A retinopatia diabética (RD) é uma complicação microvascular do diabetes melito, sendo a principal causa de cegueira adquirida. Fatores angiogênicos como o vascular endothelial growth factor (VEGF) estão envolvidos na patogênese da RD. O VEGF-A é uma citocina potente e multifuncional que atua através dos receptores VEGFR-1 e VEGFR-2 expressados no endotélio vascular causando aumento da permeabilidade vascular e estímulo à neovascularização em processos fisiológicos e patológicos. A expressão do VEGFR-1 é acentuada por hipóxia e, apesar da afinidade, apresenta fraca resposta ao VEGF enquanto o VEGFR-2 é o principal mediador mitogênico, angiogênico e do aumento da permeabilidade vascular. Alguns polimorfismos do VEGF têm sido estudados na suscetibilidade e risco de progressão da RD. Importante associação entre o polimorfismo -634C/G e a presença de RD é relatada principalmente em relação ao alelo C. A homozigose CC estaria relacionada à RDP e níveis sérico e vítreo aumentados de VEGF sugerindo que a presença do alelo C seja um fator de risco independente para RD. Os conhecimentos sobre o VEGF levaram ao desenvolvimento de agentes anti-VEGF (pegaptanibe, ranibizumabe e bevacizumabe) com objetivo de inibir a neovascularização patológica. A terapia anti-VEGF é uma realidade cujos resultados são cada vez mais promissores na prática médica do tratamento da RD. / Diabetic retinopathy (DR), a DM microvascular complication, is the leading cause of blindness. Angiogenic factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) are involved in the pathogenesis of DR. VEGF-A is a potent, multifunctional cytokine that acts through the receptors VEGFR-1 and VEGFR-2 expressed in the vascular endothelium and causing increased vascular permeability and neovascularization stimulation in both physiological and pathological processes. The expression of VEGFR-1 is upregulated by hypoxia and is less responsive to VEGF compared to VEGFR-2 which is the main mediator mitogenic, angiogenic, and increased vascular permeability. VEGF polymorphisms have been studied in DR susceptibility and progression. Significant association between the polymorphism -634C/G and the presence of DR is reported mainly in relation to allele C. The homozygous CC is associated to proliferative DR and to increased vitreous and serum levels of VEGF suggesting that the presence of the C allele is an independent risk factor for RD. The knowledgement of VEGF lead to the development of anti-VEGF drugs (pegaptanib, ranibizumab and bevacizumab) aiming to prevent pathological neovascularization. The anti-VEGF therapy is a reality in practice medical treatment of DR.

Introdução: O Fator de Crescimento Endotelial Vascular - A (VEGF) é um dos principais promotores da angiogênese e demonstra relação com prognóstico no câncer gástrico (CG). Objetivos: Correlacionar a expressão imunoistoquímica do VEGF com o estadiamento e sobrevida no câncer gástrico. Métodos: 45 espécimes de adenocarcinomas foram avaliados para expressão imunoistoquímica do VEGF. O estadiamento patológico (pTNM), características histológicas e sobrevida foram avaliados empregando os testes ANOVA, análise multivariada e curva de Kaplan-Meier. Resultados: Foi observada maior expressão do VEGF na comparação entre os estadiamentos IA e IB vs II,III e IV (p<0,001). O VEGF menos expresso estava relacionado com maior penetração do tumor na parede gástrica (p<0,003) e presença de comprometimento linfonodal (p<0,001). Pacientes apresentando tumores com maior expressão de VEGF tiveram maior sobrevida (HR 0,37; IC 95%: 0,17-0,79). Conclusão: Houve associação inversa na expressão do VEGF com o estadiamento dos tumores gástricos. A análise multivariada demonstra a expressão do VEGF como fator prognóstico independente na sobrevida dos pacientes com câncer gástrico. / Background: Vascular endothelial growth factor A (VEGF) is one of the main promoters of angiogenesis and correlates with gastric cancer (GC) prognosis. Aims: To evaluate the correlation between immunohistochemical VEGF expression and the gastric cancer stage and survival rate. Methods: VEGF expression was evaluated by immunohistochemistry in 45 adenocarcinoma specimens. Pathologic staging (pTNM), histological characteristics and survival were assessed using an ANOVA test, a multivariate analysis and the Kaplan-Meier method. Results: A higher VEGF expression level was observed in stages IA and IB compared with II, III and IV (p<0.001). A lower VEGF expression level correlated with a greater tumor penetration level in the gastric wall (p<0.003) and the extent of tumor spread to the lymph nodes (p<0.001). Higher VEGF scores correlated with a longer survival time (HR 0.37; 95% CI: 0.17 - 0.79). Conclusion: An inverse correlation was observed between VEGF expression and gastric tumor stage. A multivariate analysis demonstrates that VEGF expression is an independent prognostic factor for survival in gastric cancer.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-07-29 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / INTRODUÇÃO: O papel da angiogênese como indicador prognóstico em câncer é estudado frequentemente e resultados demonstram correlação entre angiogênese e prognostico em neoplasias malignas. Em osteossarcoma poucos estudos foram realizados e permanecem controversos. OBJETIVO: avaliar a densidade de microvasos (MVD) e a expressão do VEGF (vascular endothelial growth factor) como marcadores de angiogenese e a sua correlação com fatores prognósticos. MATERIAL E METODO: blocos de parafina de 50 pacientes pré-quimioterapia ( 22 deles metastáticos ao diagnostico) com osteossarcoma central de alto grau tratados na nossa instituição foram estudados pela técnica de imuno-histoquimica para VEGF e densidade de microvasos determinada por CD 34 e CD 31. A expressão de ambos foi correlacionada com aspectos clinicopatologicos e fatores relacionados ao prognostico (metástases e óbito). As neoplasias foram consideradas positivas para VEGF quando mais que 64,7% (media) das células demonstravam positividade. MVD foi obtida em cada caso pela média de contagem de microvasos em 10 campos de grande aumento (400x) em cada biopsia. Foi considerada alta e baixa usando a media como ponto de corte. RESULTADOS: apesar da alta vascularização não houve significância estatística entre MVD e fatores prognósticos para CD 31 e CD 34. Em relação ao VEGF houve correlação entre VEGF melhor sobrevida global e livre de doença para o total de pacientes. Quando separamos os pacientes metastaticos ao diagnostico os que foram VEGF negativos tiveram melhor sobrevida global e livre de doença. CONCLUSÃO: osteossarcomas são neoplasias bem vascularizadas e a imunoexpressão de VEGF dá informações prognosticas importantes principalmente em pacientes metastaticos ao diagnostico. / INTRODUCTION: The role of angiogenesis as a prognostic indicator in cancer has been extensively studied in recent times with several studies demonstrating a positive correlation for various malignant tumours. However, the role of angiogenesis in osteosarcoma remains a topic of debate. AIM: evaluate the significance of intratumoral microvessel density (MVD) and the degree of vascular endothelial growth factor (VEGF) expression as markers of angiogenesis and correlate with disease outcome. MATERIAL AND METHODS: Pretherapeutic paraffin- embedded biopsies from 50 patients diagnosed high grade central osteosarcoma at our institution with clinicopathological data were studied by immunohistochemical tecnique for VEGF and microvessel density (MVD) determined by CD 34and CD 31expression. VEGF expression and MVD were correlated with clinicopathological factors and patient outcome in terms of metastasis and death. The degree of angiogenesis was assessed, as determined by the microvessel density (MVD). Tumors were considered VEGF positive if immunoexpression was positive in greater than 64,7% ( mean) of the tumor cells. MVD was obtained by microvessels counting 10 high power fields (X400 field) in each biopsy sample. The mean MVD of the entire group was predetermined to classify patients into two groups with high and low MVD.RESULTS: Despite the moderate to high vascularity, there was no significant difference between the MVD and disease outcome factors for both CD 31and CD 34. In terms of VEGF expression, patients with metastases at diagnosis VEGF negative had better overall survival and disease-free survival .CONCLUSION: We were able to demonstrate that osteosarcoma is a relatively vascular tumor and VEGF expression provides prognostic information in osteosarcoma; however, the degree of MVD does not provide prognostic information. Angiogenesis has a potential target for anti-angiogenic therapies. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:22Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2011-09-28. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:13Z : No. of bitstreams: 1 Publico-12890a.pdf: 1928691 bytes, checksum: e1cbc3ab85af6e4bc90c10550766fe7d (MD5). Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:13Z : No. of bitstreams: 2 Publico-12890a.pdf: 1928691 bytes, checksum: e1cbc3ab85af6e4bc90c10550766fe7d (MD5) Publico-12890b.pdf: 1540336 bytes, checksum: 7786d4d28a3b5762f4bd7f7137c3c3c0 (MD5) / A ativacao de receptores B1 de cininas no endotelio vascular desencadeia vias de sinalizacao que resultam na elevacao do Ca+2 intracelular e ativacao da enzima oxido nitrico sintase (NOS), seguido por producao de NO e vasodilatacao. Embora a inducao do receptor B1 e sua funcao durante a inflamacao tenha sido abordada por diversos estudos, a importancia de receptores B1 na homeostase vascular em condicoes fisiologicas nao esta totalmente elucidada. Para esclarecer essa questao, o presente estudo analisou a funcao endotelial e a producao de NO em camundongos nocaute do receptor B1 (B1 -/-) e selvagens (WT). O leito arteriolar mesenterico foi perfundido por solucao Krebs e respostas vasculares para Acetil-colina (ACh), nitroprussiato de sodio (SNP) e norepinefrina (NE) foram analisadas por um sistema de aquisicao de dados. Niveis plasmaticos de NO (ƒÊmol/L) foram analisados por deteccao dos derivados nitritos/nitratos atraves de metodo de quimioluminescencia e a producao vascular de NO foi avaliada em cortes histologicos de arteriolas mesentericas incubadas com DAF-2 DA, um marcador fluorescente de NO (unidades arbitrarias, u.a.). A atividade da NOS (pmol/mg.min) foi mensurada atraves da conversao bioquimica de L-[3H]arginina para L-[3H]citrulina em homogenatos de vasos mesentericos na presenca de substrato e co-fatores. Celulas endoteliais primarias foram incubadas com DAF-2 DA e as imagens obtidas em microscopio confocal foram analisadas por densitometria optica (u.a.). Celulas foram estimuladas com ACh [1 mmol/L] na presenca ou ausencia de Larginina, o substrato da NOS, ou tetrahidrobiopterina (BH4), co-fator da NOS, ou acido ascorbico, composto antioxidante. Producao de anion superoxido (u.a.) foi avaliada em celulas endoteliais incubadas com di-hidroetidina, um marcador fluorescente de anion superoxido, na presenca ou ausencia de BH4 ou acido ascorbico. Arteriolas mesentericas de B1 -/- exibiram severo comprometimento da vasodilatacao mediada por ACh, sem alteracoes na resposta ao NPS e NE. Os niveis circulantes de NO foram consideravelmente reduzidos em B1 -/- (49,6 } 10,5*; n=6) vs WT (141,9 } 17,3; n=6 ), acompanhado por reducao da producao basal de NO em arteriolas mesentericas de B1 -/- (0,16 } 0,03*; n=6) quando comparado a WT (0,58 } 0,08; n=4). A atividade da NOS foi elevada em amostras de B1 -/- (3,4 } 0,58*; n=4) em comparacao a WT (1,9 } 0,05; n=5). A producao de NO mediada por ACh foi significantemente reduzida em celulas endoteliais de B1 -/- (35,8 } 3,1*; n=4) quando comparado a celulas de WT (66,9 } 3,2; n=4). A producao de NO em celulas endoteliais de B1 -/- foi revertida por incubacao com BH4 (54,3 } 1,7; n=4) e acido ascorbico (101,8 } 6,0; n=4), mas nao por L-arginina, enquanto incubacao de celulas endoteliais de WT com BH4, acido ascorbico ou L-arginina nao teve efeito. A producao elevada de anion superoxido em celulas endoteliais de B1 -/- (77,1 } 2,5*; n=4) quando comparado a WT (29,3 } 6,9; n=4) foi revertida pela incubacao com acido ascorbico (35,3 } 6,4; n=3). O severo comprometimento da vasodilatacao mediada pelo endotelio acompanhado por reducao da biodisponibilidade de NO, apesar do aumento da atividade da NOS, sugere a exacerbacao da inativacao de NO em endotelio de B1 -/-. A producao elevada de anion superoxido em endotelio de B1 -/- provavelmente e responsavel pela exacerbacao da inativacao de NO nestes animais. Adicionalmente, a inativacao de BH4 por peroxinitrito pode acarretar em desacoplamento da NOS e producao de anion superoxido pela enzima. / Activation of B1 receptor in the vascular endothelium triggers diverse signaling pathways that results in elevation of intracellular Ca2+ and Nitric Oxide Synthase (NOS) activation, followed by NO production and vasodilation. Although much has been investigated about the B1-induction and functionality during inflammation, the importance of B1 subtype in normal vessels remains unclear. To clarify this question, the present study analyzed endothelial function and endothelial NO generation in B1 receptor knockout (B1 -/-) and Wild Type (WT) mice. Mesenteric arteriolar bed was perfused with Krebs solution and vascular responses to Acetilcholine (ACh), sodium nitroprusside (SNP) and norepinephrine (NE) were evaluated by a data acquisition system. Plasmatic NO levels (μmol/L) were analyzed by NO derivatives nitrate and nitrite using NO Analyzer (NOATM280, Sievers Instruments) and vascular NO generation was assessed in mesenteric arterioles slices using DAF -2 DA, a fluorescent cell permeable dye for NO (arbitrary units, a.u.). NOS activity (pmol/mg.min) was measured by the biochemical conversion of L-[3H] arginine to L-[3H] citrulline in homogenates of mesenteric vessels in the presence of optimal levels of substrate and co-factors. Primary endothelial cells were incubated with DAF-2 DA and images obtained in a confocal microscope were analyzed by optic densitometry (a.u.). Cells were stimulated with ACh [1 mmol/L] in presence or absence of the NOS substrate Larginine, or the co-factor tetrahydrobiopterin (BH4), or the antioxidant compound ascorbic acid. Production of superoxide anion (a.u.) was assessed in endothelial cells incubated with dihydroethidine, a fluorescent cell permeable dye for superoxide anion, in the presence or absence of BH4 or ascorbic acid. Mesenteric arterioles from B1 -/- exhibited a severe impairment of ACh-vasodilation for all tested doses, with no changes in the response to SNP and NE. Circulating NO was markedly decreased in B1 -/- (49.6 ± 10.5*; n=6) vs WT (141.9 ± 17.3; n=6 ), accompanied by reduced basal NO release in mesenteric arterioles from B1 -/- (0.16 ± 0.03*; n=6) when compared to WT (0.58 ± 0.08; n=4). NOS activity was elevated in mesenteric homogenates from B1 -/- (3.4 ± 0.58*; n=4) in comparison to WT (1.9 ± 0.05; n=5). ACh-induced NO release was markedly reduced in primary cultured endothelial cells from B1 -/- (35.8 ± 3.1*; n=4) in comparison to WT cells (66.9 ± 3.2; n=4). NO release in endothelial cells from B1 -/- was reversed by incubation with BH4 (54.3 ± 1.7; n=4) and ascorbic acid (101.8 ± 6.0; n=4), but not by L-arginine, while incubation of endothelial cells from WT with BH4, ascorbic acid or L-arginine had no effect. Elevated production of superoxide anion in endothelial cells from B1 -/- (77,1 ± 2,5*; n=4) in comparison to WT (29,3 ± 6,9; n=4) was reversed by incubation with ascorbic acid (35,3 ± 6,4; n=3). The severe impairment in the endothelial-mediated vasodilation accompanied by decreased NO bioavailability, despite the augmented NOS activity, strongly indicates an exacerbation of NO inactivation. Reduced NO availability may be preceded by exacerbation of NO inactivation by superoxide anion, which can leads to inactivation of BH4 in vascular endothelium, resulting in NOS uncoupling and NOS derived production of superoxide anion. / TEDE

A retinopatia diabética (RD) é uma complicação microvascular do diabetes melito, sendo a principal causa de cegueira adquirida. Fatores angiogênicos como o vascular endothelial growth factor (VEGF) estão envolvidos na patogênese da RD. O VEGF-A é uma citocina potente e multifuncional que atua através dos receptores VEGFR-1 e VEGFR-2 expressados no endotélio vascular causando aumento da permeabilidade vascular e estímulo à neovascularização em processos fisiológicos e patológicos. A expressão do VEGFR-1 é acentuada por hipóxia e, apesar da afinidade, apresenta fraca resposta ao VEGF enquanto o VEGFR-2 é o principal mediador mitogênico, angiogênico e do aumento da permeabilidade vascular. Alguns polimorfismos do VEGF têm sido estudados na suscetibilidade e risco de progressão da RD. Importante associação entre o polimorfismo -634C/G e a presença de RD é relatada principalmente em relação ao alelo C. A homozigose CC estaria relacionada à RDP e níveis sérico e vítreo aumentados de VEGF sugerindo que a presença do alelo C seja um fator de risco independente para RD. Os conhecimentos sobre o VEGF levaram ao desenvolvimento de agentes anti-VEGF (pegaptanibe, ranibizumabe e bevacizumabe) com objetivo de inibir a neovascularização patológica. A terapia anti-VEGF é uma realidade cujos resultados são cada vez mais promissores na prática médica do tratamento da RD. / Diabetic retinopathy (DR), a DM microvascular complication, is the leading cause of blindness. Angiogenic factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) are involved in the pathogenesis of DR. VEGF-A is a potent, multifunctional cytokine that acts through the receptors VEGFR-1 and VEGFR-2 expressed in the vascular endothelium and causing increased vascular permeability and neovascularization stimulation in both physiological and pathological processes. The expression of VEGFR-1 is upregulated by hypoxia and is less responsive to VEGF compared to VEGFR-2 which is the main mediator mitogenic, angiogenic, and increased vascular permeability. VEGF polymorphisms have been studied in DR susceptibility and progression. Significant association between the polymorphism -634C/G and the presence of DR is reported mainly in relation to allele C. The homozygous CC is associated to proliferative DR and to increased vitreous and serum levels of VEGF suggesting that the presence of the C allele is an independent risk factor for RD. The knowledgement of VEGF lead to the development of anti-VEGF drugs (pegaptanib, ranibizumab and bevacizumab) aiming to prevent pathological neovascularization. The anti-VEGF therapy is a reality in practice medical treatment of DR.

Introdução: O Fator de Crescimento Endotelial Vascular - A (VEGF) é um dos principais promotores da angiogênese e demonstra relação com prognóstico no câncer gástrico (CG). Objetivos: Correlacionar a expressão imunoistoquímica do VEGF com o estadiamento e sobrevida no câncer gástrico. Métodos: 45 espécimes de adenocarcinomas foram avaliados para expressão imunoistoquímica do VEGF. O estadiamento patológico (pTNM), características histológicas e sobrevida foram avaliados empregando os testes ANOVA, análise multivariada e curva de Kaplan-Meier. Resultados: Foi observada maior expressão do VEGF na comparação entre os estadiamentos IA e IB vs II,III e IV (p<0,001). O VEGF menos expresso estava relacionado com maior penetração do tumor na parede gástrica (p<0,003) e presença de comprometimento linfonodal (p<0,001). Pacientes apresentando tumores com maior expressão de VEGF tiveram maior sobrevida (HR 0,37; IC 95%: 0,17-0,79). Conclusão: Houve associação inversa na expressão do VEGF com o estadiamento dos tumores gástricos. A análise multivariada demonstra a expressão do VEGF como fator prognóstico independente na sobrevida dos pacientes com câncer gástrico. / Background: Vascular endothelial growth factor A (VEGF) is one of the main promoters of angiogenesis and correlates with gastric cancer (GC) prognosis. Aims: To evaluate the correlation between immunohistochemical VEGF expression and the gastric cancer stage and survival rate. Methods: VEGF expression was evaluated by immunohistochemistry in 45 adenocarcinoma specimens. Pathologic staging (pTNM), histological characteristics and survival were assessed using an ANOVA test, a multivariate analysis and the Kaplan-Meier method. Results: A higher VEGF expression level was observed in stages IA and IB compared with II, III and IV (p<0.001). A lower VEGF expression level correlated with a greater tumor penetration level in the gastric wall (p<0.003) and the extent of tumor spread to the lymph nodes (p<0.001). Higher VEGF scores correlated with a longer survival time (HR 0.37; 95% CI: 0.17 - 0.79). Conclusion: An inverse correlation was observed between VEGF expression and gastric tumor stage. A multivariate analysis demonstrates that VEGF expression is an independent prognostic factor for survival in gastric cancer.

As células endoteliais são capazes de converter o estímulo mecânico em sinais intracelulares e produzir fatores vasoativos como o óxido nítrico (oNO). Evidências recentes sugerem que as beta-arrestinas desempenham um papel importante não somente na dessensibilização e internalização de receptores acoplados à proteína G (GPCR) como também na mecanotransdução. Nós testamos a hipótese de que células endoteliais submetidas ao shear stress (SS) produzem oNO por meio da ativação da via de sinalização dependente de beta-arrestina. Para tal, células endoteliais de veia safena (hSVEC) foram transfectadas com siRNA contra as isoformas 1 e 2 da beta-arrestina e, posteriormente, submetidas ao SS (15 dinas/cm2) durante 10 min. Nós encontramos que as SVEC silenciadas para a beta-arrestina 1/2 (70%) exibiram uma menor produção de nitrito no meio de cultura em resposta ao SS (166±17 vs. 326±44% comparado com hSVEC transfectadas com siRNA controle). Além disso, o silenciamento da beta-arrestina 1 e 2 preveniu os níveis de fosforilação da Akt no resíduo de serina 473 e a fosforilação da eNOS no resíduo de serina 1177, enquanto que a fosforilação da ERK 1/2 manteve-se inalterada. Curiosamente, análises de imunoprecipitação mostraram que a beta-arrestina interage com caveolina-1, um mecanossensor do shear stress, mas não é influenciado pelo SS. Além disso, na situação estática, a beta-arrestina encontra-se em uma localização perinuclear e, após o SS, adquiriu um padrão mais difuso no citosol. Coletivamente, esses dados sugerem que a beta-arrestina e a sinalização downstream Akt/ eNOS são necessárias para a produção de oNO induzido por shear stress em células endoteliais vasculares humana / Endothelial cells are capable of converting mechanical stimuli into intracellular signals generating vasoactive factors such as nitric oxide (oNO). Recent evidence suggests that beta-arrestins play a role not only on G protein-coupled receptors (GPCR) desensibilization but also in mechanotransduction. We tested the hypothesis that beta-arrestin and its downstream signaling influence laminar shear stress (SS)-induced oNO production by endothelial cells. Towards this end, human saphenous vein endothelial cells (hSVEC) transfected with siRNA against beta-arrestins isoforms 1 and 2 were subjected to SS (15 dynes/cm2, 10 minutes). We found that the SS-induced production of nitrite in the cell culture medium from down-expressed beta-arrestin 1/ 2 (70%) SVEC decreased (166±17 vs. 326±44% compared to wild-type hSVEC; P < 0.001). The beta-arrestin 1 and 2 down-regulation in SVEC also inhibited the phosphorylation levels of Akt at the serine residue 473 and the phosphorylation levels of eNOS at the serine residue 1177, whereas ERK phosphorylation remained unchanged. Interestingly, immunoprecipitation analysis showed that beta-arrestin interacts with caveolin-1, a shear stress mechanosensor, which is not influenced by SS despite the fact that the static perinuclear localization of beta-arrestins changed to the cytosol upon SS. Collective these data suggest that beta-arrestin and Akt/eNOS downstream signaling are required for shear stress-induced nitric oxide production in human vascular endothelial cells

A retinopatia diabética (RD) é uma complicação microvascular do diabetes melito, sendo a principal causa de cegueira adquirida. Fatores angiogênicos como o vascular endothelial growth factor (VEGF) estão envolvidos na patogênese da RD. O VEGF-A é uma citocina potente e multifuncional que atua através dos receptores VEGFR-1 e VEGFR-2 expressados no endotélio vascular causando aumento da permeabilidade vascular e estímulo à neovascularização em processos fisiológicos e patológicos. A expressão do VEGFR-1 é acentuada por hipóxia e, apesar da afinidade, apresenta fraca resposta ao VEGF enquanto o VEGFR-2 é o principal mediador mitogênico, angiogênico e do aumento da permeabilidade vascular. Alguns polimorfismos do VEGF têm sido estudados na suscetibilidade e risco de progressão da RD. Importante associação entre o polimorfismo -634C/G e a presença de RD é relatada principalmente em relação ao alelo C. A homozigose CC estaria relacionada à RDP e níveis sérico e vítreo aumentados de VEGF sugerindo que a presença do alelo C seja um fator de risco independente para RD. Os conhecimentos sobre o VEGF levaram ao desenvolvimento de agentes anti-VEGF (pegaptanibe, ranibizumabe e bevacizumabe) com objetivo de inibir a neovascularização patológica. A terapia anti-VEGF é uma realidade cujos resultados são cada vez mais promissores na prática médica do tratamento da RD. / Diabetic retinopathy (DR), a DM microvascular complication, is the leading cause of blindness. Angiogenic factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF) are involved in the pathogenesis of DR. VEGF-A is a potent, multifunctional cytokine that acts through the receptors VEGFR-1 and VEGFR-2 expressed in the vascular endothelium and causing increased vascular permeability and neovascularization stimulation in both physiological and pathological processes. The expression of VEGFR-1 is upregulated by hypoxia and is less responsive to VEGF compared to VEGFR-2 which is the main mediator mitogenic, angiogenic, and increased vascular permeability. VEGF polymorphisms have been studied in DR susceptibility and progression. Significant association between the polymorphism -634C/G and the presence of DR is reported mainly in relation to allele C. The homozygous CC is associated to proliferative DR and to increased vitreous and serum levels of VEGF suggesting that the presence of the C allele is an independent risk factor for RD. The knowledgement of VEGF lead to the development of anti-VEGF drugs (pegaptanib, ranibizumab and bevacizumab) aiming to prevent pathological neovascularization. The anti-VEGF therapy is a reality in practice medical treatment of DR.

Introdução: O Fator de Crescimento Endotelial Vascular - A (VEGF) é um dos principais promotores da angiogênese e demonstra relação com prognóstico no câncer gástrico (CG). Objetivos: Correlacionar a expressão imunoistoquímica do VEGF com o estadiamento e sobrevida no câncer gástrico. Métodos: 45 espécimes de adenocarcinomas foram avaliados para expressão imunoistoquímica do VEGF. O estadiamento patológico (pTNM), características histológicas e sobrevida foram avaliados empregando os testes ANOVA, análise multivariada e curva de Kaplan-Meier. Resultados: Foi observada maior expressão do VEGF na comparação entre os estadiamentos IA e IB vs II,III e IV (p<0,001). O VEGF menos expresso estava relacionado com maior penetração do tumor na parede gástrica (p<0,003) e presença de comprometimento linfonodal (p<0,001). Pacientes apresentando tumores com maior expressão de VEGF tiveram maior sobrevida (HR 0,37; IC 95%: 0,17-0,79). Conclusão: Houve associação inversa na expressão do VEGF com o estadiamento dos tumores gástricos. A análise multivariada demonstra a expressão do VEGF como fator prognóstico independente na sobrevida dos pacientes com câncer gástrico. / Background: Vascular endothelial growth factor A (VEGF) is one of the main promoters of angiogenesis and correlates with gastric cancer (GC) prognosis. Aims: To evaluate the correlation between immunohistochemical VEGF expression and the gastric cancer stage and survival rate. Methods: VEGF expression was evaluated by immunohistochemistry in 45 adenocarcinoma specimens. Pathologic staging (pTNM), histological characteristics and survival were assessed using an ANOVA test, a multivariate analysis and the Kaplan-Meier method. Results: A higher VEGF expression level was observed in stages IA and IB compared with II, III and IV (p<0.001). A lower VEGF expression level correlated with a greater tumor penetration level in the gastric wall (p<0.003) and the extent of tumor spread to the lymph nodes (p<0.001). Higher VEGF scores correlated with a longer survival time (HR 0.37; 95% CI: 0.17 - 0.79). Conclusion: An inverse correlation was observed between VEGF expression and gastric tumor stage. A multivariate analysis demonstrates that VEGF expression is an independent prognostic factor for survival in gastric cancer.

Em roedores, o aumento da permeabilidade vascular, a transformação decidual, e angiogênese são eventos cruciais para o sucesso da gestação. O fator endotelial vascular (VEGF) é um mitogênico para células endoteliais e um indutor de angiogênese. O VEGF age via dois receptores da família das tirosina quinases: VEGFR1 e VEGFR2. O objetivo deste estudo foi investigar usando o método imunohistoquímico, a expressão espacial e temporal do VEGF e os receptores VEGFR1 e VEGFR2 em células endometriais de camundongo entre o 4º e 8º dias de gestação. No 4º dia de gestação, VEGF, VEGFR1 e VEGFR2 foram expressos pelo epitélio luminal e glandular e fracamente pelo estroma endometrial. Do 5º ao 8º dias de gestação, o VEGF foi expresso nas células deciduais mesometriais. VEGFR1 e VEGFR2 foram expresso pelas células do epitélio luminal e glandular e mostraram uma marcação diferencial na decídua mesometrial e antimesometrial. Os receptores VEGFR1 e VEGFR2 foram intensamente expressos pelas células endoteliais dos capilares sinusóides mesometriais e pelas células Nk uterinas. / In rodents, increase of vascular permeability, decidual cell transformation, and uterine angiogenesis are crucial events for the success of pregnancy. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is a mitogen for endothelial cells and an inducer of angiogenesis. VEGF acts via two tyrosine kinase family receptors: VEGFR1 and VEGFR2. The aim of this study was to investigate using the immunohistochemical method, the spatiotemporal expression of VEGF and its receptors VEGFR1 e VEGFR2 by mouse endometrial cells on days 4 to 8 of pregnancy. On day 4, VEGF, VEGFR1 and VEGFR2 were expressed mostly by the luminal and glandular epithelium. Stromal cells showed a very weak labeling. On days 5-8, VEGF and its receptors showed an increased labeling throughout the mesometrial decidua. The expression of VEGF, VEGFR1, and VEGFR2 were differentially expressed in the mesometrial cells and in the predecidual cells of the antimesometrial decidua. VEGFR1 and VEGF R2 were highly expressed by endothelial cells of the mesometrial sinusoids, and Nk uterine cells.