Made available in DSpace on 2016-03-04T13:55:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 6.pdf: 5451306 bytes, checksum: 8e6c41055d0d4b7e199d2953a031020b (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A olanzapina é um fármaco antipsicótico de segunda geração indicada no tratamento da esquizofrenia e do transtorno bipolar. O fármaco pode ser cristalizado em mais de 25 formas diferentes: três anidras (I, II e III), três polimorfos diidratados (B, D e E), um hidrato maior, além de inúmeros solvatos. A olanzapina é uma base fraca, com solubilidade dependente de pH, sendo solúvel em soluções ácidas e pouco solúvel em meio básico. O fármaco pertence à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Em função de suas características de cristalinidade e solubilidade, lotes de olanzapina de três fabricantes diferentes foram caracterizados quanto às suas propriedades físico-químicas, com o objetivo de subsidiar o desenvolvimento de um medicamento similar de comprimidos revestidos de olanzapina. Além dos ensaios previstos na monografia da matéria-prima na Farmacopéia Americana (USP, 2013), as amostras foram analisadas por difração de raios X, espectroscopia no infravermelho, análise térmica, microscopia, difração de LASER e estudos de solubilidade e dissolução. Os resultados obtidos indicam que as amostras avaliadas são compostas de misturas dos polimorfos anidros I e II da olanzapina. Os lotes também apresentaram diferentes distribuições de tamanho de partículas. No entanto, as diferenças na granulometria e cristalinidade não corresponderam a diferenças significativas na solubilidade e dissolução das amostras em diferentes meios com pH na faixa fisiológica. A partir dos resultados dos estudos de pré-formulação, foram propostas formulações por compressão direta para o medicamento olanzapina comprimidos revestidos na concentração de 10 mg. As formulações foram avaliadas quanto à conformidade com os ensaios previstos em compêndios oficiais e quanto à similaridade dos perfis de dissolução in vitro com os perfis obtidos para o medicamento referência no mercado nacional. Os resultados obtidos demonstram a equivalência das formulações testadas com as amostras dos diferentes fabricantes em relação ao medicamento referência, nos meios de dissolução com pH entre 1,2 a 6,8. / Olanzapine is a second generation antipsychotic drug indicated for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder. The drug crystallizes in more than 25 different forms: three anhydrates (I, II and III ), three polymorphic dihydrates (B, D , and E), a higher hydrate and numerous solvates . Olanzapine is a weak base with pH dependent solubility and is soluble in acidic solutions and slightly soluble in basic medium. The drug belongs to the class II of the Biopharmaceutical Classification System. Due to its characteristics of crystallinity and solubility, three lots of olanzapine from different manufacturers were evaluated according to their physicochemical properties, with the aim of supporting the development of similar drug olanzapine coated tablets. In addition to the tests described in the monograph of raw material in the United States Pharmacopoeia (USP, 2013), the samples were analyzed by X ray diffraction, infrared spectroscopy, thermal analysis, microscopy, LASER diffraction and solubility and dissolution studies. The results indicate the samples tested are composed of mixtures of the anhydrous polymorphs I and II of olanzapine. The lots also had different particle size distributions. However, differences in crystallinity and particle size does not correspond to differences in the solubility and dissolution of the samples in different media in the physiological pH range. Considering the results of the preformulation studies, direct compression formulation for coated tablets of olanzapine 10 mg were proposed. The formulations were evaluated for compliance with the tests described in official compendia and the similarity of the in vitro dissolution profiles with the profiles obtained for the reference product in the Brazilian Market. The results obtained demonstrate the equivalence of the formulations tested with samples from different manufacturers in relation to the reference drug in dissolution media with pH between 1.2 to 6.8.

O estudo de dissolução in vitro é uma ferramenta importante utilizada para o controle de qualidade lote-a-Iote dos medicamentos, como guia no desenvolvimento de novas formulações e para assegurar a qualidade e performance do produto após certas alterações. O itraconazol é um fármaco com baixa solubilidade em meio aquoso (classe 11), dessa forma, alguns problemas de solubilidade podem ser detectados no ensaio de dissolução. A proposta deste trabalho foi a realização de uma avaliação biofarmacêutica in vitro de cápsulas contendo péletes de itraconazol comercializadas no mercado brasileiro por laboratórios farmacêuticos e farmácias magistrais. O medicamento de referência, registrado com o nome de Sporanox® (Janssen-Cilag), uma formulação genérica, duas formulações similares e quatro formulações magistrais, foram submetidas a ensaios de doseamento, perfil de dissolução, eficiência de dissolução, cinética de dissolução, fator de diferença (f1) e fator de semelhança (f2). Os resultados demonstraram diferenças de liberação entre as formulações sugerindo que as mesmas não são equivalentes ao medicamento de referência. / Dissolution testing is an important tool used as a quality control procedure in pharmaceutical production, as guide in the development of new formulations and to assure the quality and performance of the product after certain modifications. Itraconazol is a poorly water-solubility drug (class 11) and the dissolution studies are very important to detect solubility problems. The purpose of this work was the in vitro biopharmaceutical evaluation of capsules containing Itraconazole pellets manufactured by Brazilian pharmaceutical laboratories and compounding pharmacies. The reference product, registered as Sporanox® (Janssen-Cilag), a generic product, a similar formulation and four compounding formulations were submitted to assay, dissolution profile, dissolution efficiency, dissolution kinetics, difference factor (f1) and similarity factor (f2). The results demonstrated different releases among the formulations suggesting that they are not equivalent to the reference product.

Made available in DSpace on 2016-04-26T20:19:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Iris Pedrozo Lippi.pdf: 1149118 bytes, checksum: 5fac65c575e5b07cbeae0d0ba996a6c4 (MD5) Previous issue date: 2010-10-26 / The right encompassed in distribution of estate related to private pension plans in an inter vivos dissolution of a marriage or stable union is the chosen topic, with the objective of analyzing the nature of the institution, further to the possibility of its being integrated to the family estate on account of the possibility of its having been an acquisition at some cost during the period the couple was living together, as well as its apportionment in order to fit it to the constitutional principles for family court. For such, four core topics shall be analyzed, the first of which will be referent to Civil Rights in the Constitution whose Magna Carta principles shall guide the construction of an interpretational doctrine of the infra-constitutional legislation. The second topic shall deal with the family s socio-economic evolution, going deeper into new property , further to dealing with private pension plans for its core theme. The third topic deals with the legislation s approach to the distribution of assets acquired at some cost by the couples during their marriage or stable unions, further to cases where there would be a possibility of dividing the private pension plan between the couple. The fourth topic shall make an approach on manners of performing the apportionment plus factors that may exert some influence over the calculation of parts in the joint property / O direito à partilha da previdência privada na dissolução inter vivos do casamento e da união estável é o tema escolhido que tem por objetivo analisar a natureza do instituto e a possibilidade de o mesmo integrar o patrimônio familiar, por se tratar de bem adquirido a título oneroso na constância da convivência entre os cônjuges ou companheiros, bem como a realização da sua divisão observando os elementos de cada caso, para que se concretize nos moldes dos princípios constitucionais do direito de família. Para tanto, serão analisados quatro temas centrais, o primeiro deles relativo à Constitucionalização do Direito Civil, cujos princípios da carta magna nortearão a construção doutrinária interpretativa da legislação infra-constitucional. O segundo tema trata da evolução sócio-econômica da família, abordando de forma mais aprofundada a nova propriedade , tendo como tema central a previdência privada. O terceiro tema se refere à abordagem da legislação sobre a partilha de bens adquiridos a título oneroso entre os cônjuges ou conviventes durante o casamento e a união estável, bem como os casos em que haveria a possibilidade legal da partilha da previdência privada entre o casal. No quarto tema abordaremos a forma de se realizar a partilha e os fatores que poderão influenciar no cálculo da meação

O estudo de dissolução in vitro é uma ferramenta importante utilizada para o controle de qualidade lote-a-Iote dos medicamentos, como guia no desenvolvimento de novas formulações e para assegurar a qualidade e performance do produto após certas alterações. O itraconazol é um fármaco com baixa solubilidade em meio aquoso (classe 11), dessa forma, alguns problemas de solubilidade podem ser detectados no ensaio de dissolução. A proposta deste trabalho foi a realização de uma avaliação biofarmacêutica in vitro de cápsulas contendo péletes de itraconazol comercializadas no mercado brasileiro por laboratórios farmacêuticos e farmácias magistrais. O medicamento de referência, registrado com o nome de Sporanox® (Janssen-Cilag), uma formulação genérica, duas formulações similares e quatro formulações magistrais, foram submetidas a ensaios de doseamento, perfil de dissolução, eficiência de dissolução, cinética de dissolução, fator de diferença (f1) e fator de semelhança (f2). Os resultados demonstraram diferenças de liberação entre as formulações sugerindo que as mesmas não são equivalentes ao medicamento de referência. / Dissolution testing is an important tool used as a quality control procedure in pharmaceutical production, as guide in the development of new formulations and to assure the quality and performance of the product after certain modifications. Itraconazol is a poorly water-solubility drug (class 11) and the dissolution studies are very important to detect solubility problems. The purpose of this work was the in vitro biopharmaceutical evaluation of capsules containing Itraconazole pellets manufactured by Brazilian pharmaceutical laboratories and compounding pharmacies. The reference product, registered as Sporanox® (Janssen-Cilag), a generic product, a similar formulation and four compounding formulations were submitted to assay, dissolution profile, dissolution efficiency, dissolution kinetics, difference factor (f1) and similarity factor (f2). The results demonstrated different releases among the formulations suggesting that they are not equivalent to the reference product.

Made available in DSpace on 2016-07-01T11:59:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 3.pdf: 9217684 bytes, checksum: c6a2ecaa489f6ad864c3dd0909b2d127 (MD5) Previous issue date: 2016 / Made available in DSpace on 2016-07-21T14:39:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 3.pdf: 9217684 bytes, checksum: c6a2ecaa489f6ad864c3dd0909b2d127 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2016 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / O efavirenz é um antirretroviral amplamente utilizado no tratamento de HIV, porém este fármaco encontra problemas de biodisponibilidade devido à sua baixa dissolução em meio aquoso. Nanocristais de fármaco são uma forma considerada segura de aumentar a dissolução sem promover uma alteração na molécula. Seu preparo pode ser feito por diferentes técnicas, uma delas é a nanocristalização por antissolvente. Que consiste na precipitação de fármaco a partir de uma fase orgânica, inserindo-a em uma fase aquosa, na qual o fármaco é pouco solúvel. Esta técnica é considerada promissora pois frente a outros tipos de método de preparo tem menor demanda energética, de tempo e custo. O uso de nanocristais preparados por esta técnica é uma alternativa promissora para alcançar o incremento da dissolução. No presente trabalho foram preparados nanocristais de efavirenz testando-se diferentes condições experimentais. Como resultado foram obtidas suspensões que foram levadas então a secagem. O pó obtido foi caracterizado por técnicas de espectroscopia de IV, para identificação da estrutura química; DRX para verificação da cristalinidade e MEV a fim de observar a morfologia das partículas formadas. Também foi realizado ensaio de dissolução por dispersão. Uma vez obtidos os perfis das amostras, foi possível comparar os resultados e realizar alterações necessárias a fim de otimizar uma formulação como alterações nas concentrações de estabilizantes, no grau de saturação do sistema, no método de agitação, dentre outras. Também foi realizado um estudo inicial acerca da estabilidade física das suspensões formadas utilizando técnicas de espalhamento de luz. Por fim, foram encontradas algumas formulações que promoveram grande incremento na dissolução, a que teve melhor desempenho combinava uso de precipitação seguida por moagem em moinho coloidal.A análise da suspensão mostrou controle eficaz do tamanho de partícula, no que diz respeito tanto ao tamanho em escala nanométrica quanto redução na polidispersão das partículas; foi visto por DRX que esta amostra manteve a mesma estrutura cristalina da matériaprima, no IV não foi revelada qualquer reação química entre EFV e estabilizantes. O ensaio de dissolução apresentou incremento significativo do perfil, atingindo 98% de eficiência de dissolução. / Efavirenz is an antiretroviral widely used in the treatment of HIV, but this drug has bioavailability problems due to their low dissolution in an aqueous medium. Drug nanocrystals are considered a safe way to enhance dissolution without causing a change in the molecule. They can be prepared by different techniques, one of which is nanocrystallization by antisolvent. It constitutes in drug precipitation from an organic phase by adding it in an aqueous phase, in which the drug is poorly soluble. This technique is considered promising when compared to other preparation methods due to low energy, time and cost required. The use of nanocrystals prepared by this technique is a promising alternative to achieve a dissolution enhancement. In the present work, we prepared efavirenz nanocrystals by testing different experimental conditions. The obtained suspensions were dried. The powder was characterized by IR spectroscopy techniques for identification of chemical structure, XRD for verifying the crystallinity and SEM in order to observe the morphology of the particles. The dissolution test by dispersion was also conducted. Once obtained the profiles of the samples, it was possible to compare the results and make necessary changes to optimize the formulations such as, changes in stabilizers concentrations, the degree of system saturation and the agitation method, among others. An initial study on the physical stability of the suspensions formed, using light scattering techniques was also carried out. Finally, we found some formulations that promoted large increase in dissolution profile. The one with the best performance combined precipitation followed by grinding in colloid mill. The suspension analysis exhibited effective control of particle size, as regards both the size at the nanometer scale as the reduction in the polydispersity of the particles; XRD showed that the sample maintained the same crystal structure of the raw material; the IV did not revealed any chemical reaction between EFV and stabilizers. The dissolution test presented large enhancement of the profile, reaching 98% dissolution efficiency.

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mariana de Oliveira.pdf: 1519500 bytes, checksum: f45652e8042ef8f2ef6df3f874a66e74 (MD5) Previous issue date: 2010-06-16 / Progesterone is a steroid hormone used to treat uterin disfunction, such as hemorrhage and secondary amenorrhea, contraception, hormone replacement therapy in postmenopausal women, as well as in luteal phase support cases in assisted reproduction techniques. However, it presents low oral bioavailability because of its weak water solubility and intense hepatic metabolism. So, progesterone administration is carried out, mainly, through micronized drug dispersed in oils and surfactant formulations, in soft gelatin capsules, trying to improve oral bioavailability. However, there are no official compendia notifications about dissolution methods used to evaluate progesterone release from these dosage forms. Thus, this study proposes progesterone containing soft gelatin capsules dissolution method development and validation aiming to analyze two pharmaceutical specialties (called A and B) in vitro dissolution profile commercially available. Many conditions were evaluated in the study, such as dissolution medium different compositions (pH and surfactant variations), speed of agitation and apparatus (basket, paddle). In this study, reference product A was used as model and ANOVA/Tukey tests were carried out for statistic analysis, with 95% confidence interval. Dissolution method was validated according to selectivity, linearity, accuracy (recovery) and precision parameters. Both products were compared through dissolution profile, release kinetics and dissolution efficiency. Samples quantification was accomplished through high performance liquid chromatography (HPLC), validated through selectivity, linearity, precision, accuracy, detection and quantification limits parameters. Analyzing used conditions, statistic tests, and considering biorelevant characteristics, it was found that dissolution method more appropriate was the one that used paddle, sodium acetate buffer pH 4.5 with 3,0% of sodium lauryl sulfate dissolution medium, volume of 1000 mL, speed of agitation of 150 rpm and temperature of 37° C ± 0,5° C. This method showed to be specific, linear, precise and accurate. After products analysis, it was possible to notice that product B presented the best in vitro performance in the first four hours of test, best dissolution efficiency and that both showed first order kinetics. Quantification method by HPLC was appropriate for analysis, because it showed to be selective, linear, precise and accurate, with detection limit of 44,6 μg/mL and quantification limit of 148,6 μg/mL. Therefore, it is possible to conclude that dissolution method developed and validated showed to be appropriate for analysis, allowing to visualize differences between same batch units and among different pharmaceutical specialties. / Progesterona é um hormônio esteroide muito utilizado em disfunções uterinas tais como: hemorragia e amenorréia secundária, contracepção, terapia de reposição hormonal em mulheres na pós-menopausa, bem como nos casos de suporte da fase lútea em técnicas de reprodução assistida. No entanto, apresenta baixa biodisponibilidade oral por causa de sua fraca solubilidade em água e intenso metabolismo hepático. Assim, sua administração é feita, principalmente, por formulações contendo o fármaco micronizado disperso em óleos e tensoativos veiculado em cápsulas de gelatina mole, na tentativa de melhorar a biodisponibilidade oral. Entretanto, não há relatos em compêndios oficiais de métodos de dissolução empregados para avaliar a liberação da progesterona a partir dessa forma farmacêutica. Sendo assim, o presente estudo propõe o desenvolvimento e validação de método de dissolução para cápsulas de gelatina mole contendo progesterona, com o objetivo de avaliar o perfil de dissolução in vitro de duas especialidades farmacêuticas (denominadas A e B) disponíveis comercialmente. Para o método de dissolução, foram avaliadas diferentes condições como: meio de dissolução (variações de pH e tensoativos), velocidade de rotação/agitação e tipo de dispositivo (cesta, pá). Neste estudo, o produto de referência A foi utilizado como modelo, e os testes ANOVA/Tukey para a realização de análise estatística, com intervalo de confiança de 95%. O método de dissolução foi validado quanto aos parâmetros de especificidade, linearidade, exatidão (recuperação) e precisão. Os dois produtos foram comparados através do perfil de dissolução, cinética de liberação e eficiência de dissolução. A quantificação das amostras foi realizada por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), validada através dos parâmetros de seletividade, linearidade, precisão, exatidão, limite de detecção e quantificação. Através da análise das condições utilizadas, testes estatísticos e, levando-se em consideração características biorrelevantes, foi verificado que o método de dissolução mais apropriado foi o que utilizou o dispositivo pá, meio de dissolução contendo tampão acetato de sódio pH 4,5 com 3,0% de lauril sulfato de sódio, volume de 1000 mL, velocidade de rotação/agitação de 150 rpm e temperatura de 37° C ± 0,5° C. Esse método demonstrou ser específico, linear, preciso e exato. Após a análise dos dois produtos, foi possível verificar que o produto B apresentou melhor desempenho in vitro nas primeiras quatro horas de ensaio, melhor eficiência de dissolução, e que ambos apresentaram cinética de primeira ordem. O método de quantificação por CLAE foi adequado para análise, pois mostrou ser seletivo, linear, preciso e exato com limite de detecção de 44,6 μg/mL e limite de quantificação de 148,6 μg/mL. Portanto, pode-se concluir que o método de dissolução desenvolvido e validado mostrou-se adequado para análise desejada, permitindo visualizar diferenças entre unidades de um mesmo lote e entre diferentes especialidades farmacêuticas.

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertacao_ANA_v_final.pdf: 1172794 bytes, checksum: 1c64c9f15396e01e910867c0f1a5ffbe (MD5) Previous issue date: 2010-12-17 / Maytenus ilicifolia Mart ex Reiss (Celastraceae) popularly known in Brazil as espinheirasanta is used against gastric disorders and ulcers. Quality of herbal medicines is essential to ensure the safety and efficacy of the drug. The dissolution test is an essential tool to assess the quality of herbal medicines in the solid dosage form for oral use. This work aimed to evaluate the dissolution behavior of eleven herbal medicines containing Maytenus ilicifolia, produced with powder or dry extract, purchased in local shops (Goiânia-GO, Brazil). Assay of catechin and epicatechin by high-pressure liquid chromatography (HPLC) and dissolution methods were validated and obtained results allowed the quantification of these markers with precision, accuracy and selectivity. The dissolution profiles have been determined adopting the following conditions: paddle apparatus at 75 rpm and HCl 0.1 M (900 mL at 37°C ± 0.5°C) as dissolution medium. Through the dissolution profiles it has been determined the mathematical model of release (first order), the percentage of catechin and epicatechin dissolved at 45 minutes and the efficiency of dissolution. Capsule containing powder showed rapid release of the markers in the medium (Q>85% in 12 minutes). Tests conducted to verify the quality of herbal medicines were average weight, weight variation, dissolution, chromatographic profile and sensory analysis. It was found that only 45.5% of analyzed herbal medicines products provide satisfactory results. The dissolution test, sensory analysis, average weight, weight variation and chromatographic profile were responsible for noncompliance of, respectively, 18.2%, 18.2%, 18.2%, 9.1% and 36.4% of the samples. Obtained data demonstrated the need to implement these tests in quality control of herbal medicines, so by investigating the release of the active ingredients of these medicines. / Maytenus ilicifolia Mart ex Reiss (Celastraceae), conhecida popularmente no Brasil por espinheira-santa é amplamente utilizada para tratar úlceras e desordens gástricas. A qualidade dos fitoterápicos é imprescindível a fim de assegurar a eficácia e a segurança do medicamento. O teste de dissolução é uma ferramenta essencial para avaliar a qualidade de fitoterápicos na forma farmacêutica sólida de uso oral. Este estudo foi realizado visando aplicar o teste de dissolução em onze fitoterápicos à base de Maytenus ilicifolia, produzidos com pó ou extrato seco, adquiridos no mercado farmacêutico local (Goiânia-GO, Brasil). O método de quantificação por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e o método de dissolução foram desenvolvidos e validados e os resultados obtidos permitiram quantificar os marcadores catequina e epicatequina com precisão, exatidão e seletividade. Os ensaios de dissolução foram conduzidos com o aparato pá a 75 rpm e ácido clorídrico 0,1 M (900 mL a 37°C ± 0,5°C) como meio de dissolução. Através dos perfis de dissolução determinou-se o modelo matemático de liberação dos marcadores (primeira ordem), a porcentagem de catequina e epicatequina dissolvidas em 45 minutos e a eficiência de dissolução. As formulações contendo o pó apresentaram rápida liberação dos marcadores no meio (Q>85% em 12 minutos). Os ensaios realizados para verificar a qualidade dos fitoterápicos foram peso médio, variação de peso, dissolução, perfil cromatográfico e análise sensorial. Apenas 45,5% dos fitoterápicos avaliados estavam em conformidade em todos os testes realizados. Os ensaios de dissolução, análise sensorial, peso médio, variação de peso e perfil cromatográfico foram responsáveis pela não conformidade de, respectivamente, 18,2%, 18,2%, 18,2%, 9,1% e 36,4% das amostras. Os dados obtidos demonstram a necessidade de se implementar o ensaio de dissolução no controle de qualidade de fitoterápicos, investigando assim a liberação das substâncias ativas desses medicamentos.

O teste de dissolução é uma ferramenta muito importante na indústria farmacêutica, tanto no desenvolvimento de produtos quanto no controle de qualidade de rotina. Apesar de ter sido inicialmente desenvolvido para formas farmacêuticas sólidas, nos últimos anos o teste de dissolução vem sendo aplicado também a formas não sólidas, como suspensões, adesivos transdérmicos, supositórios e outras. Recentemente, com a discussão em torno dos medicamentos genéricos outros empregos do ensaio de dissolução tornaram-se importantes. A comparação de perfis de dissolução, por exemplo, é fundamental para evitar que todas as dosagens de um mesmo produto sejam submetidas a estudos de bioequivalência. Para efetuar a comparação de perfis de dissolução a legislação brasileira prevê o uso dos fatores f1 e f2, equações matemáticas que visam o estabelecimento ou não da semelhança entre dois perfis. Um outro aspecto importante atualmente relacionado à dissolução é a Classificação Biofarmacêutica. Ela divide os fármacos em quatro categorias segundo sua solubilidade e permeabilidade. Para os fármacos classificados como classe I (alta solubilidade e alta permeabilidade), acredita-se que possam ser isentos de estudos de bioequivalência, desde que os produtos apresentem também dissolução rápida. A legislação brasileira, seguindo uma tendência regulatória internacional, incorporou aspectos relativos à qualidade, que inclui dissolução, a sua regulamentação técnica atual, sendo que hoje a comprovação da qualidade é essencial para a obtenção de um registro de medicamento. / Dissolution testing is a very important tool in the pharmaceutical industry, so much in development as in routine quality control. Although it was first developed for solid dosage forms, in the last years it has been used for non-solid forms as suspensions, transdermal patches, suppositories and others. Recently, with the discussion concerning generics drug products, other uses for the dissolution test have become important. Dissolution profiles comparison, for instance, is essential to avoid performing bioequivalence studies in all strengths of a product. Brazilian regulation states that the dissolution profile comparison should be done using f1 and f2 factors, mathematical equations to establish the similarity or non-similarity between two profiles. Another important aspect concerning dissolution is the Biopharmaceutical Classification System. It divides the drugs in four categories based on solubility and permeability. It is said that class I drugs (high solubility and high permeability) could be waived from the bioequivalence study if the product shows also rapid dissolution. Brazilian regulation, following an international regulatory approach, has incorporated in the actual regulation quality aspects, including dissolution, and now quality proof is absolutely necessary for a drug product authorization.

A cefalexina é um antibiótico semi-sintético, derivado das cefalosporinas, que exibe amplo espectro de ação, sendo largamente empregado por via oral. No Brasil é comercializado na forma de comprimido revestido, por cinco laboratórios farmacêuticos diferentes. No presente estudo foram avaliados, do ponto de vista biofarmacotécnico, 2 especialidades farmacêuticas (A e B), sob a forma de comprimidos revestidos, contendo 500 mg de cefalexina, disponíveis no mercado nacional. A análise in vitro foi realizada para dois lotes (1 e 2) de cada produto (A e B), através de ensaios físicos e físico-químicos (peso médio, dureza, umidade, teor de cefalexina, teste e perfil de dissolução), com a finalidade de verificar sua conformidade com especificações estabelecidas pelos compêndios oficiais. Estudos de cinética de dissolução foram empregados para avaliação mais precisa quanto às características biofarmacotécnicas in vitro das respectivas formulações. Os estudos de bioequivalência entre os produtos A e B (lote 2) empregaram delineamento experimental cruzado aleatório, em dois períodos, utilizando-se 24 voluntários. Os parâmetros farmacocinéticos empregados nesta avaliação foram obtidos a partir de dados de excreção urinária da cefalexina, sendo sua concentração na urina determinada por cromatografia líquida de alta eficiência, através de metodologia desenvolvida e validada no presente estudo. A bioequivalência entre os produtos foi determinada a partir da análise estatística (ANOVA) dos seguintes dados: quantidade de cefalexina acumulada excretada na urina (Du acumulado); quantidade total de cefalexina excretada na urina no tempo infinito (Du∞); velocidade máxima de excreção urinária ([Ddu/dt]max). Os resultados das análises físicas e físico-químicas indicaram que ambos os produtos estudados apresentaram-se dentro das especificações farmacopéicas. Na avaliação da bioequivalência entre os mesmos, obtiveram-se intervalos de confiança dentro dos limites estabelecidos internacionalmente (80 a 125%), para todos os parâmetros avaliados, comprovando, desta forma, que os produtos A e B são bioequivalentes e, portanto, intercambiáveis. / Cephalexin is a semi-synthetic cephalosporin-derived antibiotic which has an extensive action spectrum, widely used by oral administration. In Brazil, where it is largely marketed, in a tablet coated way, five differents brands can be found. The goal of this study was to evaluate from the biopharmaceutic point of view two cephalexin 500 mg tablet brands (A and B) availables in brazilian market. In order to check its accordance with official pharmacopeial specifications, two lots (1 and 2) of each brand (A and B) were analysed in vitro through physical and physical-chemical assays in vitro tests (average weight, hardness, wet, cephalexin content, dissolution test). Both formulations were also submitted to dissolution kinetics studies to reach an accurate evaluation of their in vitro biopharmaceutics features. The bioequivalence studies between A and B brands (Iot 2) was based on an open randomized two period cross over design with twenty-four male and female healthy volunteers. Pharmacokinetics parameters used in this evaluation were obtained from cephalexin urinary excretion data; to assess urine cephalexin concentrations a high performance liquid chromatographic assay developed and validated in this study was used. Bioequivalence was confirmed using a multiway ANOVA and when the 90 % confidence interval for accumulated cephalexin amount excreted in urine (Du accumulated); total amount of cephalexín excreted in urine (Du∞ ) and maximum rate of urinary excretion ([dDu/dt]max), fell within the interval 80-125 %.No discrepancies between both cephalexin brands in physical-chemycal tests were found. Confidence intervals for pharmacokinetics parameters were inside the bioequivalence limits according with the international atandars (80-125%), demonstrating that A and B formulations can be considered bioequivalent and therefore interchangeable.

Formas farmacêuticas de liberação prolongada são especialmente eficazes no controle da hipertensão. A incorporação da furosemida neste tipo de sistema é adicionalmente justificável por se manter as vantagens de um diurético de alça, porém, com efeito menos intenso e mais duradouro, gerando menor desconforto ao paciente crônico e diminuição no número de administrações diárias. Considerando-se a limitada solubilidade da furosemida e as vantagens tecnológicas das ciclodextrinas (CD) e dos comprimidos matriciais hidrofílicos, procuro-se averiguar a influência da β-ciclodextrina (β-CD) ou hidroxipropil-β--ciclodextrina (HP-β-CD), incorporadas às formulações como misturas físicas ou complexadas ao fármaco, no perfil de liberação de comprimidos à base de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), desenvolvidos para modular adequadamente a liberação da furosemida por um período de oito horas. Para tanto, complexos de inclusão foram obtidos por liofilização e caracterizados por análise térmica e espectrofotometria. Comprimidos de 500 mg foram preparados por compressão direta. Mantiveram-se constantes nas formulações: furosemida (10%), HPMC (25%) e agente lubrificante (0,5%), variando-se a concentração do diluente. Avaliou-se, estatisticamente (ANOVA), a influência da adição de β-CD ou HP-β-CD ou lactose, nas eficiências de dissolução (ED) do fármaco. As ED foram calculadas a partir dos perfis de liberação, determinados após submissão dos comprimidos à dissolução, por 8 horas, utilizando-se meio tamponado pH 6,8 ou gradiente de pH. Os mecanismos de liberação foram indiretamente estimados por modelos matemáticos (ordem zero, primeira ordem ou Higuchi). A presença de ciclodextrinas nas formulações, tanto em mistura física quanto complexadas, gerou aumento significativo na velocidade e extensão de liberação da furosemida pelos comprimidos, propiciando cinética de acordo com o modelo de Higuchi. Adicionalmente, a complexação foi capaz de prover uma liberação pH-independente, representando significativa vantagem tecnológica. / Extended release dosage forms are especially effective for hypertension control. Additionally, the advantages of incorporating furosemide in such system is to keep the features of a loop diuretic, however, with a less intense and more lasting effect. Moreover, less discomfort to chronic patients and decreased number of daily administrations could be provided. Considering the limited solubility of furosemide and the technological advantages of cyclodextrins (CD) and hydrophilic matrix tablets, this work evaluates the influence of β-cyclodextrin (β-CD) or hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD) on the release profile of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) tablets, aimed to modulate the drug release during an eight hour period The CD were incorporated to the formulations as physical mixtures or complexed with the drug. Thus, inclusion complexes were obtained by freeze-drying and characterized by thermal analysis and spectrophotometry. Tablets of 500 mg were prepared by direct compression. Furosemide (10%), HPMC (25%) and lubricant agent (0,5%) were kept constant in the formulations, varying the diluent concentration. The influence of β-CD or HP-β-CD or lactose addition, on the dissolution efficiency (DE) of the drug, was evaluated statistically by ANOVA. The DE were calculated performing dissolution assays of the tablets for 8 hours, using phosphate buffer at pH 6,8 or pH gradient as milieu. The release mechanisms were indirectly estimated by mathematical models (zero order, first order or Higuchi). The presence of CD in the formulations, even in physical mixture or complexed with the furosemide, demonstrated significant increase of the velocity and extension of the drug release, according to Higuchi\'s model. Nevertheless, the complexation was able to provide a pH-independent release, representing significant technological advantage.