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Développement d'un promoteur efficace et muscle spécifique pour la thérapie génique de la dystrophie musculaire de DuchenneBlain, Marilyne January 2008 (has links)
Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal
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Characterizing mechanical properties of living C2C12 myoblasts with single cell indentation experiments : application to Duchenne muscular dystrophy / Caractérisation expérimentale par indentation des propriétés mécaniques de myoblastes : application à la dystrophie musculaire de DuchenneStreppa, Laura 31 March 2017 (has links)
Cette thèse interdisciplinaire a été dédiée à la caractérisation des propriétés mécaniques de myoblastes (murins et humains) et de myotubes (murins) à l'aide de la microscopie à force atomique (AFM). En modifiant ou en inhibant la dynamique du cytosquelette (CSK) d’actine de ces cellules, nous avons pu montrer que ces propriétés mécaniques variaient. L’enregistrement de courbes de force indentation nous a permis de montrer que la présence de cellules adhérentes introduisait sur les leviers d’AFM un amortissement visqueux supplémentaire à celui d’une paroi solide, et que cet amortissement visqueux dépendait de sa vitesse d’approche et que celui-ci restait non négligeable pour les plus faibles vitesses (1μm/s). Nous avons observé que les propriétés mécaniques des précurseurs de muscles devenaient non linéaires (comportement plastiques) pour des grandes déformations (>1μm) et qu’elles dépendaient de l’état, du type de cellule et de leur environnement. En combinant des expériences d’AFM, des modèles visco-élastiques et des méthodes d'analyse multi-échelle basées sur la transformation en ondelettes, nous avons illustré la variabilité des réponses mécaniques de ces cellules (de visco-élastiques à visco-plastiques). À l'aide de courbes de force-indentation, de l’imagerie morpho-structurale (DIC, microscopie à fluorescence) et de traitements pharmacologiques, nous avons éclairé le rôle essentiel des processus actifs (dépendants de l’ATP) dans la mécanique de myoblastes, en discutant tout particulièrement ceux des moteurs moléculaires (myosine II) couplés aux filaments d’actine. En particulier, nous avons montré que les fibres de stress du cytosquelette d’actine situées autour du noyau pouvaient présenter des évènements de remodelage soudains (ruptures) et que ces ruptures étaient une mesure indirecte de l’aptitude de ces cellules à tendre leur CSK. Nous avons enfin montré qu’il était possible de généraliser cette approche à des cas cliniques humains, en l’occurrence des myoblastes primaires de porteurs sains et de patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, ouvrant la voie à des études plus larges sur d’autres types cellulaires et pathologies. / This interdisciplinary thesis was dedicated to the atomic force microscopy (AFM) characterization of the mechanical properties of myoblasts (murine and human) and myotubes (murine). We reported that the mechanical properties of these cells were modified when their actin cytoskeleton (CSK) dynamics was inhibited or altered. Recording single AFM force indentation curves, we showed that adherent layers of myoblasts and myotubes introduced on the AFM cantilever an extra hydrodynamic drag as compared to a solid wall. This phenomenon was dependent on the cantilever scan speed and not negligible even at low scan velocities (1μm/s). We observed that the mechanical properties of the muscle precursor cells became non-linear (plastic behaviour) for large local deformations (>1μm) and that they varied depending on the state, type and environment of the cells. Combining AFM experiments, viscoelastic modeling and multi-scale analyzing methods based on the wavelet transform, we illustrated the variability of the mechanical responses of these cells (from viscoelastic to viscoplastic). Through AFM force indentation curves analysis, morpho-structural imaging (DIC, fluorescence microscopy) and pharmacological treatments, we enlightened the important role of active (ATP-dependent) processes in myoblast mechanics, focusing especially on those related to the molecular motors (myosin II) coupled to the actin filaments. In particular, we showed that the perinuclear actin stress fibers could exhibit some abrupt remodelling events (ruptures), which are characteristic of the ability of these cells to tense their CSK. Finally, we showed that this approach can be generalized to some human clinical cases, namely primary human myoblasts from healthy donors and patients affected by Duchenne muscular dystrophy, paving the way for broader studies on different cell types and diseases.
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Dégénérescence musculaire chez Caenorhabditis elegans : caractérisation morphologique et étude de suppresseurs / Muscle degeneration in Caenorhabditis elegans : morphological caracterisation and study of suppressorsBrouilly, Nicolas 23 September 2013 (has links)
Les dystrpohies musculaires sont des maladies génétiques rares qui se caractérisent par une dégénérescence musculaire progressive. la Dystrophie Musculaire de Duchenne (DMD) qui est la plus sévère d'entre elles est due à des mutations dans le gène de la dystrophine. Les mécanismes cellulaires impliqués dans le processus de dégénérescence des muscles restent peu compris et aucun traitement efficace n'existe à ce jour. Notre équipe a développé un modèle de la DMD chez le nématode C. elegans qui présente une dégénérescence musculaire progressive. Pendant ma thèse, j'ai caractérisé le processus de dégénérescence musculaire chez ce modèle par microscopie électronique. J'ai également contribué à une étude du rôle des mitochondries dans la dégénérescence musculaire dystrophine-dépendante chez le nématode. Par ailleurs, j'ai étudié l'effet de suppresseurs pharmacologique et génétiques de la dégénérescence musculaire dystrophine-dépendante. Enfin, j'ai pu mettre en évidence que la force exercée par le muscle influence le taux de dégénérescence musculaire. L'ensemble des résultats obtenus au cours de ma thèse, suggèrent que la perte de fonctions de la dystrophine affecte chez le nématode l'intégrité du sarcolemme et des structures d'ancrage des sarcomères et déclenche ainsi une cascade d'événements intracellulaires conduisant in fin à la mort de la cellule musculaire. Ainsi mes travaux dethèse mettent en évidence de nouveau mécanismes cellulaires impliqués dans la dégénérescence musculaire et ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de thérapie visant à cibler les défauts primaires ou secondaires induits par la perte de fonction de la dystrophine / Muscle dystrophies are genetic diseases caraterized by progressive muscle degeneration. Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is the most severe and is due to a mutation in the gene coding the dystrophin protein. The cellular mechanisms implicated in the degenerating process arte not understood yet and there is still no efficient treatment to cure the disease. Our group decvelopped a DMD model in C. elegans that presents progressive muscle degeneration. During my PhD thesis, I characterized the process of muscle degeneration in this model by electron microscopy. I also contribued to an investigation of the role of mitochondira in dystophin-dependant muscle degeneration. I also studied the effect of pharmacological and genetic suppressors of muscle degeneration. Finally, I showed that the force developped by the worm to move influences the level of muscle degeneration. Altogether, the results I obtained during my PhD thesis, suggest that the loss of funciotnof the dystrophin protein affects the integrity of the muscle plasma membrane and the sarcomeres anchoring structures triggering a cascade of intracellular events leading to the muscle cell death in C. elegans. Therefore, my results highlight new cellular mechanisms implicated in the phenomenon of muscle degeneration and open new perspectives for the development of therapies targeting primary and secondary defects induced by the dystrophin loss of function.
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