Les diarrhées syndromiques ont été décrites pour la première fois en 1994. Il s'agit d'un syndrome associant une diarrhée grave rebelle néonatale nécessitant une nutrition parentérale, une dysmorphie faciale, un retard de croissance intra-utéro, des anomalies immunitaires et une atteinte hépatique. Au cours de la décennie suivante, de nouveaux cas ont été décrits avec des dénominations variées, la plus fréquente étant : « syndrome tricho-hépato-enterique ». Du fait de la variabilité clinique et de l'absence de signe spécifique à l'examen anatomopathologique le diagnostic des Diarrhées syndromiques/Syndrome Tricho-hépato-entérique (DS/THE) est difficile. Grâce à une collaboration multicentrique, nous avons pu constituer une cohorte homogène de 15 enfants atteints et de leurs apparentés. Par analyse de liaison et recherche de régions homozygotes dans ces familles, deux régions situées respectivement en 5q et en 6p ont été caractérisées. Dans la première région, le gène TTC37 a été incriminé par la mise en évidence de 12 mutations pathogènes chez 9 des15 patients. Bien que les connaissances sur TTC37 soient fragmentaires, nous avons remarqué qu'il était parfois décrit comme étant l'orthologue de SKI3 chez la levure. SKI3 constitue, avec SKI2 et SKI8, le complexe SKI qui, en tant que cofacteur de l'exosome, intervient dans un des systèmes de dégradation des ARN. L'exploration de SKIV2L, l'orthologue humain de SKI2, chez les 6 patients négatifs pour TTC37 a permis de mettre en évidence des mutations pathogènes pour tous. Nous avons voulu mieux caractériser l'expression des sous-unités du complexe SKI humain. / The Syndromic Diarrhea has been described for the first time in 1994, as a probable congenital syndrome, associating intractable diarrhea of infancy with facial dysmorphism, intrauterine growth restriction, immunological defects and hepatic disease. Since then, several cases have been described, sometime using alternative names, the most common being the tricho-hepato-enteric syndrome. Because of the lack of pathological specific anomaly and the variation in severity of the clinical signs, the diagnosis of Syndromic diarrhea/tricho-hepato-enteric syndrome (SD/THE) remains difficult. Thanks to a multi-centric collaborative work, we have collected samples from 15 affected children and their families. Using linkage analysis and homozygosity mapping, we have isolated two regions in 5q and 6p, thus suggesting genetic heterogeneity. TTC37, a gene located in 5q, has been identified as responsible for SD/THE by the characterization of 12 non-ambiguous mutations in 9 children (out of the 15). At this time, TTC37 function was unknown but we noticed that it was reported as the putative ortholog of SKI3 (a yeast gene) which together with SKI2 and SKI8, constitutes the SKI complex. This complex is a cofactor of the exosome, a quality control RNA system. The analysis of the human ortholog of SKI2, SKIV2L, in the 6 patients negative for TTC37 mutations revealed deleterious mutations in all cases. In order to better characterize the expression of the human SKI complex sub-units, we have tested the expression of TTC37 transcript in a cDNA panel from normal tissues and found a ubiquitous expression excepted in the liver.

But de l’étudeL’atrésie intestinale est une anomalie congénitale définie par une perte de la continuité digestive. Malgré une restauration chirurgicale précoce de cette continuité, surviennent durant les premiers mois de vie des troubles de la motilité digestive et des surinfections bactériennes chez un tiers des patients. Ces troubles fonctionnels étaient attribués jusque là principalement à des altérations du système nerveux entérique. Le but de cette étude était de confirmer cette hypothèse mais également d’élargir le champ des explorations aux autres composants du tube digestif.Matériel et méthodesLe modèle animal de l’atrésie chez le rat initialement décrit dans notre équipe a été utilisé pour caractériser les anomalies d’expression génique par transcriptomique. L’étude portait également sur la maturation digestive chez des fœtus de rat contrôle entre un stade de développement embryonnaire E15 et E21. Des modifications en amont et en aval de l’obstruction ont été étudiées en prélevant deux segments successifs de 1 cm par cette approche globale transcriptomique puis précisées par RT-PCRq et confirmées par des techniques immunohistochimiques et de microscopie électronique. RésultatsChez les fœtus témoins, l’expression génique montre une décroissance physiologique pour le SNE et une augmentation pour les systèmes neuroendocrine et épithélial de E15 à E21. Concernant les fœtus avec atrésie, les modifications concernent quasi exclusivement le segment d’amont avec une augmentation du calibre intestinal, de l’épaisseur musculaire et une accélération globale de la maturation. Une redistribution des sous types neuronaux est constatée dans le segment d’amont ainsi qu’une augmentation de l’expression du système neuro endocrine. Pour ces deux systèmes, le segment d’aval est peu modifié. Des modifications importantes du système épithélial sont observées en amont comme en aval avec pour conséquence probable une altération de la barrière intestinale et du système anti infectieux.ConclusionCes résultats montrent que les changements prédominent dans le segment en amont de l’atrésie alors que le segment d’aval était parfois considéré comme le plus pathologique. De plus, il a été retrouvé des changements inattendus du système neuroendocrine et épithélial qui sous tendent une implication non exclusive du SNE. D’autres recherches sont nécessaires pour confirmer ces données et les exploiter dans une démarche thérapeutique. / Aim of the studyIntestinal atresia is a rare congenital affection with postoperative motility disorders, leading sometimes to death. Previous related studies mainly focused on enteric nervous system (ENS) alterations as it was identified to cause abnormal peristalsis. The aim of the study was to expertise the underlying pathological conditions of intestinal atresia using a global approach, before focusing on ENS and neuroendocrine cells in order to precise the presumptive involvement of the different layers of the intestinal wall.MethodsPreliminary transcriptomic approach was elected to screen global gene expression involved in intestinal development and atresia-linked disorders in the rat model previously described by our team. Rat embryos were assigned to atretic group and controls embryos at different stages of development ED15, ED17, ED19 and ED21. Two successive intestine samples of 1 cm were harvested in the proximal segment and in the distal one. The pattern of gene expression was further assessed by immunohistochemistry, electron microscopy and RT-qPCR. Main resultsA physiological decrease in gene expression for enteric nervous system markers and an increase for neuroendocrine and epithelial system was observed on controls from stages ED15 to ED21. Regarding affected embryos, structural modifications concerned the proximal segment with increased muscular layer and a significant disruption including global accelerated maturation was observed in the proximal segment with increased gene expression of neuroendocrine system. Distal segment was comparable to controls for the two systems. Important modifications were noted concerning the epithelial system with consequent abnormalities of the gut barrier and anti infectious functions.ConclusionsFetal intestinal obstruction results in a disrupted gut development predominant in the proximal segment. The distal segment and the ENS were poorly concerned by theses changes. Neuroendocrine and epithelial cells underwent significant unexpected changes, supporting the evidence that ENS do not play an exclusive role in the pathways of intestinal motility disorders.

Deux des trois divisions du système nerveux viscéral – le système nerveuxparasympathique et le système nerveux entérique – sont associés aux nerfscrâniens (le troisième, le système nerveux sympathique, est associé aux nerfsspinaux). Cette étude est centrée sur les nerfs crâniens et sur les ganglionsqui leur sont associés ; plus précisément sur les stratégies cellulaires ayantlieu lors de leur ontogenèse.Je propose des principes unificateurs concernant les interactions neuronalesmises en jeu lors de la formation des nerfs crâniens branchiomériques ainsiqu’un nouveau mode de migration des précurseurs des ganglionsparasympathiques couplé à la migration de leurs partenairespréganglionnaires jusqu’au site de formation du ganglion. Enfin, je présentecertaines observations préliminaires suggérant que les précurseurs dusystème nerveux entériques utilisent ce même modus operandi pour envahirl’oesophage. / Two of the three divisions of the visceral nervous system —theparasympathetic and the enteric nervous systems— are associated withcranial nerves (the third one, the sympathetic division, being associatedwith spinal nerves). This work is focused on cranial nerves and associatedganglia and more particularly on the cellular strategies presiding over theirontogeny and wiring.I propose unifying principles of neuronal interactions that govern theformation of branchiomeric cranial nerves, as well as a novel migrationpathway followed by parasympathetic precursors, which use theirpreganglionic nerves to migrate to the site of ganglion formation. Finally, Ipresent preliminary observations suggesting that the enteric neuronalprecursors use the same trick to populate the esophagus.

No description available.

La maladie de Crohn est caractérisée par l'alternance de phases de rémission et de poussées d'inflammation intestinale, de survenue imprévisible. L'objectif de la thèse était d'étudier l'effet, en terme d'activité cérébrale (IRMf), de l'incertitude dans l'anticipation de la survenue d'une douleur viscérale dans la MC en rémission. Les résultats majeurs montrent que dans la MC, cette phase est associée à une hyperactivation significative, par rapport au sujet sain, du cortex cingulaire antérieur et postérieur, de l'insula, du thalamus et de l'amygdale. Il s'agit de régions clés dans la gestion sensorielle, cognitive et émotionnelle de la douleur. En conclusion, la MC est associée à une hyperréactivité cérébrale liée au caractère incertain de la survenue d'une douleur viscérale. Ceci peut expliquer une plus grande vulnérabilité des patients face aux effets du stress sur leurs symptômes et le cours de leur maladie et l'efficacité des thérapies cognitivo-comportementales. / Crohn's disease (CD) is a chronic recurring inflammatory bowel disease, with unpredictable recurrence of flares; this unpredictability leads to great anticipatory anxiety and stress. The aim of this thesis was to study the effect, in terms of brain activity (fMRI), of uncertainty in the anticipation of visceral pain in quiescent CD. Le main results show that in CD, uncertainty is associated with hyperactivity in the anterior and posterior cingulate cortex, insula, thalamus and amygdala. These are key regions in the regulation of sensory, cognitive and emotional aspects of pain. In conclusion, CD comprises excessive cerebral reactivity linked to the uncertain character of the occurrence of visceral pain. This might account for the greater vulnerability of CD patients towards the effects of stress on their symptoms and the course of their disease, as well as the efficacy of behavioral therapies that aim at modifying the activity of limbic structures.

Les cellules de la crête neurale se caractérisent par leur capacité de migration dansl’embryon et la variété des types cellulaires qu’elles sont capables de générer (mélanocytes,système nerveux entérique (SNE) et périphérique). Chez l’homme, plusieurs maladiescongénitales affectant des organes et tissus divers, ont pour origine une anomalie demigration, prolifération, survie ou différenciation de ces cellules. Au laboratoire, nousétudions deux d’entre elles, le syndrome de Waardenburg-Hirschsprung (WS4- anomalie depigmentation, surdité et maladie de Hirschsprung (HSCR : anomalie entérique)) et lesyndrome de Mowat et Wilson (MWS – retard mental sévère, dysmorphie faciale avec ousans HSCR). A l’heure actuelle, quatre gènes ont été impliqués : l’endothéline 3 (EDN3) etson récepteur à sept domaines transmembranaires EDNRB et les deux facteurs de transcriptionZEB2 et SOX10. Au cours de ma thèse, nous avons montré que des délétions de SOX10 sontégalement responsables de 15% des cas de WS2 (défauts de pigmentation et surdité sansHSCR), élargissant le spectre des phénotypes liés à une mutation au sein de ce gène(Bondurand, Dastot-Le Moal, Stanchina et al. Am. J Hum. Genet, 2007).Parallèlement à ces études génétiques, nous avons souhaité mieux définir la fonction et lesinteractions entre les différents gènes impliqués dans le WS4 (SOX10, EDN3 et EDNRB).Pour cela, nous avons croisé les modèles murins invalidés pour ces gènes, et comparé lephénotype des simples et doubles mutants. A travers cette analyse phénotypique, nous avonsdémontré qu’une interaction entre ces molécules est nécessaire au développement normal duSNE et des mélanocytes dérivés de la crête neurale. En effet, par rapport aux simples mutants,les doubles mutants Sox10;Edn3 et Sox10;Ednrb présentent une augmentation de ladépigmentation, et une forte aggravation du phénotype entérique. Le suivi du devenir descellules formant le SNE au cours du développement nous a permis de montrer quel’aggravation du phénotype entérique est due à une diminution du pool de cellulesprogénitrices par apoptose (Stanchina et al. 2006).Dans la continuité des travaux déjà réalisés, nous avons voulu améliorer notrecompréhension du rôle joué par le gène du MWS : ZEB2, et étudier ses interactions avec lesgènes du WS4. Dans un premier temps, nous avons analysé l’effet de l’expression constitutiveou l’inhibition de ce facteur sur la survie, prolifération et différenciation des cellulesprogénitrices du SNE à l’aide d’un système de culture de progéniteurs entériques disponibleau laboratoire. Nos résultats suggèrent un effet répresseur de ZEB2 sur la différenciationneuronale. Ce facteur pourrait donc être nécessaire au maintien du pool de cellulesprogénitrices dans un état indifférencié. Nous avons ensuite étudié les interactions entre ZEB2et les gènes du WS4. Nous avons croisé les souris portant une invalidation du gène ZEB2 avecles souris invalidées pour SOX10 ou portant une mutation de EDN3 ou EDNRB, et démontréqu’une interaction entre ZEB2 et SOX10 est nécessaire au développement normal du SNE. Eneffet, par rapport aux simples mutants, les doubles mutants présentent une forte aggravationdu phénotype entérique, due à une diminution de la prolifération des cellules progénitrices et àune augmentation de la différenciation neuronale. L’analyse phénotype des mutantsZeb2;Edn3 et Zeb2;Ednrb suggère également l’existence d’une interaction entre ces troismolécules, mais l’origine du défaut entérique reste inexplorée.Ces études nous ont permis de mieux appréhender les réseaux moléculaires mis en place aucours du développement du SNE, de comprendre l’origine des anomalies entériques observéeschez les patients, améliorant leur prise en charge. / To understand in more details the molecular and cellular bases of hereditary diseases resulting from defects of neural crest (NC) development, we study several neurocristopathies, in particular Waardenburg syndrome (WS – pigmentary abnormalities and hearing loss), and Mowat-Wilson syndrome (MWS, severe mental retardation, facial dysmorphy, with or without HSCR (congenital megacolon)). To date, about ten causative genes have been identified, among which are the seven transmembrane domain receptor EDNRB and its ligand endothelin 3 (EDN3), the two transcription factors SOX10 and ZEB2.We contributed to the research efforts engaged to unravel these disorders. In particular, we identified the first mutations of SOX10 in patients presenting with WS4 (association of WS with HSCR disease) and WS2 (Bondurand, Dastot-Le Moal, Stanchina et al. Am. J Hum. Genet, 2007), and participated to functional studies describing its role during enteric nervous system (ENS) development. More recently, we identified the gene ZEB2 as responsible for MWS. The goal of my thesis was to understand the function of these genes and their interaction during the development of NC and ENS in particular. For this purpose, we combined an in vitro approach (isolation of ENS progenitors) to in vivo experiments (phenotype analysis of simple and double mutant mice). We demonstrated that an interaction between SOX10, EDN3 and EDNRB is necessary for the normal development of the ENS and melanocytes (Stanchina et al. 2006), and then focused our efforts in understanding the function of ZEB2 during the development of the ENS as well as its interactions with WS4 genes. Preliminary results suggest that ZEB2 inhibition accelerates neuronal differentiation in vitro. In the same time, generation of Zeb2;Sox10, Zeb2;Edn3 and Zeb2;Ednrb have been realized. Through phenotype analysis of Sox10;Zeb2 double mutants, we showed that a coordinated and balanced interaction between these two genes is required for normal ENS development. Indeed, double mutants present with more severe ENS defects due to decreased proliferation of enteric progenitors and increased neuronal differentiation from E11.5 onwards. These data revealed that crosstalks between these two transcription factors are crucial for proper ENS development. Analysis of Zeb2;Edn3 and Zeb2;Ednrb double mutant suggest also an interaction between these genes. Future experiments will help us to confirm these results and to determine the cellular and molecular origin of these interactions. These studies will enable us to better apprehend the molecular bases of these diseases, and to understand the origin of the enteric anomalies observed in patients. This knowledge may also help to develop new therapeutic strategies

Le tube digestif est un organe vital, conservé chez les vertébrés. Il assure la digestion des aliments, l'absorption des nutriments et l'excrétion des déchets. Une des propriétés essentielles du tube digestif est la motilité digestive, qui est définie comme l'ensemble des contractions nécessaires au transit du bolus alimentaire depuis la bouche jusqu'à l'anus. Ce processus est assuré par la coordination entre trois réseaux de cellules au sein du tube digestif, le système nerveux entérique, les cellules interstitielles de Cajal et les cellules musculaires lisses digestives. Une dysfonction dans n'importe lequel de ces trois systèmes se traduit par un désordre de la motilité digestive. La plupart de ces désordres se mettant en place au cours de la vie fétale, il est essentiel de mieux comprendre les mécanismes qui gouvernent le développement embryonnaire du tube digestif. Ainsi, la problématique globale de mon travail de thèse a été d'étudier les mécanismes moléculaires impliqués dans le développement et la différenciation des cellules musculaires lisses de l'estomac, en utilisant comme organisme modèle l'embryon de poulet. Dans un premier temps, j'ai participé à la caractérisation d'un nouveau marqueur des cellules musculaires lisses, BAPX1. Par la suite, j'ai participé à une étude sur la régulation extrinsèque du développement précoce de l'estomac par les cellules du système nerveux entérique. Cette étude a mis en évidence un rôle essentiel du système nerveux entérique dans la régulation de la voie de signalisation NOTCH pour permettre la mise en place et le maintien de l'identité de l'estomac. De plus, cette étude suggère que le système nerveux entérique est requis pour le processus de différenciation des cellules musculaires lisses de l'estomac. Enfin, pendant la majorité de mon travail de thèse, j'ai participé à l’identification de nouveaux gènes impliqués dans la régulation intrinsèque de la différenciation des cellules musculaires de l'estomac. Dans cette étude, nous avons caractérisé un nouvel acteur de ce processus et montrons que ce gène définit la population précoce des progéniteurs mésenchymateux de l'estomac et régule leur prolifération. Nous avons identifié ce gène comme un régulateur essentiel des étapes de détermination et de différenciation des cellules musculaire lisses. / The gastro-intestinal tract is a vital organ, conserved throughout the vertebrates. It is responsible for food digestion, absorption of nutrients and waste excretion. One of the most important properties of the gut is digestive motility, which is defined as all the intestinal contractions necessary for bolus transit from the mouth to the anus. This process is regulated by the coordination between three cell networks within the gut: the enteric nervous system, the interstitial cells of Cajal and the visceral smooth muscle cells. Dysfunctions in any one of these three systems result in a gastrointestinal motility disorder. Because onset of most of these diseases occurs in the fetus, a better understanding of the mechanisms involved in gastrointestinal tract development is essential. With this in mind, the main objective of my thesis was to study the molecular mechanisms that are involved in the development and differentiation of the gastric smooth muscle, using the chick embryo as a model organism. First, I participated in a study that led to the characterization of BAPX1 as a new marker of stomach smooth muscle cells. In parallel, I participated in an experimental study on the extrinsic regulation of early stomach development by the enteric nervous system. This study demonstrated that the enteric nervous system is an essential partner in the development and maintenance of the molecular identity of the stomach, through the regulation of the NOTCH pathway. Furthermore, this study suggests that the enteric nervous system is required for correct smooth muscle cell differentiation in the stomach. Finally, during most of my thesis I focused on the identification of molecular mechanisms that drive the intrinsic regulation of stomach smooth muscle differentiation. This study led to the identification of a new gene that we characterized as a new marker of stomach cells, which regulates their proliferation. Thus this gene is essential during the process of stomach smooth muscle cell determination and differentiation.

Contexte : La malnutrition aiguë sévère (MAS) est un problème majeur de santé publique dans lemonde et affecte 17 millions d’enfants âgés de moins de 5 ans. La MAS induit une perte de poidsrapide, souvent associée à une dysfonction entérique environnementale (DEE). La DEE se caractérisepar une augmentation de l’inflammation, de la perméabilité intestinale, une diminution de la taille des villosités et de l’absorption des nutriments. La DEE peut ainsi limiter l’efficacité des protocolesde stabilisation et de re-nutrition chez l’enfant dénutri.L’objectif de cette thèse a été de développer un modèle de dénutrition avec entéropathie pour évaluer des laits thérapeutiques enrichis en nutriments ciblant la fonction de barrière intestinale.Résultats : Lors de la phase de développement du modèle, plusieurs approches ont été testées comme la restriction calorique, le régime hypoprotéiné, l’utilisation de lipopolysaccharides et de l’indométacine. Seule la combinaison d’un gavage quotidien d’indométacine pendant une semaine chez des souris dénutries par un régime pauvre en protéines a permis de développer un retard de croissance associé à une entéropathie. Suite à la validation de ce modèle, nous avons évalué la supplémentation du lait thérapeutique F-75 avec de la glutamine, de la leucine, de la gomme arabique et des levures séléniées. La glutamine et la leucine améliorent la fonction de barrière intestinale. Dans nos conditions expérimentales, l’enrichissement du lait thérapeutique avec la glutamine et la leucine combinés a eu des effets limités sur la fonction de barrière. La gomme arabique et les levures séléniées ont des propriétés prébiotiques et probiotiques et exercent des effets bénéfiques sur la barrière intestinale. L’enrichissement du lait thérapeutique avec l’association de ces deux composés permet d’inhiber l’inflammation intestinale et d’augmenter l’abondance de bactéries bénéfiques comme Faecalibacterium prausnitzii.Conclusion : Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de développer un nouveau modèle de dénutrition avec entéropathie. Le lait thérapeutique enrichi en gomme arabique et levures séléniées exerce des effets bénéfiques sur la fonction de barrière intestinale dans notre modèle. / Background : Severe acute malnutrition (SAM) is a global health issue affecting 17 million children under the age of 5. SAM induces rapid weight loss and is often associated with environmental enteric dysfunction (EED). EED is characterized by intestinal hyperpermeability and inflammation, villus blunting and nutrient malabsorption. EED might, therefore, limit stabilization and re-nutrition protocol efficacy. Objectives : This thesis aimed to develop an undernutrition model with enteropathy to evaluate the effect of a therapeutic milk enriched with nutrients on gut barrier function. Results : During preclinical model development, several approaches were tested: calorie restriction, low-protein diet, use of lipopolysaccharides and indomethacin. Only daily indomethacin gavage during one week in protein-energy undernourished mice induced growth faltering associated with enteropathy. After preclinical model validation, we evaluated the effect of therapeutic milk supplemented with glutamine, leucine, gum arabic and/or selenium-enriched yeast on gut barrier function. Glutamine and leucine induce beneficial effects on gut barrier function. In ourexperimental conditions, therapeutic milk enriched with a combination of glutamine and leucine had a limited impact on this parameter. Gum arabic and selenium-enriched yeasts have prebiotic and probiotic properties on gut barrier function. Therapeutic milk supplemented with gum arabic and selenium-enriched yeast inhibited intestinal inflammation and enhanced specific bacteria abundance such as Faecalibacterium prausnitzii.Conclusion : The studies conducted during this thesis permitted to develop a new model of undernutrition with enteropathy. Therapeutic milk enriched with arabic gum and selenium-enriched yeast triggered beneficial effects on gut barrier function in our preclinical model.

L'axe cerveau-intestin désigne l'interaction bidirectionnelle entre le cerveau et le tube digestif. Bien que la leptine, hormone produite par le tissu adipeux, participe à la régulation de cet axe, son mode d'action dans le système nerveux entérique a été peu étudié. A l'heure actuelle, une relation étroite entre une perturbation de l'axe cerveau-intestin et la schizophrénie est supposée. Par conséquent, les objectifs de ce travail étaient d'évaluer 1) les effets ex vivo de la leptine dans la neurotransmission entérique chez le rat et 2) les altérations périphériques dans un modèle neurodéveloppemental de la schizophrénie (NVHL) chez le rat. Nous avons montré que la leptine module l'activité des neurones entériques inhibiteurs et excitateurs dans le jéjunum et le côlon proximal. L'implication des neurones afférents primaires intrinsèques a été discutée. Chez les rats NVHL, nous avons mis en évidence une réduction de la masse corporelle, des variations hormonales, une inflammation du jéjunum et des altérations motrices digestives. La relation entre les troubles périphériques, notamment vagaux, et la physiopathologie de la schizophrénie a été discutée.

L’axe cerveau-intestin désigne l’interaction bidirectionnelle entre le cerveau et le tube digestif. Bien que la leptine, hormone produite par le tissu adipeux, participe à la régulation de cet axe, son mode d’action dans le système nerveux entérique a été peu étudié. A l’heure actuelle, une relation étroite entre une perturbation de l’axe cerveau-intestin et la schizophrénie est supposée. Par conséquent, les objectifs de ce travail étaient d’évaluer 1) les effets ex vivo de la leptine dans la neurotransmission entérique chez le rat et 2) les altérations périphériques dans un modèle neurodéveloppemental de la schizophrénie (NVHL) chez le rat. Nous avons montré que la leptine module l’activité des neurones entériques inhibiteurs et excitateurs dans le jéjunum et le côlon proximal. L’implication des neurones afférents primaires intrinsèques a été discutée. Chez les rats NVHL, nous avons mis en évidence une réduction de la masse corporelle, des variations hormonales, une inflammation du jéjunum et des altérations motrices digestives. La relation entre les troubles périphériques, notamment vagaux, et la physiopathologie de la schizophrénie a été discutée. / The brain-gut axis refers to the bidirectional interaction between the gut and the brain. Although leptin, a hormone released from fat tissue, is involved in the brain-gut axis control, its mechanism of action in the enteric nervous system has not been studied so far. Nowadays, brain-gut axis dysfunctions are supposed to be in close connection with schizophrenia. Therefore, the goals of this work were to determine 1) the effects of leptin on rat enteric nervous system neurotransmission and 2) peripheral alterations in the NVHL neurodevelopmental rat model of schizophrenia. We showed that leptin modulates inhibitory and excitatory enteric motor neurons activity in jejunum and proximal colon. Implication of intrinsic primary afferent neurons was discussed. In NVHL rats, we showed a decrease in body mass, some hormonal variations, jejunal inflammation and gastro-intestinal mechanical activities alterations. The relation peripheral alterations, like vagus nerve dysfunction, and the physiopathology of schizophrenia was discussed.