Le traitement de l’asthme concerne une large population et fait appel très majoritairement à une administration par voie pulmonaire. Cette voie présente certains inconvénients qui pourraient être palliés par le recours à la voie buccale comme envisagé dans cette étude, avec une amélioration attendue de la compliance et de la biodisponibilité. Aussi ce travail a eu pour objectif de développer et caractériser une formulation mucoadhésive thermogélifiante à base de salbutamol. Au regard des contraintes liées à la voie buccale et à la prise en charge du traitement de l’asthme aigu, les principales propriétés pharmacotechniques attendues pour optimiser la biodisponibilité de cette formulation ont été : (i) une gélification optimale autour de 30°C après pulvérisation pour faciliter notamment l’administration ; (ii) des propriétés mécaniques et mucoadhésives importantes pour assurer un maintien de la forme au site d’absorption ; (iii) une cinétique de libération compatible avec le traitement de la phase aigüe de la pathologie. Le choix des excipients a été défini afin d’avoir la plus grande innocuité de la formulation finale. Les travaux expérimentaux ont mis en évidence l’intérêt de certaines techniques innovantes pour la caractérisation de ce type de formulation comme notamment l’étude de libération à l’aide de l’appareil de dissolution à flux continu, la détermination de la cytotoxicité par microscopie holographique digitale et l’évaluation de la mucoadhésion in vitro et in vivo par imagerie. Les résultats ont aussi permis de proposer des modèles mathématiques pour l’interprétation des mécanismes de libération du salbutamol et quantifier l’importance des phénomènes de diffusion et d’érosion. Les conclusions de cette étude sont favorables à la poursuite du développement en vue d’une commercialisation. / The treatment of asthma concerns a large population and generally necessitates an administration by the pulmonary route. This route has some drawbacks which could be overcome by the buccal route, like considered in this study expecting an improvement of the compliance and the bioavailability. The aim of this work was to develop and characterize a thermogelling mucoadhesive formulation containing salbutamol sulfate. The main properties of the formulation were: (i) thermogelation around 30°C to facilitate the administration by spray; (ii) strong mechanical properties and high mucoadhesive strength to maintain the formulation in situ; (iii) drug release kinetics adapted to the treatment. The excipients were selected with regard to the final formulation safety. The experimental work emphasized the great interest of certain techniques in the characterization of this kind of formulation, for example the drug release study using flow through apparatus, the cytotoxicity study using digital holographic microscopy and also the mucoadhesion study by in vivo imaging. The use of mathematical models provided a relevant understanding of drug release mechanisms. The conclusion of this study is favorable to a further development of the project for a future marketing.

Cette thèse portera sur le développement de nouvelles méthodologies photochimiques utilisant la chimie en flux continu. Les travaux présentés au chapitre 2 décrivent l’utilisation d’un photocatalyseur à base de fer(II) pour la synthèse de carbazoles substitués. La cyclisation de diaryles et triarylamines a été effectuée en utilisant le système catalytique [Fe(phen)3](NTf2)2/O2 avec des rendements variants entre 63 et 91 %. La technologie de chimie en flux continu a permis d’entreprendre l’étude de l’agrandissement d’échelle de cette réaction photochimique. La technique de « numbering-up » a permis de diminuer de moitié le temps du procédé pour former un gramme du produit final. Le chapitre 3 porte sur le développement d’un nouveau réacteur photochimique composé de DELs mauves. Ce photoréacteur permet d’effectuer la décomposition d’azotures aromatiques pour fournir des hétérocycles azotés de type carbazoles, indoles et pyrroles. Plus de 21 exemples ont été synthétisés avec des rendements entre 33 à 95 %. De plus, des carbazoles comportant un lien carbone-halogène ont été synthétisés sans bris de lien ce qui peut être utilisé comme levier synthétique dans un processus multi-étapes. Finalement, le chapitre 4 présente les travaux incorporant la réaction de photodécomposition d’azotures développée au chapitre 3 dans un processus multi-étapes en flux continu (post-fonctionnalisation). La synthèse de dérivés de la Clausine C a été étudiée en utilisant la photodécompostion d’azotures fournissant un dérivé bromé qui peut être par la suite transformé via un couplage croisé de Suzuki. Ce type de processus multi-étapes a permis d’élaborer une librairie de huit dérivés de la Clausine C avec des rendements globaux allant de 36 à 74 % (sur 2 étapes). De plus, le premier processus multi-étapes incorporant deux transformations photochimiques subséquentes a été étudié en utilisant un couplage métallophotorédox permettant la formation de lien Csp2-Csp3. Le dérivé benzylique de la Clausine C a été synthétisé avec un rendement total de 39 % (sur 2 étapes). / This thesis will focus on the development of new photochemical methodologies using continuous flow chemistry. The work presented in Chapter 2 describes the use of an iron(II) photocatalyst for the synthesis of substituted carbazoles. The cyclization of diaryls and triarylamines was carried out using the [Fe(phen)3](NTf2)2/O2 catalyst system with yields varying between 63 and 91 %. Continuous flow chemistry technology has made it possible to undertake the study of the scale-up of this photochemical reaction. The numbering-up technique reduced by half the process time to form one gram of final product. Chapter 3 deals with the development of a new photochemical reactor composed of purple LEDs. This photoreactor makes it possible to carry out the decomposition of aromatic azide to provide heterocycles like carbazoles, indoles and pyrroles. More than 21 examples were synthesized with yields from 33 to 95 %. In addition, carbazoles having a carbon-halogen bond have been synthesized without bond breakage which can be used as a synthetic handle in a multi-step process. Finally, Chapter 4 presents the work incorporating the azide photodecomposition reaction developed in Chapter 3 into a multi-step continuous flow process (post-functionalization). Clausine C derivatives synthesis was investigated using the azide photodecomposition providing a brominated derivative that can be subsequently transformed upon Suzuki cross-coupling. This type of multi-step process has made it possible to develop a library of eight Clausine C derivatives with overall yields ranging from 36 to 74 % (over 2 steps). In addition, the first multi-step process incorporating two subsequent photochemical transformations was studied using a metallophotoredox coupling to form a Csp2-Csp3 bond. The synthesis of the benzyl derivative of Clausine C was obtained with a total yield of 39 % (over 2 steps).

Les cyclopropanes sont des motifs régulièrement incorporés lors du développement de nouvelles molécules bioactives de par les propriétés qu’ils apportent à celles-ci. Cela a donc poussé les chimistes organiciens à développer de nouvelles méthodologies pour leur synthèse en modulant notamment les différentes substitutions. Les travaux de cette thèse s’inscrivent donc dans cette thématique : le développement de méthodologies permettant l’accès à des cyclopropanes hautement substitués. Afin d’accéder à des motifs 1,2,3-trisubstitués et stéréoenrichis, nous avons dans un premier temps envisagé de réaliser des couplages de Suzuki-Miyaura sur des halocyclopropanes 2,3-disubstitués synthétisés dans le groupe grâce à l’utilisation du ligand chiral de type dioxaborolane. Des conditions douces et reproductibles ont été développées, notamment grâce à la synthèse d’un pré-catalyseur de type Buchwald. Les chapitres suivants ont été consacrés à la synthèse de motifs cyclopropaniques substitués de manière plus directe en utilisant des composés diazoïques portant les groupements à introduire. Des diazoalcanes semi-stabilisés (portant des groupements possédant des liaisons π proximales tels que des aryles ou des alcènes) ont tout d’abord été employés. L’utilisation d’une porphyrine de fer a permis de réaliser des cyclopropanations d’aryldiazométhanes générés in situ à partir de 2-nosylhydrazones dans des conditions douces, ce qui a permis d’élargir la gamme de composés diazoïques semi-stabilisés utilisables en cyclopropanation. Nous avons par la suite envisagé de réaliser des cyclopropanations de dialkyldiazoalcanes générés in situ à partir d’arylsulfonylhydrazones. Des gem-diméthyl cyclopropanes, motifs d’intérêt pour l’industrie pharmaceutique, ont été synthétisés avec succès et ce sans nécessiter la présence d’un catalyseur métallique. De hautes températures ont cependant été nécessaires. À cause de ces conditions très dures, nous nous sommes tournés vers une autre stratégie pour la synthèse de composés diazoïques non-stabilisés. Nous avons alors envisagé d’oxyder des hydrazones libres, ce processus pouvant se dérouler à basses températures et générant moins de déchets. Après l’achèvement d’un projet initié par d’autres membres du groupe employant une quantité stœchiométrique d’un oxydant métallique, nous nous sommes tournés vers l’utilisation de l’iodosylbenzène. Cet oxydant organique a permis la génération de nombreux composés diazoïques aliphatiques et a été compatible avec une réaction de cycloaddition [3+2] in situ de divers accepteurs de Michael. Alors que les conditions réactionnelles ne permettaient pas la conversion spontanée de toutes les 1-pyrazolines générées en cyclopropanes, un processus de photolyse en chimie en flux continu a été développé afin d’induire ces contractions de cycle. Des dérivés d’amino acides non naturels ainsi que des gem-diméthyl cyclopropanes ont été obtenus avec de hauts rendements. En immobilisant l’iodosylbenzène dans un réacteur à garnissage et en utilisant la technologie en flux continu, nous avons par la suite généré des solutions relativement pures de phényldiazométhane. Cependant, la génération de composés diazoïques non-stabilisés en utilisant ce processus s’est avérée plus complexe en raison de diverses incompatibilités. Enfin, la synthèse de cyclopropanes substitués par des groupements amino, alkoxy ou aryloxy a été envisagée via l’utilisation de composés diazoïques substitués par ces hétéroatomes. Lors de l’initiation de ces travaux, un faible rendement en aminocyclopropane a été obtenu, indiquant néanmoins la génération et cyclopropanation du composé diazoïque déstabilisé désiré. / The cyclopropane moiety is present in a large number of bioactive molecules as its incorporation usually improves their physicochemical properties. As a result, the development of new methodologies allowing the synthesis of various substituted cyclopropanes have become of significant interest. In order to access stereoenriched 1,2,3-trisubstituted cyclopropanes, we first developed a Suzuki-Miyaura cross-coupling of 2,3-disubstituted halocyclopropanes synthesized in the group using a chiral dioxaborolane ligand. Mild and highly reproducible reaction conditions were developed, especially thanks to the synthesis of a Buchwald type pre-catalyst. The next chapters were devoted to the synthesis of substituted cyclopropanes using diazo compounds bearing the groups to introduce. Semi-stabilized diazoalkanes (bearing π-system-containing groups such as aryl or alkene moieties) were first employed. The use of an iron porphyrin allowed the cyclopropanation of aryldiazomethanes generated in situ from 2-nosylhydrazones under mild conditions, enabling a broader scope of semi-stabilized diazo compounds that can be used in cyclopropanation reactions. Then, we investigated the cyclopropanation of dialkyldiazoalkanes generated in situ from arylsulfonylhydrazones. Gem-dimethyl cyclopropanes, motifs of particular interest in medicinal chemistry, were synthesized under metal-free conditions. However, high temperatures were needed to decompose the diazo precursors. Because of these harsh reaction conditions, we moved to another strategy enabling the synthesis of non-stabilized diazo compounds. We envisioned the oxidation of free hydrazones, being a more atom economical process that typically requires lower temperatures. After the completion of a project initiated by other group members employing stoichiometric amounts of a metallic reagent, we investigated the use of an organic oxidant. Iodosylbenzene allowed the generation of numerous aliphatic diazo compounds and was compatible with the in situ [3+2] cycloaddition of various Michael acceptors. Conversion of the 1-pyrazolines into the corresponding cyclopropanes was not always spontaneous under these reaction conditions, and therefore a photolysis process using continuous flow was developed in order to induce the ring contractions. Unnatural amino acids and gem-dimethyl cyclopropanes were synthesized in high yields using methodology. Immobilizing the iodosylbenzene in a packed bed reactor using a continuous flow set up allowed us to rapidly generate clean solutions of phenyldiazomethane. However, the production of non-stabilized diazo compounds using this process turned out to be more complicated due to numerous incompatibilities. Finally, the syntheses of amino-, alkoxy- or aryloxycyclopropanes were attempted by generating heteroatom-substituted diazo compounds from the corresponding free hydrazones. An aminocyclopropane was obtained during the initial investigation of this reaction. Although in low yield, this result showed the feasibility of each and every step.

Les macrocycles peptidiques sont des molécules ayant une importance pharmaceutique grandissante. Le cycle restreint le nombre de conformations accessibles et peut potentiellement améliorer un certain nombre de paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, en comparaison avec un analogue linéaire. La synthèse de macrocycles exige de favoriser la réaction intramoléculaire par rapport à la réaction intermoléculaire, ce qui est souvent réalisé par dilution du milieu dans l’ordre du mM. Les contraintes de concentration rendent certaines réactions de macrocyclisation peu pratiques. Par exemple, les processus photochimiques sont intrinsèquement sensibles à la concentration et à la pénétration de la lumière. Leur efficacité peut être améliorée en réduisant la longueur du trajet optique de la lumière dans une solution, mais cette solution est difficilement transposable aux procédés de macrocyclisation. Le chapitre 1 de ce mémoire introduit les concepts de macrocyclisation et de réaction photochimique. Le chapitre 2 introduit, d’une part, les réactions de macrocyclisation photochimique et, d’une autre, le travail de conception réalisé par Émilie Morin d’un réacteur hybride en flux continu favorisant ce type de réaction. Le chapitre 3 explicite les démarches effectuées pour réaliser les objectifs de ce mémoire. Plus précisément, l’oxydation aérobique photocatalytique de thiols en disulfure dans le réacteur hybride permet l’isolation de cinq macrocycles avec de meilleurs rendements qu’en montage en batch. Le couplage de Glaser-Hay est utilisé pour dériver un des macrocycles synthétisés dans le réacteur hybride. Enfin, l’investigation préliminaire de deux autres systèmes photocatalytique/photochimique est abordée pour leur application future dans le réacteur nouvellement développé. / Peptide macrocycles are molecules of increasing pharmaceutical importance. Their restricted conformations can potentially improve a number of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters, compared to their linear analogs. The synthesis of macrocycles requires favoring the intramolecular reaction over the intermolecular reaction, which is often achieved by dilution in the order of mM. The constraints of concentration make certain macrocyclization reactions unpractical. For example, photochemical processes are inherently sensitive to concentration and light penetration. Their efficiency can be improved by reducing the length of the optical path of the light in a solution, but the solution is difficult to transfer to macrocyclization processes. Chapter 1 of the thesis introduces the concepts of macrocyclization and photochemical reactions. Chapter 2 introduces photochemical macrocyclization reactions and the design work carried out by Émilie Morin of a continuous flow hybrid reactor. Chapter 3 explains the steps taken to achieve the objectives of the thesis. More specifically, the photocatalytic aerobic oxidation of thiols to disulfide in the hybrid reactor allows the isolation of five macrocycles with better yields than in batch. The Glaser-Hay coupling is used to derivatize one of the macrocycles synthesized in the hybrid reactor. Finally, the preliminary investigation of two other photocatalytic/photochemical systems is discussed for their future application in the newly developed reactor.

Diazonium salts are intermediates that are widely used in organic synthesis. They are typically obtained by in-situ generation of a nitrosonium ion from sodium nitrite and an acid, or by a nitrosyl transfer from an organic nitrite. Unlike extensively used aryl diazonium salts, alkyl diazonium intermediates are much less studied, due to their lower stability, and their general carcinogenicity. They usually decompose into the corresponding carbocation, affording the alcohol, halide and/or elimination product. Despite the large range of reactivity of these intermediates, diazonium salts are generally under-used, as they are potentially dangerous, especially on large scale. Solutions have been found to overcome this drawback, namely in situ formation of the diazonium species. Continuous flow is a powerful technology to handle hazardous compounds. Such a technology was recently used by our group to perform the continuous flow esterification of carboxylic acids via the diazotisation of alkylamines. The reaction proceeds in 20 minutes and is compatible with a large range of functional groups. The nitrite used in the reaction is propane-1,3-dinitrite. Notably, the reaction is compatible with hydroxy-substituted carboxylic acids. These substrates led us to study the synthesis of hydroxyesters from carboxylic acids and amino alcohols. The reaction was described in continuous flow in 30 to 60 min at 70 to 100 °C. In addition, a batch procedure in t-BuOH at 80 °C with reaction time varying from 6 h to overnight was developed. Alkyl diazonium intermediates were also used in the etherification of aryl alcohols. We developed a base-free etherification of electron-poor phenols. The reaction proceeded in batch with moderate to high yields within one hour. 2-, 3-, and 4-hydroxypyridines were also successfully reacted, as well as hydroxyquinoline and hydroxypyrimidine derivative, leading to the O-alkylated ether as the major product. Finally, N-alkylation of 5-substituted-1H-tetrazole was also achieved, and the 2N-alkylated tetrazole was obtained as a major product. A one-pot sequential 1,3-dipolar cycloaddition -diazotisation was optimized, enabling the synthesis of 2,5-disubstituted tetrazoles from nitriles, TMSN3, and alkylamine. Furthermore, different parameters governing the ratio of formation of the 1,5- and the 2,5- isomers were studied. / Les sels de diazonium sont des intermédiaires largement utilisés en synthèse organique. Ils sont généralement obtenus par génération in situ d'un ion nitrosonium à partir de nitrite de sodium et d'un acide, ou par transfert de nitrosyle à partir d'un nitrite organique. Contrairement aux sels de diazoniums d’aryle, largement utilisés, les intermédiaires diazoniums d’alkyle sont beaucoup moins étudiés, en raison de leur stabilité moindre et de leur caractère cancérigène. Ils se décomposent généralement pour former des produits résultant de la formation d’un carbocation en donnant l'alcool, l'halogénure et/ou le produit d'élimination. Malgré les différentes possibilités de réactivité de ces intermédiaires, les sels de diazonium sont généralement sous-utilisés, car ils sont potentiellement dangereux, surtout à grande échelle. Des solutions ont été trouvées pour surmonter cet inconvénient, à savoir la formation in situ des espèces de diazonium. Par ailleurs, la chimie en flux continu est une technologie puissante pour manipuler les composés dangereux. Cette technologie a récemment été utilisée par notre groupe pour réaliser l'estérification en flux continu d'acides carboxyliques via la diazotation d'amines aliphatiques. La réaction se déroule en 20 minutes et est compatible avec une large gamme de groupement fonctionnels. Le nitrite utilisé dans la réaction est le propane-1,3-dinitrite. Notamment, la réaction est compatible avec les acides carboxyliques substitués par des groupement alcool. Ces substrats nous ont conduit à étudier la synthèse d'hydroxyesters à partir d'acides carboxyliques et d'aminoalcools. La réaction a été décrite en flux continu en 30 à 60 min avec des températures allant de 70 à 100 °C. De plus, une procédure batch dans du t-BuOH à 80 °C avec un temps de réaction variant de 6 h à toute la nuit a été développée. Les intermédiaires diazoniums d’alkyle ont également été utilisés pour l'éthérification des alcools aromatiques. Nous avons développé une éthérification sans base de phénols pauvres en électrons. La réaction s'est déroulée en batch avec des rendements modérés à élevés en une heure. Les 2-, 3-, et 4-hydroxypyridines ont également été utilisées avec succès, ainsi que des dérivés d'hydroxyquinoléine d'hydroxypyrimidine, conduisant à l'éther O-alkylé comme produit majoritaire. Enfin, la N-alkylation du 1H-tétrazole 5-substitué a également été réalisée, et le tétrazole 2Nalkylé a été obtenu comme produit majoritaire. Une cycloaddition 1,3-dipolaire - diazotisation séquentielle à un pot a été optimisée, permettant la synthèse de tétrazoles 2,5-disubstitués à partir de nitriles, de TMSN3 et d'amine aliphatique. En outre, différents paramètres régissant le ratio de formation des isomères 1,5- et 2,5- ont été étudiés.

La première partie de ce travail traite de la macrocyclisation photochimique. Les macrocycles nécessitent de conditions de dilution élevées, avec de grandes quantités de solvant, généralement incompatibles avec les conditions photocatalytiques en raison de l'absorption de la lumière par le solvant. Pour remédier à ce problème, notre groupe a développé un réacteur hybride pour l'oxydation aérobique photocatalytique des thiols en disulfures dans des conditions de flux continu. Les travaux antérieurs comprenaient une etendue de réaction contenant plusieurs exemples utilisant des molécules de liaison “linker” octanediol, PEG et haloaromatiques, ainsi que des peptides macrocycliques contenant jusqu'à quatre acides aminés. L’étendue ne comprenait toutefois pas les linkers dérivés de molécules atropisomères, comme le BINOL, ni de peptides macrocycliques plus grands dérivés de chaînes d'acides aminés plus longues. Le chapitre 1 présentera les concepts de macrocycles et de photochimie, tandis que le chapitre 2 décrira la chimie de flux et les recherches du Dr Émilie Morin sur la macrocyclisation à l'aide du réacteur hybride. Le chapitre 3 traite de la tentative de synthèse, finalement réussie, d'un macrocycle destiné à élargir le champ des macrocycles pouvant être préparés à l'aide du réacteur hybride. La deuxième partie de ce travail traite des réactions thiol-yne des sulfures d'alcynyle. Les réactions thiol-yne ont de nombreuses applications, notamment dans la chimie des polymères et la macrocyclisation. Les réactions thiol-yne peuvent se dérouler par des voies radicalaires rendues possibles par la photocatalyse à la lumière visible. Cependant, les réactions thiol-yne sont généralement réalisées avec des thiols et des alcynes terminaux. Les alcynes internes représentent un plus grand défi en raison de l'absence de régiocontrôle, mais les sulfures d'alcynyle constituent une solution viable au problème en polarisant la triple liaison de l'alcyne et en offrant une réactivité et une régiosélectivité améliorées par rapport à leurs homologues "tout carbone". Le chapitre 4 présentera les réactions thiol-yne et les différents mécanismes qui y sont associés, ainsi que les sulfures d'alkyles et les méthodes de leur synthèse. Le chapitre 5 présentera les recherches effectuées sur les réactions thiol-yne photocatalytiques des sulfures d'alcynyle. / The first section of the present work deals with photochemical macrocyclization. Macrocyclic peptides are important molecules in the pharmaceutical domain for numerous reasons. Macrocyclizations require high dilution conditions, i.e., large amounts of solvent, typically incompatible with photocatalytic conditions due to the absorption of light by the solvent. To remedy the problem, our group developed a hybrid reactor for the photocatalytic aerobic oxidation of thiols into disulfides in flow conditions. Prior work included a scope containing several examples using octanediol, PEG, and haloaromatic linker molecules, and of macrocyclic peptides containing up to four amino acids. Lacking in the scope, however, were linkers derived from atropisomeric molecules like BINOL and larger macrocyclic peptides derived from longer amino acid chains. Chapter 1 will introduce the concepts of macrocycles and photochemistry, while Chapter 2 will describe flow chemistry and the research of Dr. Émilie Morin on macrocyclization using the hybrid reactor. Chapter 3 will discuss the attempted, and ultimately successful, synthesis of a macrocycle intended to further the scope of macrocycles that can be prepared using the hybrid reactor. The second section of the present work deals with thiol-yne reactions of alkynyl sulfides. Thiol-yne reactions have many applications including use in polymer chemistry and in macrocyclization. Thiol-yne reactions can proceed via radical-mediated pathways made possible with visible light photocatalysis. However, thiol-yne reactions are typically accomplished with thiols and terminal alkynes. Internal alkynes would offer a greater challenge due to the lack of regiocontrol, but alkynyl sulfides present a viable solution to the problem by polarizing the triple bond of the alkyne and offering improved reactivity and regioselectivity over “all-carbon” counterparts. Chapter 4 will introduce thiol-yne reactions and different mechanisms associated with them, as well as alkynyl sulfides and methods for their synthesis. Chapter 5 will present the research done on photocatalytic thiol-yne reactions of alkynyl sulfides.

La présence accrue de la chimie en flux continu dans les publications des dernières années a mené à un développement rapide de cette nouvelle technologie. La transposition de méthodes du ballon réactionnel au réacteur de chimie en flux continu permet au chimiste d’ajouter un outil à son répertoire, afin d’améliorer la productivité et le rendement dans la synthèse de composés d’intérêt. Bien que les réactions de Friedel-Crafts aient été déjà réalisées en chimie en flux continu, aucune méthode homogène robuste n’a été développée pour des composés dérivés du phénol. Les premières parties de ce mémoire portent sur le développement et l’optimisation des conditions réactionnelles de l’acylation de Friedel-Crafts en chimie en flux continu. Tout d’abord, une première méthode a été développée, en utilisant le chlorure d’aluminium et l’anisole. Cependant cette méthode est incompatible avec le phénol. Une deuxième méthode a été développée en utilisant l’acide méthanesulfonique comme acide de Brønsted et solvant réactionnel. Cette méthode est efficace et surtout compatible avec le phénol. Les dernières parties portent sur l’étendue de cette deuxième méthode. La méthode a été employée sur des dérivés du phénol, tels que les di- et tri-hydroxyphénols et des hydroxybicycles. D’autres cycles aromatiques, aussi bien activés que désactivés, contenant une fonction phénol ont aussi été testés. Par la suite, la méthode a été essayée avec des agents acylants différents, afin d’évaluer l’étendue de la réaction. / The increased presence of continuous flow chemistry in recent publications has led to rapid development of the technology. The transposition of methods from round-bottom flask to flow enables chemists to add a tool to their repertoire to improve productivity and yield in the synthesis of compounds of interest. Although Friedel-Crafts reactions have been explored in continuous flow, no robust homogenous method has been developed for phenol derivatives. The initial sections of the work focus on the development and optimization of reaction conditions for continuous flow Friedel-Crafts acylation. First, a method has been developed using aluminum chloride as a catalyst, and anisole for optimization purposes. This method is robust, but proved incompatible with phenols. A second method was then developed using methanesulfonic acid as both catalyst and reaction solvent. The method is effective and, more importantly, compatible with phenols. The final sections address the scope of this second method. The method was applied to various phenol derivates, such as di- and tri-hydroxyphenols and hydroxybicycles. Other aromatic rings, both activated and deactivated, containing a phenol function were also tested. The method was evaluated with different acylating agents, demonstrating the wide range of possibilities it offers.

La synthèse de molécules naturelles représente un défi majeur dans le domaine de la recherche axée sur la découverte de nouveaux composés thérapeutiques. Des nouvelles méthodologies de synthèse sont développées pour améliorer la facilité, la sécurité, le rendement et la rentabilité des processus de synthèse des molécules d'intérêt. Les travaux exposés dans cette thèse portent sur l'élaboration de synthèses énantiosélectives de polyphénols et de cannabinoïdes, mettant en lumière l'application de la chimie en flux continu pour la synthèse d'un principe actif pharmaceutique, le cannabidiol. Afin de produire des dérivés de cannabinoïdes, une synthèse énantiosélective basée sur une réaction de Diels-Alder organocatalysée a été développée. L'utilisation d'un composé carbonyle intermédiaire en association avec un groupement protecteur éthoxyéthyle permet de synthétiser avec des énantiosélectivités élevés des cannabinoïdes naturels, tels que le cannabidiol et le tétrahydrocannabinol, ainsi que des variantes avec des modifications du groupement isopropènyle. La synthèse du cannabidiol en chimie en flux continu a été élaborée à partir d'une approche convergente impliquant l'hexanal et le (+)-limonène. La synthèse du premier substrat, l'olivetol, à partir de l'hexanal, utilise notamment la technique de synthèse en ligne, ce qui permet de contourner les étapes de finition et de purification intermédiaire. Le second substrat, le (1S,4R)-p-mentha-2,8-dièn-1-ol, a été synthétisé en 4 étapes à partir du (+)-limonène. Le cannabidiol a été obtenu à travers une réaction de substitution électrophile aromatique avec une bonne régiosélectivité, réduisant ainsi la formation de sous-produits et assurant la production d'un produit final avec une très bonne pureté. / The synthesis of natural molecules is a daily challenge in the search for new compounds with medical applications. New methods are constantly being developed to improve the ease of synthesis, safety, yield, or cost of molecules of interest. The research presented in this thesis describes the development of enantioselective syntheses of polyphenols and cannabinoids, as well as the use of continuous flow chemistry for the synthesis of an active pharmaceutical ingredient, cannabidiol. To access cannabinoid derivatives, an enantioselective synthesis using an organocatalyzed Diels-Alder reaction was developed. The carbonyl intermediate, coupled with the use of an ethoxyethyl protecting group, allows access with high enantioselectivity to natural cannabinoids such as cannabidiol and tetrahydrocannabinol, as well as modifications of the isopropenyl group. The continuous flow synthesis of cannabidiol was developed using a convergent synthesis from hexanal and (+)-limonene. In particular, the synthesis of the first substrate, olivetol, from hexanal makes use of the online synthesis technique, which allows the bypassing of finishing and intermediate purification steps. The second substrate, (1S,4R)-p-mentha-2,8-dièn-1-ol, is synthesized in 4 steps from (+)-limonene. Cannabidiol is synthesized through a regioselective aromatic electrophilic substitution reaction, which limits the formation of by-products and yields a final product of high purity.

Cette thèse présente une nouvelle méthode pour accomplir la réaction de Mallory en utilisant la lumière visible. Pour atteindre ce but, la chimie photorédox qui s'est développée ces dernières années permettra une utilisation efficace de la lumière visible. De plus, la chimie en flux continu sera utilisé afin d'augmenter la surface irradiée du mélange réactionnel. Au cours de ces travaux, une nouvelle méthodologie photochimique utilisant un photocatalyseur de cuivre avec la lumière visible a été efficace pour la synthèse du 5hélicène. Un mécanisme de désactivation oxydante est proposé pour cette réaction. Par ailleurs, cette nouvelle méthodologie a été utilisée pour la synthèse d'un dérivé du 5hélicène et d'un 4hélicène-pyrène hybride. Par la suite, la méthodologie photochimique utilisant un photocatalyseur de cuivre avec la lumière visible a servi à la synthèse de divers carbazoles substitués au niveau de l'azote par des groupements aryles et alkyles. Au cours de cette synthèse, la réaction a révélé un problème de régiosélectivité. Ce dernier a été étudié par la synthèse de nouvelles triarylamines. Finalement, il a été découvert que l'utilisation d'un photocatalyseur de fer peut remplacer le photocatalyseur de cuivre en utilisant l'oxygène comme oxydant pour la synthèse de 9-phénylcarbazole. / This thesis presents a new method to perform the Mallory reaction by using visible light. To achieve this goal, photoredox chemistry which has emerged recently, was used to effect efficient use of visible light. Moreover, continuous flow chemistry was used to increase the irradiated reaction mixture surface. During this work, a new photochemical method using a copper photocatalyst and visible light proved efficient for the synthesis of 5helicene. An oxidative quenching mechanism was proposed for this transformation. Also, this new method was used for the synthesis of a 5helicene derivative and a 4helicene-pyrene hybrid. The photochemical method featuring a copper photocatalyst with visible light was used next for the synthesis of various carbazoles substituted by alkyl and aryl groups at the nitrogen position. During this synthesis, the reaction exhibited a regioselective issue that was further studied in the synthesis of new triarylamines. Finally, it was discovered that an iron photocatalyst can replace the copper photocatalyst by using oxygen as the oxidant in the synthesis of 9-phenylcarbazole.

Le furfural, identifié comme l'un des 30 principaux produits chimiques biologiques, est une molécule importante en terme de chimie verte et développement durable. L'objectif de ce travail de doctorat est de réaliser la synthèse et la conversion du furfural en flux continu et par lots. Ici, nous avons développé des méthodes plus éco-efficiente pour la synthèse du furfural, et valorisé le furfural en produits à haute valeur ajoutée, tels que le 2-furonitrile, l'alcool furfurylique, etc... Plusieurs questions clés ont été identifiées afin de concevoir des processus plus écologiques que les processus actuels. En détail, des expériences de synthèse du furfural ont été réalisées dans l'eau pure ou dans un mélange eau-solvants organiques lorsque des co-solvants (verts ou écologiques) sont nécessaires. L'irradiation par micro-ondes a été choisie comme méthode de chauffage pour accélérer le processus de déshydratation, et un réacteur à flux continu à micro-ondes a également été utilisé pour améliorer la productivité du furfural. En partant du furfural pour produire des produits chimiques à haute valeur ajoutée, des réacteurs à flux efficace, tels que Pheonix, H-cube Pro ainsi que des micro-ondes à flux continu avec micro-réacteur, ont également été identifiés comme des alternatives intéressantes pour améliorer la productivité des composés cibles. En conséquence, certains résultats prometteurs ont été obtenus du point de vue de l'industrie. / Furfural, which has been identified as one of top 30 bio-based chemicals, is an important green platform molecule, The aim of this PhD work is to realize the synthesis and conversion of furfural in batch and continuous flow. Here, we developed sorne greener methods for furfural synthesis, and valorized furfural into high value-added products, such as 2-furonitrile, furfuryl alcohol etc. Several keys issues were identified in order to design processes greener than the current ones. ln detail, experiments for furfural synthesis were performed in water or in water and organic solvent when co-solvents (green or eco-friendly) are necessary. Microwave irradiation has been chosen as the heating method to accelerate the dehydration process, and microwave continuous flow reactor was also applied to improve furfural productivity. When starting from furfural to produce high value-added chemicals, efficient flow reactors, suc as Pheonix, H-cube Pro as well as microwave continuous flow With micro-reactor, were also identified as interesting alternatives to improve the productivities of target compounds. As a result, some promising results were obtained in the viewpoint of industry.