La base moléculaire de la progression du cancer ovarien épithélial (COE) est encore peu comprise. Lors d’une étude antérieure, nous avons déterminé PRDM6 comme gène potentiellement hypométhylé dans les tumeurs de cancer ovarien de haut stade et grade comparés à des tissus normaux. L’hypométhylation n’a pas pu être confirmée, mais la surexpression de ce gène dans les tumeurs de COE laisse croire que PRDM6 peut avoir une implication dans ce cancer. L’expression de PRDM6 fut diminuée dans la lignée COE SKOV3 par la technique de l’interférence à l’ARN et des études fonctionnelles furent effectuées. La diminution de l’expression de PRDM6 entraine la diminution significative de la migration, l’invasion et la formation de colonie qui sont des facteurs nécessaires à la carcinogénèse. De plus, une analyse de l’expression génique a permis de confirmer la sousexpression de gènes associés au développement du cancer dans les lignées dont l’expression de PRDM6 est diminuée. / The molecular base of the progression of epithelial ovarian cancer (EOC) is still poorly understood. In a previous study, we identified the gene PRDM6 as potentially hypomethylated in high grade and stage EOC tumors compared to normal tissue. The hypomethylation could not be confirmed, but the overexpression of this gene in EOC tumors suggests that PRDM6 might have some implications in this type of cancer. Using RNA interference, PRDM6 expression was decreased in the EOC cell line SKOV3 and functional studies were performed. Decreased expression of PRDM6 induced a significant decrease in migration, invasion and colony formation factors that are necessary for carcinogenesis. In addition, an analysis of gene expression confirmed the underexpression of genes associated with the development of cancer in cell lines whose PRDM6 expression was decreased.

En insuffisance rénale chronique (IRC), les désordres du métabolisme minéral osseux causent des pathologies osseuses et vasculaires. La calcification vasculaire s’accompagne de rigidité artérielle et de remodelage vasculaire. Nos objectifs sont de décrire le rôle du remodelage vasculaire dans le développement de la rigidité et de la calcification artérielle et de décrire les anomalies osseuses corticales en IRC. L’IRC et la calcification vasculaire sont induites par néphrectomie 5/6 et supplémentation en calcium, phosphore et vitamine D. La diminution de la détection en immunofluorescence d’α-actine du muscle lisse et d’élastine et l’augmentation d’ostéocalcine et d’endothéline-1 sont associées à l’augmentation de la calcification vasculaire et de la vélocité de l’onde de pouls. Ces atteintes vasculaires s’accompagnent d’une diminution du volume, de l’aire et de l’épaisseur de l’os cortical tibial. Ainsi, la calcification artérielle s’accompagne d’un remodelage vasculaire responsable, du moins partiellement, de la rigidité artérielle et s’accompagne aussi de perte osseuse corticale. / In chronic kidney disease (CKD), mineral metabolism disorders cause vascular and bone disease. Vascular calcification is associated with vascular remodeling. Our objectives were to describe the role of vascular remodeling in arterial stiffness and calcification and to describe cortical bone abnormalities in CKD. CKD and vascular calcification were induced by 5/6 nephrectomy and calcium, phosphorus and vitamin D supplementation. The decrease in immunofluorescence detection of α-smooth muscle actin and elastin and the increase of osteocalcin and endothelin-1 were associated with increased arterial stiffness and calcification. These changes were accompanied by a decrease in volume, area and thickness of cortical bone of the tibia. Therefore, vascular calcification is associated with vascular remodeling which is responsible, at least in part, for arterial stiffness and is also accompanied by cortical bone loss.

L’implication du virus Epstein-Barr (EBV) dans la progression de l’arthrite rhumatoïde (AR) est suspectée depuis plusieurs années. Il a précédemment été démontré que l’infection par le gammaherpèsvirus MHV-68 subséquente à l’injection de sérum arthritique aggrave l’inflammation articulaire. Cette réaction semble également spécifique au virus MHV-68 puisque ce phénomène n’est pas observable lors d’une infection par les virus mCMV ou HSV-1. La présence du génome viral détectée au niveau du tissu synovial indique que le virus peut être transporté par une sous-population cellulaire jusqu’aux articulations. La présence du virus a été décelée dans les monocytes inflammatoires, cellules présentes au niveau du liquide articulaire des souris infectées. Ces résultats démontrent que les monocytes inflammatoires jouent un rôle important dans l’exacerbation des symptômes induits par le virus MHV-68 dans un modèle murin d’arthrite. L’implication du TLR2, du TLR9, de même qu’EBV est également suggérée dans la pathogénèse de l’AR. / For several years, the Epstein-Barr virus (EBV) is suspected to be involved in rheumatoid arthritis (RA) pathogenesis. Using a mouse model of arthritis, it was previously demonstrated that infection of arthritic mice with the herpes virus MHV-68, resulted in exacerbation of inflammation in joints of mice. Furthermore, this phenomenon was MHV-68 specific since no other herpes virus such as HSV-1 of mCMV was found to increase joint inflammation of arthritic mice. The presence of MHV-68 genome in synovial tissues of arthritic mice and subsequently in inflammatory monocytes also suggest the potential role of these cells in virus transport to the joint of arthritic mice. Together, these findings demonstrate the key role of inflammatory monocytes in exacerbation of inflammatory symptoms induced by MHV-68 in arthritic mice. The involvement of TLR2, TLR9 and EBV is also suggested in RA pathogenesis.

Ce mémoire de maîtrise porte sur la régulation du cotransporteur Na+-K+-Cl- de type 2 (NKCC2), de ses variantes d’épissage NKCC2A, NKCC2B et NKCC2F plus précisément, par les with no lysine kinases (WNKs) dont certains isoformes sont associés au pseudohypoaldostéronisme de type II, une maladie héréditaire causant de l’hypertension artérielle. Ces variantes sont exprimées uniquement dans l’anse ascendante de Henle où elles réabsorbent une partie importante du NaCl filtré, et elles sont identiques entre elles excepté pour un segment de 32 acides aminés codé par l’exon 4. Dans ce travail, j’ai utilisé le système d’expression de l’oocyte du Xenopus laevis pour déterminer si l’exon 4 de NKCC2 confère des différences de sensibilité à l’action des WNK parmi les variantes. J’ai démontré que tel était bien le cas, et que certains résidus dans l’exon 4 jouaient probablement un rôle important dans le recyclage endocytique de NKCC2 sous l’effet de L-WNK1 et de WNK3. / This thesis is concerned with the regulation of Na+-K+-Cl- cotransporter type 2 (NKCC2), of its splice variants NKCC2A, NKCC2B and NKCC2F more specifically, by the with no lysine kinases (WNKs) among which certain isoforms have been linked to pseudohypoaldosteronism type II, a hereditary disorder causing systemic hypertension. These variants are expressed exclusively in the thick ascending limb of Henle where they reabsorb 20 % of the filtrated NaCl load, and they are identical among each other except for a 23-amino acid segment that is encoded by exon 4. In this work, I have used the Xenopus laevis oocyte expression system to determine whether exon 4 in NKCC2 conveys variant-specific sensitivities to the action of WNKs. I have shown that this was indeed the case, and that certain residues in exon 4 probably play an important role in endocytic recycling of NKCC2 under the effect of L-WNK1 and WNK3.

Le développement de thérapies de maintien et l’identification de nouveaux facteurs pronostiques sont des avenues pertinentes pour améliorer le pronostic des femmes atteintes d’un carcinome de l’ovaire (CO). Dans cette thèse, une revue systématique de la littérature a montré que 1) le thé vert (TVr) et ses composantes actives, les catéchines, diminuent l’expression de protéines impliquées dans le CO 2) la consommation de TVr réduirait l’incidence du CO; 3) dans une étude épidémiologique, la consommation de TVr améliorait le pronostic des femmes atteintes de CO. Un essai clinique de phase II a été mené pour évaluer l’efficacité d’un breuvage enrichi en catéchines, le TVr infusé deux fois (DBGT), comme thérapie de maintien chez les femmes avec un carcinome séreux ou endométrioïde de stade avancé (clinicaltrials.gov, NCT00721890). Cet essai clinique n’a pas démontré que le DBGT était une intervention de maintien prometteuse. Les cibles potentielles du TVr incluent la protéase de la matrice extracellulaire membranaire MMP14. Des micropuces tissulaires ont été utilisées pour évaluer si l’expression immunohistochimique de la MMP14, mesurée en microscopie virtuelle et par analyse d’image automatisée, pouvait prédire le décès et la progression chez les femmes atteintes de CO. Des niveaux élevés de MMP14 étaient associés avec des facteurs de bon pronostic et l’expression de la MMP14 était inversement associée à la progression chez les femmes avec un CO séreux (rapport de risque (HR) : 0,48; intervalle de confiance (IC) à 95% : 0,24-0,99). Un profil protéolytique associé au pronostic des femmes atteintes d’un CO (incluant les gènes des MMP9, ADAM10 et HE4) a été identifié par une micropuce d’oligonucléotides dédiée aux protéases. Dans une étude de cohorte menée pour valider l’effet de la protéine HE4 sur le pronostic des femmes atteintes de CO, les niveaux plasmatiques préopératoires élevés de HE4 étaient associés aux facteurs pronostiques standards d’agressivité du CO et prédisaient le décès (HR : 1,67; IC à 95% : 1,08-2,59). En conclusion, pour les femmes atteintes d’un CO, le DBGT ne semble pas une intervention de maintien prometteuse et les niveaux des MMP14 et HE4 ont été respectivement associés à la progression et au décès. / Developing maintenance therapies and identifying new prognostic factors are pertinent to the improvement of the poor prognostic of women diagnosed with ovarian carcinoma (OC). In this thesis, the effects of green tea on OC have been examined in a systematic review of the literature: Green tea and its active components, the catechins, decrease the expression of several proteins involved in OC; Green tea intake has been associated with a decrease in the incidence of OC and, in one epidemiologic study, has been suggested to improve of the prognosis of women with OC. A phase II study was conducted to assess the effectiveness of a catechin-enriched tea, the double-brewed green tea (DBGT), as a maintenance treatment in women with advanced stage serous or endometrioid ovarian cancer (clinicaltrials.gov, NCT00721890). In this clinical trial, DBGT supplementation does not appear to be a promising intervention. The membrane type 1-matrix metalloproteinase MMP14 is a potential target of green tea in OC. Tissue microarrays have been used to evaluate if the immunohistochemical expression of MMP14, as assessed by virtual microscopy and by digital image analysis, could predict survival and progression in women with OC. Higher levels of MMP14 expression, as evaluated by both assessment methods, were associated with favourable standard prognostic factors of OC, and MMP14 expression was inversely associated with progression in women with serous OC (hazard ratio (HR): 0.48; 95% confidence interval (CI): 0.24-0.99). Comparing tumors from women with late recurrence to tumors from women with early recurrence, a proteolytic profile associated to the prognosis of women with OC (including genes encoding for MMP9, ADAM10 and HE4) has been identified using a protease-dedicated oligonucleotide microarray. In a cohort study conducted to confirm the effect of the protein HE4 on the prognosis of women with OC, high preoperative plasmatic levels of HE4 were associated with standard prognostic factors of OC aggressiveness and were independent predictors of death (HR: 1.67; 95% CI: 1.08-2.59). In conclusion, in women with OC, DBGT supplementation does not appear to be a promising maintenance intervention and the expression levels of MMP14 and HE4 have been associated to progression and death, respectively.

La force musculaire ainsi que l'activation musculaire, la cinématique et les forces d'impact lors de la course de 21 coureurs souffrant d'un syndrome fémoropatellaire (SFP) ont été comparés à ceux de 20 coureurs sans douleur afin de déterminer si les coureurs ayant un SFP présentent des déficits au niveau de ces variables. Bien qu'aucune différence entre les groupes n'ait été observée lorsque tous les coureurs étaient considérés, des différences spécifiques au sexe et au type d'attaque au sol ont été notées. Une intervention de réadaptation incluant des exercices de renforcement et de contrôle moteur ainsi que des conseils sur la technique de course et sur la gestion de l'entraînement a ensuite été évaluée chez les coureurs souffrant d’un SFP, et a été démontrée efficace pour améliorer les symptômes et le niveau fonctionnel. La réduction des forces d'impact au sol semble avoir joué un rôle clé dans le succès de l'intervention. / Lower limb strength as well as running kinematics, muscle activation and ground reaction forces were compared between 21 runners with and 20 without patellofemoral pain syndrome (PFPS). When considering all runners, no between-group differences were found for all of the variables that had been previously identified as risk factors for developing PFPS. However, sub-analyses revealed differences specific to gender and foot strike pattern. Thereafter, a standardised 8-week rehabilitation intervention, including lower limb strengthening, core strengthening and motor control exercises in addition to advice on running technique and training modifications according to symptoms, was shown effective in improving symptoms and function in runners with PFPS. The reduction in ground reaction forces differentiated between successful and unsuccessful outcomes. Since no change in lower limb strength or proximal running kinematics and muscle activation were found, treatment modalities applied specifically during the task of running may explain rehabilitation success in this population.

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Dans cette thèse, nous nous intéressons à la plasticité des voies réflexes chez l'homme, induite par l’adaptation du contrôle moteur de la marche suite à une perturbation mécanique. Nous formulons l’hypothèse que cette plasticité, induite dans les voies réflexes, peut être étudiée dans le but de mieux comprendre les mécanismes adaptatifs mis en place par le système nerveux central. Cependant, l’étude des modifications des voies neuronales empruntées par les réflexes exige une analyse à la fois sensible et robuste et une description détaillée de ces réponses, ce que ne permettent pas les approches classiques jusqu’ici utilisées. Dans une première étude présentée dans cette thèse, nous avons développé une méthode robuste de traitement de signal pour identifier et extraire les réflexes cutanés de manière précise et systématique. L’approche proposée est basée sur une analyse unitaire des réflexes, qui implique la détection et la caractérisation de chaque réponse individuelle à la stimulation. Dans l’étude 2, nous avons montré que l’adaptation de la marche à un champ de force impliquait des mécanismes de plasticité pré-motoneurale. Pour approfondir l’étude de ces mécanismes impliqués pendant l’adaptation du contrôle moteur à un champ de force, dans la troisième étude, nous avons analysé les changements réflexes obtenus lors de la stimulation de trois nerfs différents convergeant sur le même pool de motoneurones (Tibial Antérieur). Les résultats de cette étude ont montré que les circuits neuronaux empruntés par chacun de ces trois nerfs se réorganisent de façon spécifique et que cette spécificité est potentiellement due à une réorganisation au niveau des interneurones spinaux, suggérant ainsi que ces derniers constitueraient un site important de la plasticité induite par l’adaptation à un champ de force. Pour tendre vers un contexte réel de réadaptation, nous avons également comparé, dans une 4eme étude, les changements dans les réflexes cutanés après la vibration du corps chez des personnes ayant subit une lésion médullaire et des participants en santé. Les résultats de cette étude ont montré que les changements observés dans les voies réflexes diffèrent chez ces deux populations, mais semblent avoir dans les deux cas, un effet fonctionnellement positif sur la marche.

L’épidermolyse bulleuse simplex (EBS) est une maladie orpheline dermatologique qui a une prévalence mondiale de 1/50 000 à 1/30 000. Elle est caractérisée par des mutations transmises de manière autosomale dominante dans les gènes de la kératine 5 (KRT5) et 14 (KRT14), menant à une agrégation des filaments intermédiaires. Phénotypiquement, il y a présence d’ampoules causées par un décollement de l’épiderme. Jusqu’à présent, aucune thérapie efficace n’est disponible. Dans cette étude, des essais cellulaires évaluant le potentiel thérapeutique de deux chaperonnes chimiques, le triméthylamine N-oxyde (TMAO) et le sodium 4-phénylbutyrate (4-PBA), ont été réalisés. Pour ce faire, trois lignées immortalisées de kératinocytes de patients EBS ayant une mutation dans KRT14 et une lignée contrôle ont été utilisées pour déterminer la capacité des molécules à réduire le nombre de cellules ayant des agrégats. Les résultats ont montré un effet bénéfique significatif du TMAO seulement, et ce dans deux lignées uniquement. Ainsi, le TMAO se qualifie comme une approche thérapeutique potentielle.

Dans ce mémoire, l’effet de la douleur expérimentale tonique sur l’acquisition et la rétention motrice a été évalué durant l’apprentissage d’une tâche d’atteinte perturbée par un champ de force. Deux variables ont été utilisées pour caractériser l’apprentissage moteur chez les deux groupes étudiés (Contrôle et Douleur) : (1) l’erreur cinématique moyenne, qui reflète la performance globale pendant la tâche; et (2) l’angle de déviation initiale, un indicateur des stratégies motrices anticipatoires. Nos résultats démontrent que la présence de douleur n’affecte pas la performance globale pendant les phases d’acquisition et de rétention motrices. Toutefois, les changements dans stratégies anticipatoires observées en début de mouvement sont augmentés en présence de douleur, et perdurent lors de l’évaluation de la rétention (jour 2) même si aucune douleur n’est présente. En conclusion, notre projet de recherche démontre la pertinence d’étudier l’effet de la douleur durant l’apprentissage moteur particulièrement pour les patients en réadaptation. / This master’s thesis is on the effect of tonic experimental pain on motor acquisition and retention while learning to reach in a force field. Two variables were used to characterize motor learning for Control and Pain groups; (1) the mean kinematic error associated to the global performance and (2) the initial angle of deviation, indicator of motor planning. Our results showed that tonic pain did not affect global performance during both acquisition and retention phases. However, the change in the anticipatory response in the feedforward component of the movement was increased. Interestingly, this behaviour was maintained on Day 2, despite the fact that no pain was then present. In conclusion, our work supports the importance of understanding the effect of pain on motor learning for patients in pain during their rehabilitation.