'ARN, qui ont été introduites en périphérie de différents sites de coordination, tels que les porphyrines, les dipyrrines, les pyridines et les terpyridines. Une bibliothèque de 25 nouveaux tectons à base de nucléobases a été synthétisée et caractérisée. De plus, les tectons ont été cristallisés pour étudier leur auto-assemblage à l'état solide. En présence de cations métalliques externes, les tectons conduisent à la formation de réseaux de coordination de topologies variées associant des liaisons H additionnelles entre les nucléobases. / Molecular tectonics is a field of supramolecular chemistry dealing with the formation of 1D, 2D and 3D molecular networks generated through the self-assembly processes between complementary building blocks (tectons). The latter offer complementary sites leading to recognition patterns via non-covalent and reversible interactions. The interactions widely used are hydrogen bonds and coordination interactions. During this thesis, the H-bonding sites used are the Nucleobases (Thymine, Adenine, Cytosine, Guanine) found in the DNA and RNA, which were introduced to different coordination sites, such as porphyrins, dipyrrins, pyridines and terpyridines. A library of 25 new tectons based on nucleobases were synthesized and characterized. Furthermore, the tectons were crystalized to study their self-assembly in the solid state. In the presence of external metal cations, the tectons lead to the formation of coordination and H-bonded networks of various topology via the self-assembly of nucleobases together with the formation of coordination bonds.