Les encéphalites à anticorps (Ac) anti-récepteur NMDA (NMDAR) sont des pathologies auto-immunes nouvellement décrites ciblant un récepteur majeur du système nerveux central, le NMDAR. Les synapses glutamatergiques assurent la majeure partie de la transmission excitatrice du cerveau et les récepteurs ionotropiques au glutamate de type NMDA ont un rôle clé dans la plasticité synaptique, c'est-à-dire les modifications de la force de transmission synaptique constituant le corrélat cellulaire des processus d'apprentissage et de mémoire. Les études in vitro et in vivo de l'effet des Ac anti-NMDAR tendent à montrer une altération de la dynamique des NDMAR et une internalisation. Les Ac auraient un effet pathogénique pouvant expliquer des symptômes. Au cours de ma thèse, j'ai souhaité approfondir la compréhension de cette pathologie sur le plan clinique et mécanistique. Pour cela j'ai étudié les caractéristiques cliniques et histologiques des patients présentant une tumeur maligne associée, me permettant d'établir des recommandations de prise en charge au vu du taux de mortalité plus élevé chez ces patients et d'une fréquence plus importante de tératomes ovariens immatures que dans la population générale. En parallèle j'ai étudié l'effet des Ac anti-NMDAR sur la transmission et la plasticité synaptique dans un modèle murin d'administration chronique des anticorps. Ces études menées en électrophysiologie sur tranches aigües m'ont permis de mettre en évidence un effet des anticorps du LCR sur la plasticité synaptique significatif mais d'amplitude moindre que les études in vitro l'avaient suggéré. Nous avons également montré l'importance de la durée d'exposition aux anticorps / Anti-NMDAR autoimmune encephalitis is a newly described pathology, characterized by the presence of IgG antibodies (Abs) directed against NMDA receptor (NMDAR). Glutamatergic synapses are the main component of excitatory transmission in the adult brain and the ionotropic glutamate receptor NMDAR has a key role in synaptic plasticity. Synaptic plasticity is defined by the synapses property to modify their transmission strength and seems to be the cellular correlate of learning and memory. In vitro and in vivo studies on anti-NMDAR Abs effects showed an altered dynamic at the membrane followed by an internalization of NMDAR. Thus, Abs seem to have a pathogenic effect, able to explain clinical symptoms. During my thesis, I wanted to deepen the understanding of this pathology on the clinical and mechanistic level. To this end, I studied the clinical and histological features of patients with an associated tumor. Results obtained allow me to establish management recommendations considering the high mortality rate in these patients and a higher frequency of immature ovarian teratomas than in the general population. Simultaneously, I studied the effect of anti-NMDAR Abs on synaptic transmission and plasticity in a murine model allowing chronic Abs infusion. These results obtained by electrophysiology on acute slices allowed me to demonstrate an effect of CSF Abs on synaptic plasticity but of less amplitude that the in vitro studies had suggested. Results also highlighted the importance of the duration to antibodies exposure

Les encéphalites limbiques à autoanticorps anti-CASPR2 sont des atteintes du système nerveux central caractérisées par des troubles de la mémoire et des crises d’épilepsie. La protéine CASPR2 (Contactin-associated protein-like 2), avec son partenaire TAG-1, est connue pour son rôle dans le rassemblement des canaux potassiques voltage-dépendants (Kv1.1 et Kv1.2) dans la région juxtaparanodale des nœuds de Ranvier ; régions essentielles pour la conduction rapide des messages nerveux. Par ailleurs, de plus en plus d’études suggèrent un rôle de CASPR2 dans la plasticité synaptique et l’excitabilité neuronale, en lien avec les symptômes observés chez les patients présentant des anticorps anti-CASPR2. Cependant, le rôle pathogénique des anticorps anti-CASPR2 dans les encéphalites limbiques reste loin d’être compris. Au cours de ma thèse, j’ai souhaité améliorer la connaissance des mécanismes pathologiques des anticorps anti-CASPR2 de patient dans l’encéphalite limbique auto-immune. Pour cela, j’ai déterminé les caractéristiques biologiques des anticorps anti-CASPR2, suggérant un rôle direct des anticorps sur la fonction de CASPR2 en ciblant les domaines N-terminaux de la protéine. De plus, j’ai identifié deux mécanismes d’action potentiels des anticorps anti-CASPR2 sur l’interaction entre CASPR2 et TAG-1 et sur l’expression des canaux Kv1.2 en surface. Ces travaux impliquent d’avantage les anticorps anti-CASPR2 dans la pathogénicité des encéphalites limbiques auto-immunes / Anti-CASPR2 autoimmune limbic encephalitis is a central nervous system disorder characterized by memory disorders and epilepsy. CASPR2 (Contactin-associated protein-like 2) with its partner TAG-1, is known for its role in the clusterisation of voltage-dependent potassium channels (Kv1.1 and Kv1.2) in the juxtaparanodal region of node of Ranvier; which are essential for the rapid conduction of nerve signals. In addition, an increasing number of studies suggest a role of CASPR2 in synaptic plasticity and neuronal excitability, in relation with the symptoms observed in patients with anti-CASPR2 antibodies. However, the pathogenic role of anti-CASPR2 antibodies in limbic encephalitis remains far from clear. During my thesis I wished to improve our understanding of the mechanisms mediated by anti-CASPR2 antibodies in limbic encephalitis. To this end, I determined the biological characteristics of anti-CASPR2 antibodies, suggesting a direct role of antibodies on CASPR2 function by targeting its N-terminal domains. Furthermore, I identified two potential mechanisms of anti-CASPR2 antibodies on CASPR2/TAG-1 interaction and on Kv1.2 cell surface expression. These works further implicate anti-CASPR2 antibodies in the pathogenicity of autoimmune limbic encephalitis