Cette thèse porte sur le développement d'approches bioinformatiques exploitant de l'information de contextes génomiques et métaboliques afin de générer des annotations fonctionnelles de gènes prokaryotes, et comporte deux projets principaux. Le premier projet focalise sur les activités enzymatiques orphelines de séquence. Environ 27% des activités définies par le International Union of Biochemistry and Molecular Biology sont encore aujourd'hui orphelines. Pour celles-ci, les méthodes bioinformatiques traditionnelles ne peuvent proposer de gènes candidats; il est donc impératif d'utiliser des méthodes exploitant des informations contextuelles dans ces cas. La stratégie CanOE (fishingCandidate genes for Orphan Enzymes) a été développée et rajoutée à la plateforme MicroScope dans ce but, intégrant des informations génomiques et métaboliques sur des milliers d'organismes prokaryotes afin de localiser des gènes probants pour des activités orphelines. Le projet miroir au précédent est celui des protéines de fonction inconnue. Un projet collaboratif a été initié au Genoscope afin de formaliser les stratégies d'exploration des fonctions de familles protéiques prokaryotes. Une version pilote du projet a été mise en place sur la famille “DUF849” dont une fonction enzymatique avait été récemment découverte. Des stratégies de proposition d'activités enzymatiques alternatives et d'établissement de sous familles isofonctionnelles ont été mises en place dans le cadre de cette thèse, afin de guider les expérimentations de paillasse et d'analyser leurs résultats. / The subject of this thesis concerns the development of bioinformatic strategies exploiting genomic and metabolic contextual information in order to generate functional annotations for prokaryote genes. Two main projects were involved during this work: the first focuses on sequence-orphan enzymatic activities. Today, roughly 27% of activities defined by International Union of Biochemistry and Molecular Biology are sequence-orphans. For these, traditional bioinformatic approaches cannot propose candidate genes. It is thus imperative to use alternative, context-based approaches in such cases. The CanOE strategy fishing Candidate genes for Orphan Enzymes) was developed and added to the MicroScope bioinformatics platform in this aim. It integrates genomic and metabolic information across thousands of prokaryote genomes in order to locate promising gene candidates for orphan activities. The mirror project focuses on protein families of unknown function. A collaborative project has been set up at the Genoscope in hope of formalising functional exploration strategies for prokaryote protein families. A pilot version was created on the “DUF849” Pfam family, for which a single activity had recently been elucidated. Strategies for proposing novel functions and activities and creating isofunctional sub-families were researched, so as to guide biochemical experimentations and to analyse their results.

L'évaluation de la carcinose péritonéale (CP) reste difficile et peu standardisée. Nous avons évalué différentes techniques de suivi de la CP en imagerie fonctionnelle, afin de mieux comprendre l'évolution microcirculatoire de la maladie, la valeur des différents biomarqueurs disponibles et essayer de construite une méthodologie d'évaluation multiparamétrique fonctionnelle.Nous avons établi un modèle murin orthotopique de pseudomyxome péritonéale (PMP). Nous avons suivi la perfusion tumorale par échographie Doppler de l'artère mésentérique supérieure (AMS), et montré une accélération des flux au sein de l'AMS accompagnant le développement de la tumeur, ainsi qu'une diminution de ces flux chez les souris traitées par bévacizumab.Puis, nous avons évalué la microcirculation au sein même de la tumeur. Nous avons ainsi pu montrer dans le modèle murin de PMP et dans un modèle de carcinose murine une bonne reproductibilité pour mesurer la valeur du coefficient apparent de diffusion dans la tumeur ainsi que les paramètres de microcirculation extraits par la méthode Intra-Voxe Incoherent Motion (IVIM) en utilisant une séquence d'imagerie par résonance magnétique (IRM) de type HASTE avec un équipement clinique standard à 1.5T. Nous avons ensuite appliqué la méthode IVIM pour le suivi de PMP de souris traitée par anti-angiogénique (sorafénib).L'application de ces méthodes d'imagerie fonctionnelle, combinées entre elles pourraient permettre de construire des modèles prédictifs et de suivi chez les patients atteints de PMP et de proposer des stratégies thérapeutiques personnalisées très précocement au cours de la maladie.5 IRM de diffusion6 Echographie doppler3 Imagerie fonctionnelle 74 Pseudomyxome péritonéal / Assessment of peritoneal carcinomatosis (PC) remains difficult and not well standardized. We have evaluated different techniques for monitoring CP using functional imaging, in order to better understand the microcirculation and the evolution of the disease, the value of various biomarkers available and we tries to establish methodology for functional multiparametric evaluation of the disease.We have established an orthotopic model of peritoneal pseudomyxoma (PMP). We have monitored the tumor perfusion by Doppler ultrasound of the superior mesenteric artery (SMA), and showed an increase in blood flow velocities in the SMA accompanying the development of the tumor, as well as a decrease of these flows in mice treated with bevacizumab.Then, we evaluated the microcirculation within the tumor itself. We have thus shown in the murine model of PMP and in a murine model of PC a good reproducibility of the measurement of the value of the apparent diffusion coefficient in the tumor as well as the microcirculation parameters extracted by the Intra-Voxel Incoherent Motion technique (IVIM) Using a HASTE magnetic resonance imaging (MRI) sequence with standard clinical equipment at 1.5T. We then applied the IVIM method for the monitoring of anti-angiogenic (sorafenib) -treated mouse PMP.The combined application of these functional imaging methods, may allow to construct predictive and follow-up models in patients with PMP and to propose personalized therapeutic strategies very early in the evolution of the disease.

Thesis : engineering : Göteborg, Chalmers University of Technology : 2007. / Notes bibliogr.

Th.--Informatique--Paris VII, 1988. / Bibliogr. p. 125-127.

Th.--Inform.--Paris 6, 1986.

Th. doct.-ing.--Optique et trait. des images--Besançon, 1981. N°: 119.

Certaines plantes comme le jute, la ramie et le lin contiennent de longues cellules fibres caractérisées par la présence d’une épaisse paroi secondaire riche en cellulose et pauvre en lignine. Peu de choses sont connues concernant la biosynthèse de leur paroi, particulièrement en ce qui concerne les mécanismes qui contrôlent la lignification. Pour améliorer nos connaissances sur ces mécanismes chez le lin, deux approches de génomique fonctionnelle ont été développées. La première approche repose sur la technique de VIGS (Virus-Induced Gene Silencing). Le protocole d’infection a été optimisé en utilisant le gène contrôle PDS (Phytoene desaturase). Cette approche a ensuite été appliquée pour caractériser fonctionnellement les gènes de cellulose synthases A. La seconde approche concerne la création d’une population de mutants EMS et le développement d’une stratégie de TILLinG (Targeted Induced Local Lesions in Genomes). Le criblage Li-Cor de deux gènes (C3H et CAD) impliqués dans la biosynthèse des monolignols a permis d’identifier respectivement 79 et 76 familles de mutants pour chaque gène. Les calculs indiquent que la population présente un taux de mutation 1/41 Kb. Un criblage cytologique de la population de mutants a ensuite permis d’identifier une sous-population (lbf) présentant des fibres lignifiées. Une caractérisation approfondie des mutants lbf1 indique que le contenu en lignine des fibres est augmenté de 350% et associé à d’importantes modifications dans le pool d’oligolignols. Les analyses transcriptomiques suggèrent que l’augmentation de la lignification est associée à une régulation positive de l’expression de peroxydases impliquées dans la lignification. / Certain plants such as jute, ramie and flax contain elongated fiber cells (bast fibers) characterized by the presence of a thick cellulose-rich secondary cell wall containing low amounts of lignin. Little is known about cell wall biosynthesis in bast fibers and especially about the mechanisms controlling lignification. To improve our understanding of cell wall formation in the fiber model plant flax, we developed two functional genomics approaches. The first approach is based on the VIGS (Virus-induced gene silencing) procedure. We firstly optimized the infection protocol for flax using the PDS (Phytoene desaturase) control gene. We then used our protocol to functionally characterize cellulose synthase A genes. The second approach concerned the characterization of a flax EMS mutant population and the development of a TILLinG (Targeted Induced Local Lesions in Genomes) strategy. Li-Cor based screening of two genes (C3H and CAD) involved in monolignol biosynthesis allowed us to identify respectively, 79 and 76 mutant families for each gene. Calculation indicated that our population has a mutation rate of 1/41 Kb. Subsequently we used a high throughput cytological screening of our mutant to identify a sub-population showing lignified bast fibers (lbf population). In-depth characterization of the flax lbf1 mutant indicate that bast fiber lignin content increased by 350% and was associated with important modifications in the oligolignol pool. Whole genome transcriptomics suggested that increased lignification was related to an important up-regulation in lignin-associated peroxidase gene expression.

À l'ère de la biologie computationnelle, l'annotation fonctionnelle reste un défi central. Les méthodes d’annotation récentes reposent sur l’hypothèse d’association par culpabilité et s’appuient sur l’intégration de données pour la recherche de partenaires fonctionnels. Cependant, la majorité de ces méthodes souffrent de l’hétérogénéité des données et du manque de spécificité du contexte biologique ce qui expliquerait un taux élevé de faux positifs parmi les prédictions. Ce travail de thèse développe une approche intégrative de données moléculaires contrôlant leur hétérogénéité pour annoter des gènes d’Arabidopsis thaliana impliqués dans la réponse aux stress. Les contributions majeures de cette thèse sont: (1) l'annotation fonctionnelle de groupes de gènes coexprimés par l'intégration de données omiques (2) la construction d'un réseau de corégulation par une analyse transversale des groupes coexprimés qui renforce les liens fonctionnels entre les gènes. (3) le développement d’une méthode d’apprentissage supervisé pour l’inférence de fonction centrée sur les termes de la GO Slim en contrôlant le FDR. En identifiant une règle de décision par terme, cette méthode a permis de prédire la fonction de 47 gènes partiellement annotés ou orphelins. / In the era of computational biology, functional annotation remains a major challenge. Recent annotation methods are based on the guilt by association assumption and rely on data integration to identify functional partners. However, most of these methods suffer from data heterogeneity and a lack of biological context specificity which would probably explain the high rate of false positives among predictions. This thesis develops an approach of molecular data integration controlling their heterogeneity in order to annotate Arabidopsis thaliana genes involved in stress response. The major contributions of this thesis are: (1) functional annotation of groups of co-expressed genes by omics data integration (2) the construction of a coregulatory gene network through a cross-analysis of the coexpressed groups strengthening the functional links between genes (3) the development of a supervised learning method for the inference of gene function centered on the GO Slim terms with a control of the FDR. By identifying a decision rule by term, this method was used to predict the function of 47 orphan or partially annotated genes.

Reproduction de : Thèse de doctorat : informatique : Grenoble, INPG : 1989. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 177-185.

Un thème actuel en écologie est de comprendre la contribution de la biodiversité au fonctionnement des écosystèmes, notamment comment la variation inter- et intra-spécifique des traits affecte les interactions trophiques, l’organisation trophique des communautés, et l’architecture des réseaux trophiques. Historiquement, la morphologie a été considérée comme un déterminant majeur de l’écologie des organismes et, dans une perspective fonctionnelle, est supposée influencer les relations trophiques et les autres fonctions écologiques des espèces. Cette thèse visait à étudier l’organisation trophique d’une communauté de poissons marins et sa relation avec la variation intra- et inter-spécifique des traits morphologiques et fonctionnels. Le réseau trophique associé dévoile une structure en méta-communauté comprenant deux sous-réseaux le long du gradient côte-large. La largeur de la niche trophique spécifique croit avec la variation de la niche trophique individuelle, un patron en partie lié à l’identité fonctionnelle des espèces et au sexe, à la taille et à l’habitat des individus. La morphologie des espèces, non leur phylogénie, se révèle un indicateur parfait de leur identité fonctionnelle. Enfin, la morphologie parait être la principale source de variabilité des relations trophiques individuelles dans l’assemblage mais une large part de variation inexpliquée suggère l’omission de facteurs cruciaux, dont le comportement. Ces résultats permettent de mieux comprendre le rôle de la diversité morphologique et fonctionnelle sur la structure des réseaux trophiques marins et pourraient aider à prédire leurs dynamiques spatio-temporelles ainsi que leurs réponses aux perturbations. / A current issue in ecology is to understand the contribution of biodiversity to ecosystem functioning and notably to comprehend how inter- and intra-specific trait variation affects trophic interactions between individuals and species, the trophic organization of communities and trophic network architecture. Particularly, morphology has historically been considered as a main determinant of organisms’ ecology, which led to the field of ecomorphology, and, from a functional perspective, is expected to influence trophic relationships and other ecological functions performed by species. This thesis aimed at studying the trophic organization of a marine fish community and its dependency on morphological and functional trait variation between and within species. The associated trophic network revealed a meta-community structure, including two sub-networks along a coastal-offshore gradient. Species trophic niche breadth and individual trophic niche variation increased together, a pattern relying partly on species functional identity and the sex, body size and habitat of individuals. Contrary to phylogeny, species morphology was a relevant proxy for functional identity. Finally, morphology seemed the main source of variability in individual trophic relationships within the assemblage, but a large part of diet variation remained unexplained suggesting that critical factors had been neglected, notably behaviour. These results allow understanding better the role of morphological and functional diversity in the structure of marine trophic networks and may help to predict their spatio-temporal dynamics and their responses to perturbations.