Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / In this work, we explored new methodologies to obtain β-enamino carbonylic compounds derived from 1,3-dicarbonyl and α-amino acids using microwave and solvent free conditions. The β-enamino carbonylic compounds were prepared by the reaction of 1,3- dicarbonyl compounds, acetilacetone, ethyl acetoacetate or ethyl 2-oxo-1- cyclopentanecarboxylate with α-amino esters hydrochlorides derived from glycine, Lalanine, L-serine and L-proline. The reactions were performed with or without solid support (K-10 or KSF) using microwave irradiation. An addition aim of this study is the investigation of the reactivity of the β-enamino carbonylic compounds, with the possibility of creating alternative synthetic routes for heterocyclic compounds. The reactivity of the acyclic β-enamino carbonylic (C,N-dinucleophiles) was evaluated by reactions with the 1,2-diketones. To evaluate the influence of the group -CHR1COOEt (N- substituted) on the reactivity of the β-enamino carbonyl compounds obtained by reduction reactions, we used NaBH4/EtOH, which is effective for the selective reduction of the derived compounds of the acetilacetone or ethyl 2-oxo-1-cyclopentanecarboxylate giving their respective β-hidroxyenamino products. The reactivity of diethyl-3-benzylamino-2-pentenedioate was also evaluated using NaBH4, where the methylene acetate fragment (-CHR1COOEt), instead of being bonded to the nitrogen atom, is bonded to the β-carbon atom. This model allows us to evaluate the complexation of the nitrogen atom and carbonyl carbon atom with the tetrahydroborate and subsequent hydride transfer allowing a comparison with the reductions mentioned previously. The antimicrobial activity of the cyclic β-enamino carbonylic coumpounds, β- hydroxyenamino and of the heterocyclic 2-pyrrolin-5-one obtained, was investigated by the Bioautography method against different indicative microorganisms. / Neste trabalho buscamos estabelecer metodologias para obtenção de compostos β-enamino carbonílicos, derivados de 1,3-dicarbonílicos e α-aminoácidos utilizando energia de microondas e ausência de solvente. Os compostos β-enamino carbonílicos foram obtidos empregando compostos dicarbonílicos como acetilacetona ou acetoacetato de etila ou 2-oxo-1-ciclopentanocarboxilato de etila com cloridratos de α-aminoésteres derivados da glicina, Lalanina, L-serina e L-prolina. Estes compostos foram obtidos empregando reações em forno de microondas doméstico associado ou não a suporte sólido (K-10 ou KSF). Nossos estudos também tem por objetivo uma aplicação imediata na investigação da reatividade dos sistemas β-enamino carbonílicos obtidos, visualizando a possibilidade de criarmos rotas alternativas para obtenção de compostos heterocíclicos. Portanto, neste trabalho, com o propósito de obter compostos N-heterociclos, avaliou-se a reatividade dos β-enamino carbonílicos acíclicos (C,N-dinucleófilos), através de reações com 1,2-dicetonas. Com o intuito de avaliarmos a influência do grupo -CHR1COOEt (N-funcionalizado) na reatividade dos β-enamino carbonílicos obtidos em reações de redução, empregamos NaBH4/EtOH, o qual foi efetivo na redução seletiva dos compostos derivados da acetilacetona e 2-oxo-1-ciclopentanocarboxilato de etila levando a obtenção dos respectivos β-hidroxienaminos. A reatividade do composto 3- benzilamino-2-pentenodioato de dietila também foi avaliada utilizando NaBH4, onde o fragmento metileno acetato (-CHR1COOEt), ao invés de estar ligado ao Nitrogênio está ligado ao carbono β. Este modelo nos permite avaliar a complexação do Nitrogênio e da carbonila com o tetrahidroborato e posterior transfência do hidreto possibilitando estabelecer uma comparação com as reduções efetuadas anteriormente. A investigação da atividade antimicrobiana dos compostos cíclicos como os β-enamino carbonílicos, β-hidroxienaminos e do heterociclo 2-pirrolin-5-ona obtidos neste trabalho, foi realizada através do método de Bioautografia, frente a diferentes microorganismos indicadores.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Enamino carbonylic compounds are important synthetic intermediates used in the synthesis of heterocycles and natural products. Our group of research has been dedicating much of our efforts to the development and implementation of simple and efficient methodologies to obtain β-enamino carbonylic compounds, mainly due to their functionality and ability to react both as ambident nucleophiles and as ambident electrophiles. In this dissertation, we study the synthesis and reactivity of new α-chloro functionalized N-substituted β-enamino acyclic compounds. In the synthesis of α-chlorinated β-enamino esters (2a-g) was employed the condensation of ethyl 2-chloro-acetoacetate with primary amines. This convenient and safe procedure uses the clean chemistry methodology of microwave-assisted solid support (K-10) synthesis in the absence of solvent. The reactivity and regiochemistry of the α-chlorinated β-enamino compounds was assessed through the study of cyclization reactions involving the coupling of these substrates with dinucleophiles such as hydrazine and semicarbazide derivatives. The obtained heterocycles showed the influence of the chloro substituent at the α position, which led to the inversion of reactivity of this center, allowing the preparation of heterocyclic compounds having four and six members. These functionalized heterocycle derivatives are attractive targets for the discovery of new active molecules as they have high potential to present a broad range of biological properties. Therefore, evaluation of the antimicrobial activity of the newly synthesized compounds was carried out using the in vitro Bioautography assay. / Compostos enamino carbonílicos são importantes intermediários sintéticos usados na síntese de heterociclos e produtos naturais. Nosso grupo de pesquisa tem se dedicado ao desenvolvimento e implementação de metodologias simples e eficientes para obter compostos β-enamino carbonílicos, principalmente devido à sua funcionalidade, atuando como sistema ambidentado, tanto com caráter nucleofílico como eletrofílico. Neste trabalho, nós estudamos a síntese e a reatividade de novos β-enamino compostos acíclicos α-cloro funcionalizados Nsubstituídos. Na síntese de β-enamino ésteres α-clorados (2a-g) foi empregada a condensação do 2-cloro acetoacetato de etila com aminas primárias. Este procedimento simples e seguro, emprega a metodologia de suporte sólido (K-10) associada ao uso de energia de microondas (MO) na ausência de solvente, sendo considerado como um protocolo de Química Limpa. A reatividade dos centros eletrofílicos dos β-enamino compostos α-clorados foi estudada em reações de ciclização, reagindo-se estes compostos frente a dinucleófilos como hidrazinas e semicarbazida, avaliando-se o padrão de reatividade destes compostos e a regioquímica dos sistemas heterocíclicos polifuncionalizados 3 e 4 obtidos. Os heterociclos obtidos mostraram a influência do substituinte cloro na posição α, o qual levou a uma inversão na reatividade deste centro, possibilitando a obtenção de compostos heterocíclicos de quatro e seis membros. Os sistemas heterocíclicos funcionalizados obtidos são alvos atrativos para a descoberta de novas moléculas ativas, devido as suas características estruturais com elevado potencial para apresentar propriedades biológicas. Portanto, estudos foram conduzidos para determinar a atividade antimicrobiana de uma série de compostos sintetizados empregando o ensaio in vitro através do método de Bioautografia.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Due to the high chemical versatility of β-keto esters and the β-enamino carbonylic compounds as synthetic precursors, our research group has investigated and developed methodologies for their synthesis and reactivity. In the present work, we aim to establish a methodology for the transesterification of β-keto esters using montmorillonite (K-10) as a support or catalyst by itself or together with microwave irradiation (MW). We used the methodology to evaluate the synthesis and reactivity of β-enamino esters. The cyclic β-keto ester ethyl-2-oxo-1-cyclopentanecarboxilate was synthesized by ethanol esterification followed by Dieckmann Cyclization of adipic acid. To obtain the series of the cyclic β-keto esters derived from ethyl-2-oxo-1-cyclopentanecarboxilate by transesterification reaction with allylic and benzylic alcohol and (1S, 2R, 5S)-(+)-menthol, montmorillonite (K-10) as catalyst with microwaves was used. To validate the methodology chosen for our work, we compared microwave irradiation to the use of reflux in toluene. The use of K-10/MW in the absence of solvent was shown to be more efficient than refluxing in toluene, giving higher yields with a much reduced reaction time. Cyclic β-enamino esters were obtained by condensation of the previously synthesized β-keto esters with primary amines, using the same K-10/MW methodology adapted to a sealed flask. This step gave excellent results. For the study of the β-enamino esters reactivity evaluation we tried several reduction systems for ethyl 2-allylamino-1-cyclopentene-1-carboxylate, without success. For the evaluation of the β-keto esters reactivity we chose ethyl 2-oxo-1-cyclopentanecarboxylate and allyl 2-oxo-1-cyclopentanecarboxylate. They were used in the condensation reaction with secondary amines and also for cyclization using Mn(OAc)3, to give a cyclic amide and a spiro compound, respectively. / Devido à grande versatilidade química como precursores sintéticos, os β-cetoésteres e os compostos β-enamino carbonílicos, têm sido alvo de estudos em nosso grupo de pesquisa no desenvolvimento de metodologias para a síntese e reatividade desses compostos. Neste trabalho buscamos estabelecer metodologias para transesterificação de β-cetoésteres, utilizando montmorillonita (K-10), como suporte ou catalisador associado ou não ao uso de energia de microondas e avaliar a obtenção e a reatividade de β-enamino ésteres. Visando tais objetivos, sintetizamos o β-cetoéster cíclico, 2-oxo-1-ciclopentanocarboxilato de etila a partir do ácido adípico, através da esterificação em etanol, seguida de uma Ciclização de Dieckmann. Na obtenção de uma série de β-cetoésteres cíclicos derivados do 2-oxo-1-ciclopentanocarboxilato de etila, pela reação de transesterificação deste frente a álcool alílico, benzílico e (1S, 2R, 5S)-(+)-mentol, elegeu-se a metodologia utilizando montmorillonita (K-10) como catalisador associada a energia de microondas. Para validação desta metodologia, comparou-se a utilização de energia de microondas com o emprego de refluxo em tolueno. A metodologia empregando K-10/MO na ausência de solvente mostrou-se, mais eficiente, pois apresentou melhores rendimentos e tempos reacionais bastante reduzidos em relação à outra metodologia avaliada. Foram obtidos β-enamino ésteres cíclicos pela condensação dos β-cetoésteres sintetizados com aminas primárias empregando a metodologia de suporte sólido (K-10), associada à energia de microondas adaptada para vaso vedado obtendo ótimos resultados. Para a avaliação da reatividade dos β-enamino ésteres, vários sistemas redutores foram empregados para o 2-alilamino-1-ciclopenteno-1-carboxilato de etila, sem sucesso. Para o estudo da reatividade de β-cetoésteres, elegemos o 2-oxo-1-ciclopentanocarboxilato de etila e o 2-oxo-1-ciclopentanocarboxilato de alila, que foram submetidos à reação de condensação frente à amina secundária e à reação de ciclização promovida por Mn(OAc)3, obtendo-se, respectivamente, uma amida cíclica e um composto espiro.

Submitted by Celso Magalhaes (celsomagalhaes@ufrrj.br) on 2018-04-11T16:46:38Z No. of bitstreams: 1 2017 - Mariana Falc?o Lopes Princisval Carlos.pdf: 3027874 bytes, checksum: f7dd2c459e8918f917f701198c97f955 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-11T16:46:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017 - Mariana Falc?o Lopes Princisval Carlos.pdf: 3027874 bytes, checksum: f7dd2c459e8918f917f701198c97f955 (MD5) Previous issue date: 2017-08-16 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES / In this work, seven enaminoesters were synthesized, divided into three series depending on the starting amine, the series A is derived from phenethylamine, the series B of aniline and, finally, the series C derived from benzylamine. The synthesis occurred in two ways, the first being through the reaction of the ethyl acetoacetate in the presence of the corresponding amine in ethanol as solvent in the presence of p-toluenesulfonic acid and the second the amine in the presence of triethylamine and methanol as solvent, both in magnetic stirring at room temperature. The compounds were obtained as oil, with a high purity, and for some compounds separation via flash chromatography in ethyl acetate / hexane was required, yields ranging from 70-93%. The compounds were characterized by spectroscopic techniques such as Infrared and Nuclear Magnetic Resonance 1H and 13C, in addition to the refractive index. Six of the seven compounds synthesized were evaluated using electrochemical techniques of Impedance Spectroscopy Electrochemistry, Potentiodynamic Polarization and Resistance to Linear Polarization and the mass loss technique, as to the action as inhibitors of corrosion against AISI 1020 carbon steel in 0.5 mol L-1 HCl. The Molecular Modeling technique was used to better visualize the structures of the synthesized enaminoesters and, later, correlation of the inhibition efficiencies found. The theoretical parameters such as the energy of the orbitals of symmetrical boundaries and dipole moment with the results corrosion efficiency were also evaluated. In general, the enaminoesters showed good corrosion efficiency, excess by the compound derived from hydroxylaniline. All presented corrosion inhibition efficiency with mixed inhibitor characteristics. However, the compounds that did not present substituents and those that contain electron donor group (OCH3) stood out as inhibitors, highlighting the compound EN1, which presented efficiency of 92% of inhibition of the corrosion by the technique of Resistance to Polarization Potentiodynamics and 98% by the technique of mass loss after 24h of immersion. The efficiency was shown to be dependent on the concentration in the synthesized compounds, that is, the corrosion inhibition efficiency increases with XXIII increasing inhibitor concentration, and that the adsorption phenomena of the compounds studied obey the Langmuir isotherm. Thus, the synthesized, especially the not substituted, enaminoesters can be considered as promising corrosion inhibiting agents for acidic AISI 1020 carbon steel. / Nesta disserta??o, foram sintetizados sete enamino?steres, divididos em tr?s s?ries de acordo com a amina de partida, sendo a s?rie A derivada da fenetilamina, a s?rie B da anilina e, por ?ltimo, a s?rie C derivada da benzilamina. A s?ntese ocorreu de duas formas, sendo a primeira atrav?s da rea??o do acetoacetato de etila na presen?a da amina correspondente em etanol como solvente, na presen?a de ?cido p-toluenossulf?nico e, a segunda, a amina na presen?a de trietilamina e metanol como solvente, ambas em agita??o magn?tica ? temperatura ambiente. Os compostos foram obtidos em forma de ?leo, com alto grau de pureza, sendo necess?ria para alguns compostos a separa??o via cromatografia flash em acetato de etila/hexano, os rendimentos variaram na faixa de 70-93%. Os compostos foram caracterizados por t?cnicas espectrosc?picas de Infravermelho e Resson?ncia Magn?tica Nuclear 1H e 13C, al?m de ?ndice de refra??o. Seis dos sete compostos sintetizados foram avaliados por t?cnicas eletroqu?micas de Espectroscopia de Imped?ncia Eletroqu?mica, Polariza??o Potenciodin?mica e Resist?ncia a Polariza??o Linear e, por ensaio de perda de massa, quanto ? a??o como inibidores de corros?o frente a a?o carbono AISI 1020 em solu??o de HCl 0,5 mol L-1 . Modelagem Molecular foi utilizada para melhor visualiza??o das estruturas moleculares dos enamino?steres sintetizados e, posterior, correla??o das efici?ncias de inibi??o encontradas. Os par?metros te?ricos como a energia dos orbitais de fronteiras sim?tricos e momento dipolar foram calculados e, apenas os valores de momento dipolar correlacionaram com os resultados experimentais da efici?ncia anticorrosiva. De forma geral, os enamino?steres apresentaram boa efici?ncia anticorrosiva, com exce??o do composto derivado da hidr?xianilina (EN6). Todos apresentaram efici?ncia de inibi??o ? corros?o com caracter?sticas de inibidores mistos. Por?m, os compostos que n?o apresentaram substituintes e os que cont?m grupo doador de el?trons (OCH3) se destacaram como inibidores mais eficientes, dando destaque ao composto EN1, que apresentou efici?ncia de 92% de inibi??o da corros?o, pela t?cnica de Resist?ncia a Polariza??o Potenciodin?mica e 98% pela t?cnica de perda de massa ap?s 24 h de imers?o. XXI A efici?ncia se mostrou dependente da concentra??o nos compostos sintetizados, ou seja, a efici?ncia de inibi??o da corros?o aumentou com o aumento da concentra??o dos inibidores. Os fen?menos de adsor??o dos compostos estudados, apenas o EN1 obedece ? isoterma de Langmuir e os restantes a Langmuir modificada. Com isso, os enamino?steres sintetizados, especialmente os n?o substitu?dos, podem ser considerados como promissores agentes inibidores da corros?o para o a?o carbono AISI 1020 em meio ?cido.

Nesta tese foi empregada a iodociclofuncionalização de β-enamino ésteres para obtenção de análogos conformacionalmente restritos do ácido γ-aminobutírico (GABA) e de 4-aril-1,4-di-hidropiridinas (DHP\'s). Foram preparados ciclopentanos trissubstituídos a partir de b-enamino ésteres cíclicos, com o objetivo de investigar o mecanismo desta reação. Utilizando ESI(+)-MS/MS, foi possível identificar e caracterizar os intermediários bicíclicos catiônicos, confirmando que a reação se processa através de uma SN2 intramolecular. A biorredução do grupo acetila existente nos ciclopentanos, utilizando raízes de Daucus carota e células íntegras de Aspergillus terreus CCT 3320 e Rhizopus oryzae CCT 4964, forneceu novos análogos oticamente ativos do GABA, com excelente enantiosseletividade. Também foram preparados iodo-β-enamino ésteres cíclicos de seis membros, contendo um grupo arila na posição 4 do anel tetra-hidropiridínico, cuja desidroiodação forneceu os respectivos derivados 1,4-di-hidropiridínicos. / This thesis presents a study of iodo-cyclization of β-enamino esters in order to obtain conformationally restricted analogues of γ-amino butiric acid (GABA) and of 1,4-dihydropyridines (DHP\'s). Trisubstituted cyclopentanes were obtained from iodo-β-enamino esters and the mechanism of their formation was proposed and corroborated by (+)-ESI-MS/MS through the interception and structural characterization of the key bicyclic iminium ion intermediates. Optically active GABA analogues have been prepared in high enantiomeric excesses (up to >99%) by bioreduction of the keto group in cyclopentane derivatives using whole fungal cells of Aspergillus terreus CCT 3320, Rhizopus oryzae CCT 4964 and Daucus carota root. 4-aryl-1,4,5,6-tetrahydropyridine derivatives were synthesized by iodo-cyclization of a-alkenyl-b-enamino esters and 4-phenyl-1,4-dihydropyridine derivatives were obtained after base-promoted dehydroiodination of the corresponding cyclic iodo-b-enamino esters.

Nesta tese foi empregada a iodociclofuncionalização de β-enamino ésteres para obtenção de análogos conformacionalmente restritos do ácido γ-aminobutírico (GABA) e de 4-aril-1,4-di-hidropiridinas (DHP\'s). Foram preparados ciclopentanos trissubstituídos a partir de b-enamino ésteres cíclicos, com o objetivo de investigar o mecanismo desta reação. Utilizando ESI(+)-MS/MS, foi possível identificar e caracterizar os intermediários bicíclicos catiônicos, confirmando que a reação se processa através de uma SN2 intramolecular. A biorredução do grupo acetila existente nos ciclopentanos, utilizando raízes de Daucus carota e células íntegras de Aspergillus terreus CCT 3320 e Rhizopus oryzae CCT 4964, forneceu novos análogos oticamente ativos do GABA, com excelente enantiosseletividade. Também foram preparados iodo-β-enamino ésteres cíclicos de seis membros, contendo um grupo arila na posição 4 do anel tetra-hidropiridínico, cuja desidroiodação forneceu os respectivos derivados 1,4-di-hidropiridínicos. / This thesis presents a study of iodo-cyclization of β-enamino esters in order to obtain conformationally restricted analogues of γ-amino butiric acid (GABA) and of 1,4-dihydropyridines (DHP\'s). Trisubstituted cyclopentanes were obtained from iodo-β-enamino esters and the mechanism of their formation was proposed and corroborated by (+)-ESI-MS/MS through the interception and structural characterization of the key bicyclic iminium ion intermediates. Optically active GABA analogues have been prepared in high enantiomeric excesses (up to >99%) by bioreduction of the keto group in cyclopentane derivatives using whole fungal cells of Aspergillus terreus CCT 3320, Rhizopus oryzae CCT 4964 and Daucus carota root. 4-aryl-1,4,5,6-tetrahydropyridine derivatives were synthesized by iodo-cyclization of a-alkenyl-b-enamino esters and 4-phenyl-1,4-dihydropyridine derivatives were obtained after base-promoted dehydroiodination of the corresponding cyclic iodo-b-enamino esters.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / In this study the reactivity of β-enamino diketones [RC(O)C(=CHNMe2)C(O)CO2Et, R = C6H5, 4-Me-C6H4, 4-MeO-C6H4, 4-F-C6H4, 4-Br-C6H4, 4-NO2-C6H4, tien-2-il] with NCN bisnucleophiles as amidine and guanidine was investigated. The tiopirimidines ethyl 2-benzylthio-pyrimidine-4-carboxylates, (65-91 %) and Ethyl 2-metiltiopirimidine-4-carboxylates (69-91 %) were obtained in a highly regioselective manner by cyclocondensation reaction of β-enamino diketones with benzylisothiourea hydrochloride and methylisothiourea sulfate, respectively. Following the studies, was also investigated the reactivity of β-enamino diketones with guanidine hydrochloride and was possible to synthesize 2-aminopyrimidines that were obtained in a regioisomeric mixture of compounds with yields of 64-89 % and the reaction of β-enamino diketones with 2-acethylguanidine led to a highly regioselective synthesis of 2-acethylaminopyrimidines-4-carboxylates in yields (74-88 %). Ethyl 2-benzylthio-pyrimidine-4-carboxylates obtained were cyclized with hydrazine monohydrate and pyrimidopyridazinones were obtained in 52-95 % yields. Finally, were β-enamino diketones were cyclocondensed with 3(5)-amino-5(3)methylpyrazole leading to pyrazolo[1,5-a]pyrimidines of highly regioselective manner. These, in turn, are cyclized with an equivalent amount of hydrazine monohydrate to form a series of pyrazolo-pyrimido-pyridazinone (43-68%) and when using excess hydrazine monohydrate pyrazole-pyridazinone were formed by ANRORC (Addition of Nucleophile followed by Ring-Opening and Ring-Closure)mechanism yields 62-84%. The reactions for the synthesis of these heterocyclic systems involving simple steps, mild conditions and short reaction times. / Nesta tese foi investigada a reatividade de β-enaminodicetonas [RC(O)C(=CHNMe2)C(O)CO2Et, em que R = C6H5, 4-Me-C6H4, 4-MeO-C6H4, 4-F-C6H4, 4-Br-C6H4, 4-NO2-C6H4, tien-2-il] frente NCN dinucleófilos como amidinas e guanidina. As tiopirimidinas 2-benziltio-pirimidinas-4-carboxilato de etila (65-91 %) e 2-metiltiopirimidinas-4-carboxilatos de etila (69-91 %) foram obtidas de maneira altamente regiosseletiva através da reação de ciclocondensação das β-enaminodicetonas com cloreto de benzilisotioureia e sulfato de 2-metilisotioureia, respectivamente. Já nas reações com cloridrato de guanidina foram obtidas 2-aminopirimidinas numa mistura regioisomérica de compostos com rendimentos de 64-89 % e a reação de β-enaminodicetonas com 2-acetilguanidina conduziu a uma síntese altamente regiosseletiva das 2-acetoamidopirimidinas-4-carboxilatos de etila em rendimentos de (74-87%). As 2- benziltio-pirimidinas-4-carboxilato de etila foram escolhidas para verificar o potencial sintético das pirimidinas sintetizadas, e, através da reação de ciclização destas com monoidrato de hidrazina foram obtidas as pirimido-piridazinonas, (52-95 %). Por fim, as β-enaminodicetonas foram ciclocondensadas com 3-(5)-amino-5(3)metilpirazol formando pirazolo[1,5-a]pirimidinas de maneira altamente regiosseletiva. Essas, por sua vez, foram ciclizadas com quantidade equivalente de monoidrato de hidrazina formando uma série de pirazolo-pirimido-piridazinona (43-68 %) e quando cilcizadas utilizando excesso de monoidrato de hidrazina formaram pirazolo-piridazinona através do mecanismo ANRORC (Addition of Nucleophile followed by Ring-Opening and Ring-Closure) com rendimentos de 62-84 %. As reações para a síntese desses sistemas heterocíclicos envolveram etapas simples, condições brandas e curtos tempos de reação.