[ES] Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), aproximadamente mil millones de perso- nas en todo el mundo están afectadas por trastornos neurológicos periféricos y centrales, incluidos tumores cerebrales, enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer (EA), esclerosis múl- tiple (EM), epilepsia, demencia, enfermedades neuroinfecciosas, accidentes cerebrovasculares y lesiones cerebrales traumáticas. El accidente cerebrovascular isquémico y la "enfermedad de Alz- heimer con otras demencias" son la segunda y la quinta causa principal de muerte, respectivamente. En este contexto, la detección y clasificación de lesiones cerebrales constituye un área crítica de investigación en el procesamiento de imágenes médicas, impactando significativamente tanto en la práctica clínica como en el avance científico Este proyecto tiene como objetivo proponer, desarrollar e implementar un método para la de- tección y clasificación de lesiones isquémicas y enfermedades desmielinizantes en imágenes de resonancia magnética (MRI), las cuales constituyen un tipo de hiperintensidades de la sustancia blanca (WMH). Esta tarea es crucial debido a la similitud entre estas dos enfermedades; un diagnóstico erróneo por parte de un médico no capacitado o inexperto podría llevar a un tratamiento incorrecto. Por lo tanto, este proyecto busca proporcionar a la comunidad científica y clínica una herramienta que ayude en el diagnóstico de estas enfermedades, sirviendo como una segunda opinión y como un recurso de capacitación para la identificación de lesiones cerebrales El proyecto emplea diversas técnicas de aprendizaje automático y aprendizaje profundo para comprender las características de las lesiones (biomarcadores) y facilitar su detección y clasificación. Dada la limitada cantidad de datos disponibles para el desarrollo de algoritmos, se utilizaron varios enfoques de aprendizaje por transferencia, aumento de datos clásico y aumento de datos sintético. La metodología para la detección y clasificación involucró principalmente los siguientes modelos: U-Net, Segmenting Anything Model, YOLOv8 y Detectron2. Además, se propuso un modelo utilizando redes ResNet18 para la clasificación de Regiones de Interés (ROIs). Los resultados experimentales indicaron que el modelo U-Net logró un coeficiente Dice medio de 0.95 para la segmentación. El modelo Detectron2 demostró una precisión de 0.98 en la detección y de 0.93 en la clasificación de lesiones, incluidas las lesiones pequeñas donde otros modelos a menudo fallan. El clasificador de ROIs logró una precisión de clasificación de 0.96. Estos resulta- dos sugieren que los modelos propuestos podrían ser evaluados más a fondo en un entorno clínico para mejorar su rendimiento con más datos. En general, los métodos desarrollados en este proyecto presentan un marco robusto para la detección y clasificación de lesiones cerebrales utilizando téc- nicas avanzadas de aprendizaje automático. Los hallazgos indican que los modelos desarrollados podrían ayudar significativamente en los diagnósticos clínicos, proporcionando un apoyo confiable para los médicos y contribuyendo a mejores resultados para los pacientes. / [CA] Segons l'Organització Mundial de la Salut (OMS), aproximadament mil milions de persones a tot el món estan afectades per trastorns neurològics perifèrics i centrals, incloent tumors cerebrals, malaltia de Parkinson (EP), malaltia d'Alzheimer (EA), esclerosi múltiple (EM), epilèpsia, demència, malalties neuroinfeccioses, accidents cerebrovasculars i lesions cerebrals traumàtiques. L'accident cerebrovascular isquèmic i la "malaltia d'Alzheimer amb altres demències" són la segona i la cinquena causa principal de mort, respectivament. En aquest context, la detecció i classificació de lesions cerebrals constitueix una àrea crítica d'investigació en el processament d'imatges mèdiques, impactant significativament tant en la pràctica clínica com en l'avenç científic. Aquest projecte té com a objectiu proposar, desenvolupar i implementar un mètode per a la detecció i classificació de lesions isquèmiques i malalties desmielinitzants en imatges de ressonància magnètica (MRI), les quals constitueixen un tipus d'hiperintensitats de la substància blanca (WMH). Aquesta tasca és crucial a causa de la similitud entre aquestes dues malalties; un diagnòstic erroni per part d'un metge no capacitat o inexpert podria portar a un tractament incorrecte. Per tant, aquest pro- jecte busca proporcionar a la comunitat científica i clínica una eina que ajude en el diagnòstic d'aquestes malalties, servint com una segona opinió i com un recurs de capacitació per a la identificació de lesions cerebrals. El projecte empra diverses tècniques d'aprenentatge automàtic i aprenentatge profund per a com- prendre les característiques de les lesions (biomarcadors) i facilitar la seua detecció i classificació. Donada la limitada quantitat de dades disponibles per al desenvolupament d'algoritmes, s'utilitzaren diversos enfocaments d'aprenentatge per transferència, augment de dades clàssic i augment de dades sintètic. La metodologia per a la detecció i classificació va involucrar principalment els següents mo- dels: U-Net, Segmenting Anything Model, YOLOv8 i Detectron2. A més, es va proposar un model utilitzant xarxes ResNet18 per a la classificació de Regions d'Interès (ROIs). Els resultats experimentals indicaren que el model U-Net va aconseguir un coeficient Dice mitjà de 0.95 per a la segmentació. El model Detectron2 va demostrar una precisió de 0.98 en la detecció i de 0.93 en la classificació de lesions, incloent les lesions petites on altres models sovint fallen. El classificador de ROIs va aconseguir una precisió de classificació de 0.96. Aquests resultats suggereixen que els models proposats podrien ser avaluats més a fons en un entorn clínic per a millorar el seu rendiment amb més dades. En general, els mètodes desenvolupats en aquest projecte presenten un marc robust per a la detecció i classificació de lesions cerebrals utilitzant tècniques avançades d'aprenentatge automàtic. Els descobriments indiquen que els models desenvolupats podrien ajudar significativament en els diagnòstics clínics, proporcionant un suport fiable per als metges i contribuint a millors resultats per als pacients. / [EN] According to the World Health Organization (WHO), approximately one billion people worldwide are affected by peripheral and central neurological disorders, including brain tumors, Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), multiple sclerosis (MS), epilepsy, dementia, neuroinfectious diseases, stroke, and traumatic brain injuries. Ischemic stroke, AD, and other dementias are the second and fifth leading causes of death, respectively. In this context, detecting and classifying brain lesions constitute a critical area of research in medical imaging processing, significantly impacting both clinical practice and scientific advancement. This project aims to develop and implement a method for detecting and classifying ischemic lesions and demyelination diseases in MRI images, which are identified by White Matter Hyperintensities. This task is crucial due to the similarity between these two diseases; a misdiagnosis by an untrained or inexperienced physician could lead to incorrect treatment. Therefore, this project seeks to provide the scientific and clinical community with a tool that assists in diagnosing these diseases, serving as a second opinion and as a training resource for identifying brain lesions. The project employs machine learning and deep learning techniques to understand lesion features (biomarkers) and facilitate detection and classification. Given the amount of data available for algorithm development, several transfer learning approaches, classical data augmentation, and synthetic data augmentation methods were utilized. The methodology for detection and classification primarily involved the following models: U-Net, Segmenting Anything Model, YOLOv8, and Detectron2. Additionally, a model using ResNet18 networks was proposed to classify Regions of Interest (ROIs). Experimental results indicated that the U-Net model achieved a mean Dice coefficient of 0.94 for segmentation. The Detectron2 model demonstrated an accuracy of 0.98 in detecting and 0.93 in classifying lesions, including small lesions where other models often fail. The ROI classifier using Res- Net18 achieved a classification accuracy of 0.96. These results suggest that the proposed models could be further evaluated in a clinical environment to enhance their performance. In conclusion, the methods developed in this thesis and the findings indicate that they could significantly aid in clinical diagnostics, providing reliable support for physicians and contributing to better patient outcomes. / Castillo Malla, DP. (2024). Magnetic Resonance Image Algorithm to Identify Demyelination and Ischemia Brain Diseases [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/211187

[ES] Los productos perecederos representan un gran parte de los bienes que se comercializan en el mundo. Éstos productos empiezan a tener un papel más relevante dadas las condiciones de seguridad alimentaria que requiere la humanidad, en el año 2023 la población del planeta superó los 8 mil millones de habitantes, una cifra que presiona aún más el riesgo alimenticio del planeta. La gestión de éste tipo de cadenas de suministros es responsable en parte de la seguridad alimentaria de las personas, actualmente uno (1) de cada tres (3) kilos de comida que se producen en el mundo se pierde o desperdicia. Ésta situación merece un análisis más profundo, y por tanto se requiere dividir el problema en varias partes para saber la conexión del problema. Encontramos que el efecto látigo, un fenómeno que amplifica la demanda aguas arriba de la cadena de suministros, es responsable en cierto modo de ésta pérdida y desperdicio de alimento. Nuestra investigación encontró que existen varias causas que generan el efecto látigo, como la gestión de la demanda, el tiempo de entrega o de reabastecimiento, nivel de deterioro del producto, entre otros. Éstas causas del efecto látigo fueron simuladas en una cadena de 10 retailers, una central de abastos, tres intermediarios rurales y 6 agricultores; con el fin de evidenciar el impacto en el inventario, el desperdicio y el nivel de servicio de una cadena de suministros del banano. Para la simulación diseñamos un modelos de previsión de demanda Prophet, el cual tuvo en cuenta la tendencia y estacionalidad de la demanda del banano, y el tiempo de entrega y de reabastecimiento de los proveedores. Nuestro modelo logró disminuir el efecto látigo en casi una cuarta parte con respecto a un modelo de previsión básico (Naïve), también redujo el inventario en toda la cadena de suministros del banano en casi tres veces con relación al modelo Naïve. Éstos resultados fueron consistentes en todos los escenarios donde se tuvo en cuenta el nivel de desperdicio del banano, cambios en los tiempos de entrega y de reabastecimiento. Nuestro mayor aporte a la investigación fue diseñar un modelo de previsión basado en Prophet, que no se había usado para disminuir el efecto látigo en una cadena de perecederos, evidenciando que el nivel de deterioro del producto afecta en mayor medida el inventario en la cadena de suministros, en comparación con el tiempo de entrega y de reabastecimiento. Los aportes y hallazgos encontrados en la investigación, deben ser ampliados hacia nuevas líneas, que involucren el comportamiento humano como causa del efecto látigo, otro tipo de alimentos que tengan mayor nivel de vida útil, y estructuras de cadenas que tengan variaciones en sus pedidos, tiempos de producción y capacidades organizacionales / [CA] Els productes peribles representen una gran part dels productes venuts al món. Aquests productes comencen a tenir un paper més rellevant donades les condicions de seguretat alimentària que requereix la humanitat. El 2023, la població del planeta va superar els 8.000 milions d'habitants, una xifra que pressiona encara més el risc alimentari del planeta. La gestió d'aquest tipus de cadenes de subministrament és en part responsable de la seguretat alimentària de les persones; actualment es perd o es malgasta un (1) de cada tres (3) quilos d'aliments produïts al món. Aquesta situació mereix una anàlisi més profunda, i per tant cal dividir el problema en diverses parts per conèixer la connexió del problema. Hem trobat que l'efecte fuet, un fenomen que amplifica la demanda aigües amunt de la cadena de subministrament, és una mica responsable d'aquesta pèrdua i malbaratament d'aliments. La nostra investigació va trobar que hi ha diverses causes que generen l'efecte fuet, com ara la gestió de la demanda, el temps de lliurament o reposició, el nivell de deteriorament del producte, entre d'altres. Aquestes causes de l'efecte fuet es van simular en una cadena de 10 minoristes, un centre de subministrament, tres intermediaris rurals i 6 agricultors; per tal de demostrar l'impacte en l'inventari, els residus i el nivell de servei d'una cadena de subministrament de plàtan. Per a la simulació vam dissenyar un model de previsió de la demanda del Profeta, que tenia en compte la tendència i l'estacionalitat de la demanda de plàtan, i el temps de lliurament i reposició dels proveïdors. El nostre model va aconseguir reduir l'efecte fuet en gairebé una quarta part en comparació amb un model bàsic de previsió (Naïve), també va reduir l'inventari a tota la cadena de subministrament de plàtan gairebé tres vegades en comparació amb el model Naïve. Aquests resultats van ser coherents en tots els escenaris on es va tenir en compte el nivell de residus de plàtan, els canvis en els temps de lliurament i reposició. La nostra major contribució a la investigació va ser dissenyar un model de previsió basat en Prophet, que no s'havia utilitzat per reduir l'efecte fuet en una cadena perible, demostrant que el nivell de deteriorament del producte afecta en major mesura l'inventari de la cadena de subministrament. subministraments, en comparació amb el temps de lliurament i reposició. Les contribucions i troballes que es troben a la investigació s'han d'ampliar cap a noves línies, que impliquen el comportament humà com a causa de l'efecte fuet, altres tipus d'aliments que tenen un nivell més alt de vida útil i estructures de cadena que tenen variacions en els seus ordres, temps de producció i capacitats organitzatives / [EN] Perishable products represent a large part of the goods traded in the world. Given the food security conditions required by humanity, these products are beginning to play a more relevant role; in 2023, the world's population exceeded 8 billion inhabitants, putting even more pressure on the planet's food risk. This type of supply chain management is partly responsible for people's food security. One (1) of every three (3) kilos of food produced worldwide needs to be recovered or used. This situation deserves a more profound analysis; therefore, it is necessary to divide the problem into several parts to know the connection of the problem. We found that the bullwhip effect, a phenomenon that amplifies the demand upstream of the supply chain, is responsible in some way for this loss and waste of food. Our research found that several causes generate the bullwhip effect, such as demand management, delivery or replenishment time, and level of product deterioration. These causes of the bullwhip effect were simulated in a chain of 10 retailers, a supply center, three rural intermediaries, and six farmers to demonstrate the impact on a banana supply chain's inventory, waste, and service level. For the simulation, we designed a Prophet demand forecasting model, which considered the trend and seasonality of banana demand and suppliers' delivery and replenishment time. Our model managed to reduce the bullwhip effect by almost a quarter compared to a basic forecasting model (Naïve), and it also reduced inventory in the entire banana supply chain by almost three times compared to the Naïve model. These results were consistent in all scenarios where the level of banana waste, changes in delivery, and replenishment times were considered. Our most significant contribution to the research was to design a forecasting model based on Prophet, which had not been used to reduce the bullwhip effect in a perishable goods chain, showing that the level of product deterioration affects inventory in the supply chain to a greater extent, compared to delivery and replenishment time. The contributions and findings found in the research should be extended to new lines involving human behavior as a cause of the bullwhip effect, other types of foods with a longer shelf life, and chain structures with variations in their orders, production times, and organizational capacities. / Durán Peña, JA. (2024). Diseño de un modelo de previsión de demanda para reducir el efecto látigo en una cadena de suministros de perecederos [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/210911

[ES] La mayoría de las terapias contra el cáncer de mama que se utilizan actualmente en la práctica clínica se centran en atacar las células tumorales. Sin embargo, los nuevos avances en el campo de la inmunología han resaltado el papel principal del microambiente tumoral en la modulación tumoral. Específicamente, los fibroblastos asociados al cáncer desempeñan un papel importante en la progresión tumoral, la modulación de la inmunidad tumoral y la resistencia a la terapia. Por ello, esta tesis doctoral titulada "Nanopartículas de sílice mesoporosas dirigidas al microambiente tumoral como herramienta para el tratamiento del cáncer de mama" se centra en el diseño de un nanodispositivo dirigido a los fibroblastos asociados al cáncer y en la evaluación de su potencial como nueva estrategia terapéutica para el tratamiento del cáncer de mama. Se diseñó y sintetizó una nanopartícula utilizando nanopartículas mesoporosas de sílice como soporte, cargadas con doxorrubicina y funcionalizadas con un péptido ligando de FAP-¿ (NP-FAP-DOX). La caracterización de NP-FAP-DOX mostró una liberación controlada de la carga y un perfil no tóxico in vitro. Los estudios in vitro evaluaron la eficacia de las nanopartículas para dirigirse a FAP-¿, la citotoxicidad celular y la penetrabilidad tumoral en las líneas celulares de cáncer de mama, en los fibroblastos asociados al cáncer derivados de biopsias de pacientes con cáncer de mama triple negativo y en los organoides derivados de pacientes con cáncer de mama. Estos estudios demostraron que NP-FAP-DOX se dirigió eficazmente y produjo un efecto citotóxico en células de cáncer de mama con expresión positiva de FAP-¿, así como en fibroblastos asociados al cáncer. Además, la NP-FAP-DOX presentó una buena eficiencia de penetración en los organoides derivados de paciente, manteniendo así la acción dirigida y el efecto citotóxico en este modelo tridimensional. Finalmente, se evaluó la eficacia de NP-FAP-DOX in vivo en un modelo murino de cáncer de mama triple negativo. La NP-FAP-DOX mostró una buena capacidad para atacar tumores y una administración eficaz de fármacos, lo que dio como resultado un efecto antitumoral in vivo. Además, el tratamiento in vivo con NP-FAP-DOX se dirigió eficazmente a los fibroblastos asociados al cáncer y los eliminó, lo que llevó a la remodulación del microambiente tumoral y a la activación de la respuesta inmunitaria del tumor. Específicamente, este tratamiento promovió la infiltración de linfocitos, aumentó el porcentaje de células asesinas naturales y disminuyó los macrófagos M2, lo que llevó a un aumento de la proporción M1/M2 en los tumores. Además, las nanopartículas mejoraron el perfil terapéutico y de seguridad del fármaco libre, previniendo la toxicidad cardíaca y sistémica inducida por doxorrubicina. Con todo, estos resultados demostraron el potencial de los nanodispositivos diseñados como un nuevo sistema de administración de fármacos dirigido para el tratamiento del cáncer de mama. Estas nanopartículas pueden mejorar la eficacia de la administración de fármacos, superar los efectos secundarios adversos y mejorar la eficacia de la terapia mediante la modulación del microambiente tumoral. / [CA] La majoria de les teràpies contra el càncer de mama que s'utilitzen actualment en la pràctica clínica, es centren en atacar les cèl·lules tumorals. Tanmateix, els nous avanços en el camp de la immunologia han ressaltat el paper principal del microambient tumoral en la modulació tumoral. Específicament, els fibroblasts associats al càncer tenen un paper important en la progressió tumoral, la modulació de la immunitat tumoral i la resistència a teràpia. Per això, aquesta tesi doctoral titulada "Nanopartícules de sílice mesoporoses dirigides al microambient tumoral com a ferramenta per al tractament del càncer de mama" es centra en el disseny d'un nanodispositiu dirigit als fibroblasts associats al càncer i en l'avaluació del seu potencial com a nova estratègia terapèutica per al tractament del càncer de mama. Es va dissenyar i sintetitzar una nanopartícula utilitzant nanopartícules mesoporoses de sílice com a suport, carregades amb doxorubicina i funcionalitzades amb un pèptid lligand de FAP-¿ (NP-FAP-DOX). La caracterització de NP-FAP-DOX va mostrar un alliberament controlat de la càrrega i un perfil no tòxic in vitro. Els estudis in vitro van avaluar la eficàcia de les nanopartícules en l'acció dirigida a FAP-¿, la citotoxicitat cel·lular i la penetrabilitat tumoral en les línies cel·lulars de càncer de mama, en els fibroblasts associats al càncer derivats de biòpsies de pacients amb càncer de mama triple negatiu i en els organoides derivats de pacients amb càncer de mama. Aquests estudis van demostrar que NP-FAP-DOX es dirigia eficaçment i produïa un efecte citotòxic en les cèl·lules de càncer de mama amb expressió positiva de FAP-¿, així com en fibroblasts associats al càncer. A més, la NP-FAP-DOX va presentar una bona eficiència de penetració en els organoides derivats de pacient, mantenint així l'acció dirigida i l'efecte citotòxic en aquest model tridimensional. Finalment, es va avaluar la eficàcia de NP-FAP-DOX in vivo en un model murí de càncer de mama triple negatiu. La NP-FAP-DOX va mostrar una bona capacitat per a atacar tumors i una administració eficaç de fàrmacs, el que va donar com a resultat un efecte antitumoral in vivo. Addicionalment, el tractament in vivo amb NP-FAP-DOX es va dirigir eficaçment als fibroblasts associats al càncer generant la seua depleció i així, la remodelació del microambient tumoral i l'activació de la resposta immunitària del tumor. Específicament, aquest tractament va promoure la infiltració de limfòcits, va augmentar el percentatge de cèl·lules citocides naturals i va disminuir els macròfags M2, el que va conduir a un augment en la proporció M1/M2 en els tumors. A més, les nanopartícules van millorar el perfil terapèutic i de seguretat del fàrmac lliure, prevenint la toxicitat cardíaca i sistèmica induïda per la doxorubicina. Amb tot, aquests resultats demostraren el potencial dels nanodispositius dissenyats com un nou sistema d'administració de fàrmacs dirigits per al tractament del càncer de mama. Aquestes nanopartícules poden millorar l'eficàcia de l'administració de fàrmacs, reduir els efectes secundaris adversos i millorar l'eficàcia de la teràpia mitjançant la modulació del microambient tumoral. / [EN] Most of the breast cancer therapies currently used in the clinical practice are focused on targeting tumor cells. Nevertheless, new advances in the immunology field uncovered the main role of the tumor microenvironment in tumor modulation. Specifically, cancer-associated fibroblasts play an important role in tumor progression, tumor immunity modulation, and therapy resistance. Hence, this Ph.D. thesis entitled "Mesoporous silica nanoparticles targeting tumor microenvironment as a tool for breast cancer treatment" is focused on the design of a nanodevice targeting cancer-associated fibroblasts and on the evaluation of its potential as a new therapeutic strategy for breast cancer treatment. A nanoparticle was designed and synthesized using mesoporous silica nanoparticles as support, loaded with doxorubicin, and functionalized with a FAP-¿ ligand peptide (NP-FAP-DOX). NP-FAP-DOX's characterization showed controlled cargo release and an in vitro nontoxic profile. The in vitro studies evaluated the nanoparticle efficacy to target FAP-¿, cellular cytotoxicity, and tumor penetration in breast cancer cell lines, cancer-associated fibroblasts derived from triple-negative breast cancer patient biopsies, and breast cancer patient-derived organoids. These studies probed that the NP-FAP-DOX efficiently targeted and produced a cytotoxic effect in breast cancer cells with FAP-¿ positive expression as well as in cancer-associated fibroblasts. Moreover, the NP-FAP-DOX presented good penetration efficiency in patient-derived organoids, while maintaining the targeting and cytotoxic effect in this 3D model. Finally, the NP-FAP-DOX's in vivo efficacy was evaluated in a murine triple-negative breast cancer model. The NP-FAP-DOX showed a tumor-targeting ability and effective drug delivery, resulting in an in vivo antitumoral effect. Moreover, the NP-FAP-DOX in vivo treatment efficiently targeted and depleted cancer-associated fibroblasts, leading to tumor microenvironment re-modulation and activation of tumor immune response. Specifically, this treatment promoted lymphocyte infiltration, increased the percentage of natural killer cells, and decreased the M2-like macrophages leading to an increased M1/M2 ratio in tumors. Besides, the nanoparticles improved the therapeutic and safety profile of the free drug, preventing doxorubicin-induced cardio and systemic toxicity. Overall, these results demonstrated the potential of the designed nanodevices as a new targeted drug delivery system for breast cancer treatment. These nanoparticles can improve drug delivery efficacy, overcome adverse side effects, and enhance therapy efficacy through the modulation of the tumor microenvironment. / Trigo Lameirinhas, AC. (2024). Mesoporous Silica Nanoparticles Targeting Tumor Microenvironment as a Tool for Breast Cancer Treatment [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/210630

[ES] El desarrollo y uso biofungicidas y bioinsecticidas para el control de enfermedades y plagas ha sido objeto de una amplia atención por parte de la comunidad científica. Sin embargo, puede afirmarse que el desarrollo y uso de bioherbicidas está, desde el punto de vista de la investigación y su aplicación práctica en campo, en sus primeros estadios. Esta tesis doctoral, surgida desde el seno de una empresa del sector a través de un proyecto de investigación conjunto con la UPV, pretende profundizar en el análisis de los efectos producidos por los bioherbicidas en malas hierbas, contribuyendo a la cuantificación de su eficacia y evaluando los modos de acción, ya que consideramos que estos son los aspectos esenciales para el desarrollo industrial y en el avance del conocimiento científico. Concretamente, se ha partido del conocimiento previo de sustancias naturales bioherbicidas de los grupos de investigación del Instituto Agroforestal Mediterráneo de la Universitat Politècnica de València y de la Universidade de Vigo, así como de la experiencia en la formulación de compuestos naturales por parte de la empresa Seipasa S.A. El objetivo principal de esta investigación ha sido desarrollar un herbicida natural mejorado para su implementación en el mercado nacional e internacional. Dado que el ácido pelargónico ha demostrado su alta eficacia en campo para el de control de malas hierbas y que, por otra parte, resulta un activo de producción viable a nivel industrial fue escogido como activo principal para el desarrollo de los experimentos que componen esta investigación. Las altas dosis de ácido pelargónico necesarias para conseguir sus efectos bioherbicidas la concentración elevada del activo en los productos disponibles actualmente en el mercado hacen que económicamente no sea una alternativa real a los herbicidas de síntesis química. Por ello, en esta tesis se estudiaron las posibles sinergias de la combinación del activo principal (ácido pelargónico) con otras sustancias herbicidas naturales, sustancias viables de producir en términos de costes: el aldehído cinámico y el carvacrol. En el estudio y comprobación de la eficacia o capacidad de control, así como del modo de acción de cada uno de los compuestos seleccionados, se realizaron ensayos en diferentes condiciones experimentales. ¿ in vitro en placa Petri y condiciones controladas de temperatura y humedad. Ensayos de germinación, modo de acción y curvas de dosis respuesta en malas hierbas objetivo y en plantas modelo (Arabidopsis sp.) ¿ Ensayos en invernadero sin control de temperatura ni humedad. Ensayos en macetas y suelo con semillas de malas hierbas seleccionadas por su importancia agronómica (monocotiledóneas y dicotiledóneas). ¿ Ensayos en campo en parcelas seleccionadas por su amplia diversidad de malas hierbas en los cultivos leñosos escogidos (viñedo). En concreto, se determinó la actividad bioherbicida del ácido pelargónico (AP), carvacrol (CV) y aldehído cinámico (AC) de forma individual y de sus combinaciones en las diferentes condiciones experimentales citadas anteriormente, y frente a malas hierbas monocotiledóneas y dicotiledóneas como Amaranthus retroflexus L., Avena fatua L., Portulaca oleracea L., Chenopodium album L. y Erigeron bonariensis L. Los tres activos mostraron una potente actividad fitotóxica, alcanzando una elevada eficacia y nivel de daño en todas las especies, siendo el AP el más eficaz para el cuál se estudió el modo de acción. Gracias a estos estudios se determinó la curva dosis- respuesta, así como las concentraciones letales para el 50 y 80 % de la población de malas hierbas estudiadas. Se desarrollaron prototipos de formulaciones viables industrialmente de acuerdo con dichas concentraciones y se procedió al registro comercial de una de ellas. Se comprobaron las sinergias, efectos aditivos o antagónicos gracias a una triple comprobación nunca antes realizada con moléculas naturales, lo que caracteriza con novedad esta tesis doctoral. / [CA] El desenvolupament i ús de biofungicides i bioinsecticides per al control de malalties i plagues ha rebut una atenció generalitzada per part de la comunitat científica. No obstant això, es pot afirmar que el desenvolupament i ús de bioherbicidas està, des del punt de vista de la recerca i la seva aplicació pràctica al camp, en els seus primers estats. Aquesta tesi doctoral, sorgida des del si d'una empresa del sector a través d'un projecte de recerca conjunt amb la UPV, pretén aprofundir en l'anàlisi dels efectes produïts pels bioherbicidas en males herbes, contribuint a la quantificació de la seva eficàcia i avaluant els modes d'acció, ja que considerem que aquests són aspectes essencials per al desenvolupament industrial i en l'avanç del coneixement científic. Concretament, s'ha partit del coneixement previ de substàncies naturals bioherbicidas dels grups de recerca de l'Institut Agroforestal Mediterrani de la Universitat Politècnica de València i de la Universitat de Vigo, així com de l'experiència en la formulació de compostos naturals per part de l'empresa Seipasa S.A. L'objectiu principal d'aquesta recerca ha estat desenvolupar un herbicida natural millorat per a la seva implementació en el mercat nacional i internacional. Atès que l'àcid pelargònic ha demostrat la seva alta eficàcia en camp per al control de males herbes i, d'altra banda, resulta un actiu de producció viable a nivell industrial, va ser triat com a actiu principal per al desenvolupament dels experiments que composen aquesta recerca. Les altes dosis d'àcid pelargònic necessàries per aconseguir els seus efectes bioherbicidas i la concentració elevada de l'actiu en els productes disponibles actualment en el mercat fan que econòmicament no sigui una alternativa real als herbicides de síntesi química. Per això, en aquesta tesi es van estudiar les possibles sinergies de la combinació de l'actiu principal (àcid pelargònic) amb altres substàncies herbicidas naturals, substàncies viables de produir en termes de costos: l'aldehid cinàmic i el carvacrol. En l'estudi i comprovació de l'eficàcia o capacitat de control, així com del mode d'acció de cadascun dels compostos seleccionats, es van realitzar assajos en diferents condicions experimentals: In vitro en placa Petri i condicions controlades de temperatura i humitat. Assajos de germinació, mode d'acció i corbes de dosi resposta en males herbes objectiu i en plantes model (Arabidopsis sp.). Assajos en hivernacle sense control de temperatura ni humitat. Assajos en testos i terra amb llavors de males herbes seleccionades per la seva importància agronòmica (monocotiledònies i dicotiledònies). Assajos en camp en parcel·les seleccionades per la seva àmplia diversitat de males herbes en els conreus llenyosos escollits (vinya). Concretament, es va determinar l'activitat bioherbicida de l'àcid pelargònic (AP), carvacrol (CV) i aldehid cinàmic (AC) de forma individual i de les seves combinacions en les diferents condicions experimentals esmentades anteriorment, i davant de males herbes monocotiledònies i dicotiledònies com Amaranthus retroflexus L., Avena fatua L., Portulaca oleracea L., Chenopodium album L. i Erigeron bonariensis L. Els tres actius van mostrar una potent activitat fitotòxica, assolint una elevada eficàcia i nivell de dany en totes les espècies, sent l'AP el més eficaç pel qual es va estudiar el mode d'acció. Gràcies a aquests estudis es va determinar la corba dosi-resposta, així com les concentracions letals per al 50 i 80% de la població de males herbes estudiades. Es van desenvolupar prototips de formulacions viables industrialment d'acord amb aquestes concentracions i es va procedir al registre comercial d'una d'elles. Es van comprovar les sinergies, efectes additius o antagònics gràcies a una triple comprovació mai abans realitzada amb molècules naturals, la qual cosa caracteritza amb novetat aquesta tesi doctoral. / [EN] The development and use of biofungicides and bioinsecticides for the control of diseases and pests have received widespread attention from the scientific community. However, it can be asserted that the development and use of bioherbicides are, from the standpoint of research and practical field application, in their early stages. This doctoral thesis, originating from within a company in the sector through a joint research project with UPV, aims to delve into the analysis of the effects produced by bioherbicides on weeds, contributing to the quantification of their efficacy and evaluating the modes of action, as we consider these to be essential aspects for industrial development and the advancement of scientific knowledge. Specifically, this research has built upon previous knowledge of natural bioherbicidal substances from the research groups of the Mediterranean Agroforestry Institute at the Polytechnic University of Valencia and the University of Vigo, as well as the experience in formulating natural compounds by Seipasa S.A. The main objective of this research has been to develop an improved natural herbicide for implementation in the national and international markets. Given that pelargonic acid has demonstrated its high efficacy in the field for weed control and, furthermore, it is a commercially viable active ingredient at the industrial level, it was chosen as the primary active ingredient for the development of the experiments comprising this research. The high doses of pelargonic acid required to achieve its bioherbicidal effects and the elevated concentration of the active ingredient in currently available market products make it economically unfeasible as a real alternative to chemically synthesized herbicides. Therefore, this thesis explored the potential synergies of combining the primary active ingredient (pelargonic acid) with other natural herbicidal substances, economically viable substances in terms of production costs: cinnamic aldehyde and carvacrol. In the study and verification of the efficacy or control capacity, as well as the mode of action of each of the selected compounds, experiments were conducted under different experimental conditions: In vitro on Petri dishes under controlled temperature and humidity conditions. Germination assays, mode of action, and dose-response curves on target weeds and model plants (Arabidopsis sp.). Greenhouse trials without temperature or humidity control. Pot and soil trials with seeds of selected weeds of agronomic importance (monocotyledons and dicotyledons). Field trials in plots selected for their wide diversity of weeds in chosen woody crops (vineyards). Specifically, the bioherbicidal activity of pelargonic acid (AP), carvacrol (CV), and cinnamic aldehyde (AC) was determined individually and in combination under the aforementioned experimental conditions, against monocotyledonous and dicotyledonous weeds such as Amaranthus retroflexus L., Avena fatua L., Portulaca oleracea L., Chenopodium album L., and Erigeron bonariensis L. All three active ingredients showed potent phytotoxic activity, achieving high efficacy and levels of damage in all species, with AP being the most effective for which the mode of action was studied. Through these studies, the dose-response curve was determined, as well as the lethal concentrations for 50 and 80% of the weed population studied. Prototypes of industrially viable formulations were developed according to these concentrations, and the commercial registration of one of them was initiated. Synergies, additive effects, or antagonisms were verified through a triple verification never before conducted with natural molecules, which characterizes this doctoral thesis with novelty. / Muñoz Usero, M. (2024). Desarrollo de un producto herbicida natural respetuoso con el medio ambiente para el control biológico de arvenses [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/208223

[ES] La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria y autoinmune del sistema nervioso central (SNC) con rasgos de desmielinización y degeneración axonal en el tiempo, y caracterizada por ser muy heterogénea en los síntomas y en el curso de la enfermedad. La Imagen de Resonancia Magnética (RM) es una de las herramientas clínicas más sensibles para la evaluación de los procesos inflamatorios y neurodegenerativos. En los últimos años, la evaluación de la médula espinal ha tenido un creciente interés clínico para mejorar el diagnóstico y el fenotipado de la enfermedad, aunque, a diferencia del cerebro, en médula espinal cervical no existen algoritmos de inteligencia artificial (IA) desarrollados y certificados para práctica clínica. Es por ello, que nuestro objetivo se centra en investigar y desarrollar un método automático de segmentación de médula cervical en RM, facilitando así una evaluación automática y mejorada de la atrofia de la médula espinal, pues esta puede proporcionar información valiosa sobre la progresión de la enfermedad y sus consecuencias clínicas. El algoritmo se desarrolló mediante datos del mundo real (real-world data) recogidos de manera retrospectiva en 121 pacientes de EM. Se utilizaron 96 de ellos para el entrenamiento del modelo, 25 para test y 13 para la validación del modelo. Durante la tesis se trabajaron secuencias de RM adquiridas en un equipo de 3T (SignaHD, GEHC), de tipo 3D axiales potenciadas en T1, dada su mejor resolución y contraste para identificar pequeñas estructuras anatómicas como la médula espinal. El etiquetado manual de los datos fue realizado bajo el consejo y supervisión de dos radiólogos experimentados, obteniendo finalmente el ground-truth. Varias fueron las arquitecturas, hiperparámetros y formas de preprocesado aplicados al dataset en busca de la solución óptima. Dada su conocida importancia en la segmentación de imagen médica, la arquitectura U-Net fue el punto de partida. Tras la ausencia de buenos resultados y una mayor investigación en el campo, se dio con la problemática del desbalanceo de datos. Finalmente, para obtener la segmentación deseada, se implementó y entrenó una red neuronal convolucional 2D compuesta por un mecanismo de atención residual y conexiones basadas en la arquitectura U-Net. El mecanismo de atención permitió que el modelo se centrara en aquellas localizaciones de la imagen que son importantes para la tarea de clasificación de los vóxeles correspondientes a la médula cervical, a la vez que retenía la información del resto de estructuras anatómicas, mientras que los bloques residuales nos permitieron solventar problemas de desvanecimiento de gradiente comunes en redes neuronales profundas. El entrenamiento se diseñó con una función de pérdidas local, basada en el índice de Tversky con el fin de controlar el problema de desbalanceo de datos de imagen médica, y un buscador automático de tasa de aprendizaje óptima que nos permitió mejorar la convergencia y rendimiento del modelo. Finalmente, nuestro método proporcionó una segmentación con una elevada tasa de acierto, obteniendo un valor de 0.95 como MCC en la métrica de entrenamiento y consiguiendo en validación un coeficiente DICE de 0.904±0.101 tomando como referencia la segmentación manual. Además de obtener una herramienta para la segmentación automática de la médula, también creamos un módulo para el cálculo de sus dimensiones, actuando como biomarcador de imagen, lo que será útil y eficaz para la valoración de la atrofia. De esta forma, los clínicos pueden evaluar el grado de daño neurológico y seguir su evolución a lo largo del tiempo. Como biomarcadores de imagen, calculamos las dimensiones de las médulas de nuestros pacientes en forma de volumen (mm3) y sección media (mm2) y estudiamos la relación entre sección media de la médula espinal cervical con la distribución de las distintas formas clínicas y los niveles en Escala de Discapacidad Extendida de Kurtzke (EDSS) de los pacientes. / [CA] L'Esclerosi Múltiple (EM), és una malaltia inflamatòria i autoimmune del sistema nerviós central (SNC) amb trets de desmielinització i degeneració axonal en el el temps. Es caracteritza per ser molt heterogènia amb els símptomes i curs de la malaltia. La Imatge de Ressonància Magnètica (RM) és una de les eines més sensibles per a l'avaluació dels processos inflamatoris i neurodegeneratius. Als darrers anys, l'evolució de la medul·la espinal ha tingut un creixent interés clínic per tal de millorar el diagnòstic i el fenotipatge de la malaltia, encara que, a diferència del cervell, en medul·la espinal cervical no existeixen algoritmes d'intel·ligència artificial (IA) desenvolupats i certificats. Aquest fet motiva el present estudi, que se centra en la recerca i desenvolupament d'un mètode automàtic de segmentació de medul·la cervical en RM. L'automatització i millora del procés d'avaluació de l'atròfia de la medul·la espinal podrà proporcionar valuosa informació sobre la progressió de la malaltia i les seves conseqüències clíniques. L'algoritme proposat al present treball va ser desenvolupat mitjançant dades del món real (real-world data) recollides de manera retrospectiva en 121 pacients d'EM. D'aquestes mostres, 96 foren utilitzades per a l'entrenament del model d'IA, 13 per a la validació durant l'entrenament i les 25 restants com a conjunt d'avaluació. Les seqüències d'imatges de RM fetes servir foren adquirides amb un equip 3T de tipus 3D axials potenciats en T1, donada la seua millor resolució i contrast alhora identificar petites estructures anatòmiques com la medul·la espinal. L'etiquetatge de les dades fou realitzat sota la supervisió i consell de dos experimentats radiòlegs. El resultat final fou un conjunt d'imatges RM de referència (ground truth dataset) amb les corresponents màscares de segmentació de la medul·la espinal cervical definides pels radiòlegs. Diverses van ser les arquitectures, hiperparàmetres i tècniques de preprocessat aplicades al conjunt de dades en cerca de la solució òptima. Donada la seua coneguda importància en la segmentació d'imatge mèdica, l'arquitectura U-Net fou el punt de partida. Un altre punt d'inflexió fou resoldre la problemàtica de la desproporció de representativitat al conjunt de dades utilitzat (dataset imbalancement). Finalment, per obtindre la segmentació desitjada, es va implementar i entrenar una xarxa neuronal convolucional 2D composta per un mecanisme d'atenció residual i connexions basades en l'arquitectura U-Net. El mecanisme d'atenció va permetre que el model se centrara en aquelles localitzacions de la imatge més importants per a la tasca de classificació dels corresponents vòxels a la medul·la cervical, a la volta que retenia la informació de la resta d'estructures anatòmiques. Alhora, els blocs residuals, van permetre resoldre els problemes d'esvaïment de gradient, comuns a l'entrenament de xarxes neuronals profundes. L'entrenament es va dissenyar amb una funció de cost local, basada en l'índex Tversky, amb el fi de controlar la problemàtica del dataset imbalancement i, un buscador automàtic de la taxa d'aprenentatge òptima que permetia una millor convergència i rendiment del model. Els resultats proporcionats pel nostre mètode de segmentació automàtica, presentaren una elevada taxa d'encert, obtinguen un valor de 0.95 com coeficient de correlació de Matthew en la mètrica d'entrenament i aconseguint en validació un coeficient DICE de 0.904±0.101 prenent com a referència la segmentació manual. A més de l'eina de segmentació automàtica, també hem desenvolupat un mòdul per al càlcul de les seues dimensions, el que serà útil per a una eficaç valoració de l'atròfia. Com biomarcadors d'imatge, calcularem les dimensions de les medul·les dels nostres pacients en forma de volum (mm³) i secció mitjana (mm²) i estudiarem la relació entre secció mitjana de la medul·la espinal cervical amb la distribució de les distintes formes clíniques i l'escala de discapacitat estesa de Kurtzke / [EN] Multiple Sclerosis (MS) is an inflammatory and autoimmune disease of the central nervous system (CNS) with features of demyelination and axonal degeneration over time, and characterised by being very heterogeneous in symptoms, disease course and outcome. Magnetic Resonance Imaging (MRI) is one of the most sensitive clinical tools for the evaluation of inflammatory and neurodegenerative processes. In recent years, the evaluation of the spinal cord has been of increasing clinical interest to improve the diagnosis and phenotyping of the disease, although, unlike the brain, in the cervical spinal cord there are no artificial intelligence (AI) algorithms developed and certified for clinical practice. Therefore, our aim is to investigate and develop an automatic method of cervical cord segmentation in MRI, thus facilitating an automatic and improved assessment of spinal cord atrophy, which can provide valuable information on the progression of the disease and its clinical consequences. The algorithm was developed using real-world data collected retrospectively from 121 MS patients. Of these, 96 were used for model training, 25 for testing and 13 for validation of the proposed model. During the thesis, 3D axial T1-weighted MRI sequences acquired in 3T equipment (SignaHD, GEHC) were used, given their better resolution and contrast to identify small anatomical structures such as the spinal cord. Manual labelling of the data was performed under the advice and supervision of two experienced radiologists, between whom possible discrepancies were resolved with a third radiologist, resulting in a set of cervical spinal cord masks as ground-truth. Several architectures, hyperparameters and forms of pre-processing were applied to the dataset in search of the optimal solution. Given its known importance in medical image segmentation, the U-Net architecture was the starting point. After the absence of good results and further research in the field, the problem of data imbalance was identified. Finally, to obtain the desired segmentation, a 2D convolutional neural network (CNN) composed of a residual attention mechanism and connections based on the U-Net architecture was implemented and trained. The attention mechanism allowed the model to focus on those image locations that are important for the classification task of the voxels corresponding to the cervical cord, while retaining the information of the rest of the anatomical structures. Residual blocks allowed us to solve common gradient fading problems in deep neural networks. Training was designed with a local loss function, based on the Tversky index in order to control the medical image data imbalance problem, and an automatic optimal learning rate finder that allowed us to improve the convergence and performance of the model. Finally, our method provided a segmentation with a high success rate, obtaining a value of 0.95 as MCC in the training metric and obtaining in validation a DICE coefficient of 0.904±0.101 taking manual segmentation as a reference. In addition to obtaining a tool for the automatic segmentation of the spinal cord, we also created a module for the calculation of its dimensions, which will be useful and effective for the assessment of atrophy. Atrophy is a direct indicator of neuronal damage and tissue loss in both the brain and spinal cord, and is a key risk factor for disability in MS. By accurately calculating atrophy, clinicians can assess the degree of neurological damage and follow its evolution over time. In our study, we calculated the dimensions of our patients' cords, as possible imaging biomarkers, in terms of volume (mm3) and mean section (mm2), and studied the relationship between the mean section of the cervical spinal cord with the distribution of the different clinical forms and the Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) levels in our study group. / Bueno Gómez, A. (2024). Investigación y desarrollo de metodología avanzada de segmentación de la médula espinal cervical a partir de imágenes RM para la ayuda al diagnóstico y seguimiento de pacientes de esclerosis múltiple [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/205742

[ES] Un uso indiscriminado de los plásticos ha dado lugar a una crisis medioambiental de proporciones significativas. La lenta degradación y alta persistencia de estos materiales en el medio ambiente han ocasionado la acumulación de residuos plásticos en los océanos y en entornos naturales. Este fenómeno plantea desafíos urgentes y ha impulsado un intenso interés en la búsqueda de soluciones sostenibles para abordar esta problemática. Este contexto brinda el escenario ideal para la investigación propuesta en esta tesis doctoral, titulada "Revalorización de Subproductos procedentes de la semilla de cáñamo (Cannabis sativa) para la obtención de biomateriales respetuosos con el medio ambiente". La semilla de cáñamo, con sus notables propiedades y componentes naturales, se presenta como un recurso prometedor para la creación de biomateriales que aborden los desafíos ambientales derivados del uso excesivo de plásticos. Esta tesis se adentrará en la exploración de métodos y técnicas para la extracción y transformación de subproductos de la semilla de cáñamo, con el objetivo de obtener biomateriales innovadores y sostenibles. La semilla de cáñamo posee un destacado potencial en el ámbito de los biopolímeros gracias a su rico contenido de ácidos grasos poliinsaturados. Además, la harina de semilla de cáñamo incluye una composición rica en proteínas, carbohidratos y residuos lignocelulósicos. Estos elementos constituyen los bloques de construcción fundamentales para la creación de biopolímeros naturales y biodegradables, lo que abre una vía hacia una alternativa más sostenible en comparación con los polímeros sintéticos convencionales. El aprovechamiento de la semilla de cáñamo en la producción de biopolímeros se presenta como una estrategia prometedora en la búsqueda de soluciones amigables con el medio ambiente en el campo de los materiales. La tesis doctoral actual se enfoca en la evaluación de la viabilidad de utilizar la semilla de cáñamo como una fuente renovable y funcional en la esfera de los biopolímeros. Este proyecto de investigación aborda un proceso de extracción que busca evaluar la posibilidad de efectuar modificaciones químicas en los ácidos grasos poliinsaturados contenidos en el aceite de cáñamo. La obtención del aceite de semilla de cáñamo maleinizado (ACM) tras realizar la modificación química mencionada, permite la implementación de este como plastificante de origen biológico en biopolímeros que, por naturaleza, suelen ser rígidos y quebradizos, como el PLA (ácido poliláctico). Además, el ACM puede desempeñar un papel como compatibilizante en la interacción entre las moléculas apolares, que conforman las matrices poliméricas, y las cargas lignocelulósicas, como la harina de cáñamo, que se introducen con el propósito de reducir el impacto ambiental y potenciar la revalorización de subproductos derivados de la semilla de cáñamo. De igual manera, puede actuar como compatibilizante entre polímeros que son parcialmente inmiscibles entre ellos, como puede ser la mezcla del PLA y del TPS (almidón termoplástico). De igual manera que se ha llevado a cabo la obtención del ACM, y se ha utilizado como plastificante y compatibilizante en mezclas de polímeros, también se ha desarrollado un aceite epoxidado de cáñamo (ACE). Gracias a la obtención de este nuevo aceite modificado químicamente se ha podido llegar a desarrollar una resina termoestable basada al 100% en ACE como base de la resina epoxi y el ACM como endurecedor bio en la mezcla resultante. Finalmente, cabe destacar que las investigaciones realizadas en el marco de esta tesis doctoral han representado un valioso enfoque en la utilización de la semilla de cáñamo como una fuente de materia prima sostenible en la creación de compuestos activos destinados a la industria de los biopolímeros. Por esto, se han desarrollado nuevos compatibilizantes y plastificantes gracias a la obtención del ACM y del ACE, la utilización de la harina de semilla de cáñamo en matrices poliméricas. / [CA] Un ús indiscriminat dels plàstics ha provocat una crisi ambiental de dimensions significatives. La lenta degradació i l'alta persistència d'aquests materials en el medi ambient han ocasionat l'acumulació de residus plàstics en els oceans i en entorns naturals. Aquest fenomen planteja reptes urgents i ha impulsat un intens interès en la recerca de solucions sostenibles per abordar aquesta problemàtica. Aquest context proporciona l'escenari ideal per a la investigació proposada en aquesta tesi doctoral, titulada "Revalorització de Subproductes procedents de la llavor de cànem (Cannabis sativa) per a l'obtenció de biomaterials respectuosos amb el medi ambient". La llavor de cànem, amb les seues notables propietats i components naturals, es presenta com una font prometedora per a la creació de biomaterials que aborden els reptes ambientals derivats de l'ús excessiu de plàstics. Aquesta tesi s'endinsarà en l'exploració de mètodes i tècniques per a l'extracció i transformació de subproductes de la llavor de cànem, amb l'objectiu d'obtenir biomaterials innovadors i sostenibles. La llavor de cànem posseeix un destacat potencial en l'àmbit dels biopolímers gràcies al seu ric contingut d'àcids grassos poliinsaturats. A més, la farina de llavor de cànem inclou una composició rica en proteïnes, carbohidrats i residus lignocel·lulòsics. Aquests elements constitueixen els blocs de construcció fonamentals per a la creació de biopolímers naturals i biodegradables, obrint una via cap a una alternativa més sostenible en comparació amb els polímers sintètics convencionals. L'aprofitament de la llavor de cànem en la producció de biopolímers es presenta com una estratègia prometedora en la recerca de solucions amigables amb el medi ambient en el camp dels materials. La tesi doctoral actual se centra en l'avaluació de la viabilitat d'utilitzar la llavor de cànem com a font renovable i funcional en l'esfera dels biopolímers. Aquest projecte de recerca aborda un procés d'extracció que busca avaluar la possibilitat de realitzar modificacions químiques en els àcids grassos poliinsaturats continguts en l'oli de cànem. L'obtenció de l'oli de llavor de cànem maleïnit (ACM) després de realitzar la modificació química esmentada, permet la seua implementació com a plastificant d'origen biològic en biopolímers que, per naturalesa, solen ser rígids i trencadissos, com l'àcid polilàctic (PLA). A més, el ACM pot jugar un paper com a compatibilitzant en la interacció entre les molècules apolars, que conformen les matrius polimèriques, i les càrregues lignocel·lulòsiques, com la farina de cànem, que s'introdueixen amb el propòsit de reduir l'impacte ambiental i potenciar la revalorització de subproductes derivats de la llavor de cànem. De la mateixa manera, pot actuar com a compatibilitzant entre polímers que són parcialment inmiscibles entre ells, com pot ser la barreja del PLA i del TPS (almidó termoplàstic). De la mateixa manera que s'ha dut a terme l'obtenció del ACM, i s'ha utilitzat com a plastificant i compatibilitzant en mesclades de polímers, també s'ha desenvolupat un oli epoxidat de cànem (ACE). Gràcies a l'obtenció d'aquest nou oli modificat químicament s'ha pogut arribar a desenvolupar una resina termoestable basada al 100% en ACE com a base de la resina epoxi i el ACM com a endureixedor biològic en la mescla resultant. Finalment, cal destacar que les investigacions realitzades en el marc d'aquesta tesi doctoral han representat un valuós enfocament en la utilització de la llavor de cànem com a font de matèria primera sostenible en la creació de compostos actius destinats a la indústria dels biopolímers. Per això, s'han desenvolupat nous compatibilitzants i plastificants gràcies a l'obtenció del ACM i de l'ACE, la utilització de la farina de llavor de cànem en matrius polimèriques i, finalment, l'obtenció d'una resina epoxi que es troba 100% desenvolupada amb subproductes de la llavor de cànem. / [EN] Indiscriminate use of plastics has led to a significant environmental crisis. The slow degradation and high persistence of these materials in the environment have resulted in the accumulation of plastic waste in oceans and natural settings. This phenomenon poses urgent challenges and has spurred intense interest in finding sustainable solutions to address this issue. This context provides the ideal backdrop for the research proposed in this doctoral thesis, "Valorization of Byproducts from Hemp Seeds (Cannabis sativa) for the Production of Environmentally Friendly Biomaterials." With their remarkable properties and natural components, hemp seeds emerge as a promising resource for creating biomaterials that address environmental challenges stemming from excessive plastic use. This thesis will delve into the exploration of methods and techniques for the extraction and transformation of hemp seed byproducts, with the aim of producing innovative and sustainable biomaterials. Hemp seeds hold significant potential in biopolymers due to their rich content of polyunsaturated fatty acids. Furthermore, hemp seed meal includes a composition rich in proteins, carbohydrates, and lignocellulosic residues. These elements constitute the fundamental building blocks for creating natural and biodegradable biopolymers, paving the way for a more sustainable alternative than conventional synthetic polymers. Leveraging hemp seeds in biopolymer production presents a promising strategy for eco friendly material solutions. The current doctoral thesis focuses on evaluating the feasibility of using hemp seeds as a renewable and functional source in the field of biopolymers. This research project encompasses an extraction process that aims to assess the possibility of making chemical modifications to the polyunsaturated fatty acids found in hemp oil. The production of maleinized hemp seed oil (ACM) after the mentioned chemical modification allows its implementation as a biological plasticizer in biopolymers, which tend to be naturally rigid and brittle, such as polylactic acid (PLA). Additionally, ACM can act as a compatibilizer in the interaction between nonpolar molecules, forming the polymeric matrices, and lignocellulosic fillers, such as hemp seed meal, introduced to reduce environmental impact and enhance the valorization of hemp seed byproducts. It can also act as a compatibilizer between partially immiscible polymers, such as the blend of PLA and thermoplastic starch (TPS). Similarly, to the development of ACM for use as a plasticizer and compatibilizer in polymer blends, an epoxidized hemp oil (ACE) has been developed. This chemically modified oil's acquisition led to the creation of a 100% ACE-based thermosetting resin as the foundation of epoxy resin, with ACM serving as a bio-based hardener in the resulting mixture. Finally, it is worth noting that the research conducted within the framework of this doctoral thesis has represented a valuable approach to utilizing hemp seeds as a source of sustainable raw materials in the creation of active compounds for the biopolymer industry. This has led to the development of new compatibilizers and plasticizers through the acquisition of ACM and ACE, the use of hemp seed meal in polymeric matrices, and, lastly, the production of an epoxy resin entirely derived from hemp seed byproducts. / Lerma Cantó, A. (2024). Revalorización de subproductos procedentes de la semilla del cáñamo (Cannabis sativa) para la obtención de biomateriales respetuosos con el medio ambiente [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/205829

[ES] El objetivo principal de este trabajo es la estimación de las constantes elásticas de modelos constitutivos que gobiernan el comportamiento biomecánico de órganos como el hígado y la mama, in vivo y para paciente específico. Para ello, se han definido dos tipos de metodologías, las cuales se diferencian por el tipo de algoritmo empleado: algoritmos genéticos (método 1) y algoritmos de aprendizaje automático (método 2). A lo largo del presente trabajo se definen ambas metodologías desde su fase inicial, la obtención de las imágenes médicas necesarias, hasta su fase final, la definición del comportamiento biomecánico del órgano. Estas metodologías pueden ser aplicadas en cualquier órgano, independientemente de su localización (por ejemplo en un órgano interno como el hígado u órgano externo como la mama), así como de su composición (órgano compuesto de un único tipo de tejido u órgano multitejido). En ambos casos, los resultados han sido satisfactorios con una precisión aceptable para su uso en el ámbito médico. Además, el método 2 puede ser aplicado en tiempo real. / [CA] L'objectiu principal d'este treball és l'estimació de les constants elàstiques de models constitutius que governen el comportament biomecànic d'òrgans com el fetge i la mama, in vivo i per a pacient específic. Per a això, s'han definit dos tipus de metodologies, les quals es diferencien pel tipus d'algorisme emprat: algorismes genètics (mètode 1) i algorismes d'aprenentatge automàtic (mètode 2). Al llarg del present treball es definixen dues metodologies des de la seua fase inicial, l'obtenció de les imatges mèdiques necessàries, fins a la seua fase final, la definició del comportament biomecànic de l'òrgan. Estes metodologies poden ser aplicades en qualsevol òrgan, independentment de la seua localització (per exemple en un òrgan intern com el fetge o òrgan extern com la mama), així com de la seua composició (òrgan compost d'un únic tipus de teixit o òrgan multiteixit). En dues casos, els resultats han sigut satisfactoris amb una precisió acceptable per al seu ús en l'àmbit mèdic. A més, el mètode 2 pot ser aplicat en temps real. / [EN] The main objective of this work is the estimation of the elastic constants of constitutive models that govern the biomechanical behavior of organs such as the liver and breast, in vivo and for a specific patient. To this end, two types of methodologies have been defined, which are differentiated by the type of algorithm used: genetic algorithms (method 1) and machine learning (method 2). Throughout this work, both methodologies are defined from its initial phase, obtaining the necessary medical images, to its final phase, the definition of the biomechanical behavior of the organ. These methodologies can be applied to any organ, regardless of its location (for example in an internal organ such as the liver or an external organ such as the breast), as well as its composition (organ composed of a single type of tissue or multi-tissue organ). In both cases, the results have been satisfactory with acceptable precision for use in the medical field. Furthermore, method 2 can be applied in real time. / Martínez Sanchís, S. (2024). Estimación del comportamiento biomecánico del hígado y la mama in vivo utilizando algoritmos avanzados [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/206019

[ES] Durante la gestación, la mujer experimenta cambios fisiológicos, metabólicos y morfológicos que podrían conllevar importantes riesgos materno-fetales. En primer lugar, el parto prematuro es la principal causa de mortalidad infantil, con una prevalencia del 10% en gestaciones únicas (SG) y del 50% en gestaciones múltiples (MG). Por tanto, la caracterización de la actividad uterina, así como la comparación entre SG y MG, puede ayudar a comprender y manejar mejor esta patología. En segundo lugar, la inducción del parto (IOL) se asocia a un mayor riesgo de mortalidad y morbilidad materna cuando la fase latente del parto se prolonga excesivamente, especialmente en mujeres nulíparas. Sin embargo, la literatura es escasa y no se ha observado claramente la respuesta electrofisiológica uterina al fármaco de IOL. En este sentido, el estudio de biomarcadores basados en la electrohisterografía (EHG) podría ayudar a detectar precozmente el riesgo de fracaso de la IOL y orientar las decisiones clínicas en consecuencia. En tercer lugar, la hemorragia posparto (PPH) constituye una de las principales causas de mortalidad materna en el mundo. Su prevalencia es del 2-6%, y causa la muerte de 75.000 mujeres cada año. La principal causa es la atonía uterina, por lo que la EHG se convierte en la herramienta ideal para valorar el estado del útero e indicar el riesgo de PPH en función de la ausencia o no de actividad. Por ello, el objetivo de la presente tesis doctoral es la identificación de EHG-biomarcadores para la detección precoz de situaciones obstétricas de alto riesgo. Para ello, se generaron las bases de datos de señal EHG y de datos obstétricos para cada escenario en el Hospital Universitario y Politécnico La Fe. La mayor impulsividad y predictibilidad en MG respecto a SG durante el tercer trimestre, así como la correlación significativa entre los EHG-biomarcadores y el peso fetal, sugirió un acoplamiento electromecánico entre la sobredistensión y la actividad mioeléctrica registrada en superficie. En cuanto a la IOL, el grupo de éxito mostró un aumento significativo del número de contracciones y de la excitabilidad celular, junto con una menor complejidad, a partir de 2-3 horas tras la administración del fármaco de IOL. No se observaron cambios significativos con respecto a la actividad basal en el grupo de fracaso. La comparación basada en la paridad reportó una mayor ratio de progresión de la amplitud de la señal en el grupo de parosas. La actividad mioeléctrica en el postparto vaginal resultó ser más frecuente e intensa, además de exhibir una mayor excitabilidad celular que en los partos por cesárea. La capacidad discriminatoria de los biomarcadores de EHG para la detección precoz del riesgo en diversos contextos obstétricos ha hecho avanzar el conocimiento electrofisiológico actual del útero in vivo. La traslación del EHG a la práctica clínica requerirá la automatización del procesamiento de señales, para culminar en la creación de modelos predictivos generalizados y robustos que apoyen la toma de decisiones clínicas, mejoren la planificación y gestión del parto, prevengan complicaciones maternas y fetales y optimicen la asignación de recursos hospitalarios. / [CA] Durant la gestació, la dona experimenta canvis fisiològics, metabòlics i morfològics que podrien comportar importants riscos matern-fetals. En primer lloc, el part prematur és la principal causa de mortalitat infantil, amb una prevalença del 10% en gestacions úniques (SG) i del 50% en gestacions múltiples (MG). Per tant, la caracterització de l'activitat uterina, així com la comparació entre SG i MG, ajuda a millorar la comprensió i gestió d'esta patologia. En segon lloc, la inducció del part (IOL) s'associa a un major risc de mortalitat i morbiditat materna quan la fase latent del part es prolonga excessivament, especialment en dones nul·lípares. No obstant això, la literatura és escassa i no s'ha observat clarament la resposta electrofisiològica uterina al fàrmac d'IOL. En este sentit, l'estudi de biomarcadors basats en la electrohisterografia (EHG) pot ajudar a detectar precoçment el risc de fracàs de la IOL i orientar les decisions clíniques en conseqüència. En tercer lloc, l'hemorràgia postpart (PPH) constituïx una de les principals causes de mortalitat materna en el món. La seua prevalença és del 2-6%, i causa la mort de 75.000 dones cada any. La principal causa és l'atonia uterina, per la qual cosa l'EHG es convertix en la ferramenta ideal per a valorar l'estat de l'úter i indicar el risc de PPH en funció de l'absència o no d'activitat. Per tant, l'objectiu de la present tesi doctoral és la identificació de biomarcadors d'EHG per a la detecció precoç de situacions d'alt risc obstètric. En este propòsit, s'han generat les bases de dades de senyals d'EHG i informació obstètrica de cada escenari en estudi a l'Hospital Universitari i Politècnic La Fe. La major impulsivitat i predictibilitat en MG respecte a SG durant el tercer trimestre, així com la correlació significativa entre els biomarcadors d'EHG i el pes fetal, va suggerir un acoblament electromecànic entre la sobredistensió i l'activitat mioelèctrica registrada en superfície. Pel que fa a l'IOL, el grup exitós va mostrar un augment significatiu del nombre de contraccions i de l'excitabilitat cel·lular, així com una menor complexitat, a partir de 2-3 hores tras l'administració del fàrmac de IOL. No es van observar canvis significatius respecte a l'activitat basal en el grup de fracàs. La comparació basada en la paritat va reportar una major ràtio de progressió de l'amplitud del senyal en el grup de paroses. L'activitat mioelèctrica en el postpart vaginal va ser més freqüent i intensa, a més d'exhibir una major excitabilitat cel·lular en els parts per cesària. La capacitat discriminatòria dels biomarcadors d'EHG per a la detecció precoç del risc en diversos contextos obstètrics ha fet avançar el coneixement electrofisiològic actual de l'úter in vivo. La translació de l'EHG a la pràctica clínica requerirá l'automatització del processament de senyals, per a culminar en la creació de models predictius generalitzats i robustos que donen suport a la presa de decisions clíniques, milloren la planificació i gestió del part, previnguen complicacions matern-fetals i optimitzen l'assignació de recursos hospitalaris. / [EN] During pregnancy, women undergo physiological, metabolic, and morphological changes that could lead to significant maternal-foetal risks. Firstly, preterm birth is the leading cause of infant mortality, with a prevalence 10% in single (SG) and 50% in multiple gestations (MG). The characterisation of uterine activity, as well as the comparison between SG and MG, may thus help to better understand and manage this pathology. Secondly, induction of labour (IOL) is associated with an increased risk of maternal mortality and morbidity when the latent phase of labour is excessively prolonged, especially in nulliparous women. However, the literature is sparse and the uterine electrophysiological response to the IOL drug has not been clearly observed. In this sense, the study of biomarkers based on electrohysterography (EHG) could help to early detect the risk of IOL failure and guide clinical decisions accordingly. Thirdly, postpartum haemorrhage (PPH) constitutes one of the main causes of maternal mortality in the world. Its prevalence is 2-6%, causing the death of 75,000 women each year. The main cause is uterine atony, so EHG becomes the ideal tool to assess the state of the uterus and indicate the PPH risk based on the absence or not of activity. Therefore, the aim of the present doctoral thesis is the identification of EHG-biomarkers for the early detection of high-risk obstetrical situations. For this purpose, the EHG signal and obstetric databases were generated for each scenario at University and Polytechnic Hospital La Fe. The greater impulsivity and predictability in MG compared to SG during the third trimester, in addition to the significant correlation between EHGbiomarkers and foetal weight, suggested an electromechanical coupling between overdistension and surface recorded myoelectric activity. As for IOL, the successful group showed a significant increase in the number of contractions and cellular excitability, along with reduced complexity, from 2-3 hours after the IOL drug administration. No significant changes from baseline activity were observed in the failed group. Parity-based comparison reported a higher progression ratio of signal amplitude for the parous group. Myoelectric activity in vaginal postpartum was found to be more frequent and intense, in addition to exhibit a greater cellular excitability than in caesarean deliveries. Discriminatory capacity of EHGbiomarkers for early risk detection in various obstetric contexts has advanced current electrophysiological knowledge of the uterus in vivo. The translation of the EHG to clinical practice will entail the signal processing automation, culminating in the creation of generalised and robust predictive models that support clinical decision-making, improve birth planning and management, prevent maternal and foetal complications and optimise the allocation of hospital resources. / This work was supported by the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness, the European Regional Development Fund (MCIU/AEI/FEDER, UE RTI2018-094449-A-I00-AR and PID2021-124038OB-I00 and the Generalitat Valenciana (AICO/2019/220) / Díaz Martínez, MDA. (2024). Biomarker Identification Based on Human Electrohysterography for the Early Detection of Risk in Different Obstetric Scenarios: Preterm Birth, Induction of Labour and Postpartum [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/206155

[ES] En la presente tesis doctoral se estudian dos nuevas rutas sintéticas diseñadas para obtener alquinos directamente a partir de alquenos, utilizando diferentes catalizadores metálicos. Dichos catalizadores han ayudado a obtener condiciones de reacción suaves, en las cuales no se utilizan reactivos que sean muy dañinos con el medio ambiente. La primera ruta sintética consiste en la inserción de grupos sulfona al doble enlace de los alquenos obteniendo la correspondiente vinilsulfona, para, seguidamente, realizar una reacción de eliminación de dicho grupo y formar así el triple enlace. Para ello, se realiza una reacción de acoplamiento cruzado oxidativo en los cuales derivados de estireno y fenilsulfinito de sodio forman el intermedio vinilsulfona gracias a la acción del TEMPO y de un catalizador de plata. Para obtener un catalizador heterogéneo que catalice la reacción, se desarrolla un nuevo material (MOF) que contiene metales de hierro y plata en el interior de sus canales, los cuales coexisten de forma ordenada y bien definida. Este nuevo material, es capaz de catalizar la reacción sin necesidad de utilizar TEMPO, obteniendo rendimientos mayores a cuando se utilizan los metales como sales inorgánicas. Una vez obtenidas las vinilsulfonas, se procede a realizar la eliminación del grupo sulfona mediante hidróxido de terc-butilo disuelto en THF para obtener los alquinos deseados. Debido a que la plata es un metal precioso bastante sensible a la luz solar, se decide buscar un metal más robusto que catalice la reacción de acoplamiento cruzado oxidativo entre derivados de estirenos y fenilsulfinito de sodio. Después de probar muchos metales, se averiguó que el cobre, podía remplazar a la plata. Por tanto, se preparan catalizadores heterogéneos de cobre insertando dicho metal en los canales de distintas zeolitas y MOF, los cuales consiguen obtener rendimientos mayores de vinilsulfona. Una vez optimizado el proceso, se estudian las especies activas de ambos metales cuando se utilizan como catalizadores en la reacción de acoplamiento cruzado oxidativo. También se estudian los mecanismos de reacción para ambos metales, cuando se utilizan las sales inorgánicas y cuando se utilizan soportados sobre el MOF. El inconveniente de la ruta sintética descrita es que solo se puede llevar a cabo con alquenos terminales aromáticos y, además, no se es capaz de obtener los alquinos aislados, sino los correspondientes polímeros. Por tanto, se decide diseñar una nueva ruta sintética que solvente dichos problemas. La segunda ruta sintética consiste en la inserción de un grupo silano al doble enlace de los alquenos, obteniendo vinilsilanos para, seguidamente, eliminar dicho grupo y obtener los alquinos. Para ello, se realiza una reacción de sililación deshidrogenativa en la cual, se incorpora el grupo trietilsilano a los alquenos gracias a la acción de un complejo de rutenio. Seguidamente, se produce una deshidroeliminación oxidativa mediante un complejo formado in situ (PhIO·BF3) capaz de formar alquinos. Debido al descubrimiento de este nuevo complejo, se decide estudiar su estructura y como este reacciona para formar el alquino a partir de vinilsilanos, es decir, se estudia en detalle el mecanismo de la reacción de deshidroeliminación oxidativa. Con dicha ruta, se consiguen obtener alquinos a partir de cualquier alqueno terminal y no solo de los aromáticos. Una vez optimizada la ruta, se estudia el mecanismo de reacción, identificando intermedios de reacción y las especies activas del catalizador. Además, se estudia la estructura del nuevo complejo formado (PhIO·BF3) y como actúa en la reacción de deshidroeliminación oxidativa para la formación de alquinos. / [CA] En aquesta tesi doctoral s'estudien dues noves rutes sintètiques dissenyades per obtenir alquins directament a partir d'alquens, utilitzant diferents catalitzadors metàl·lics. Aquests catalitzadors han ajudat a aconseguir condicions de reacció suaus, en les quals no es fan servir reactius que siguen molt perjudicials amb el medi ambient. La primera ruta sintètica consisteix en la inserció de grups sulfona al doble enllaç dels alquens obtenint la corresponent vinilsulfona, per a, seguidament, realitzar una reacció d'eliminació del grup mencionat i formar així el triple enllaç. Per fer-ho, es fa una reacció d'acoblament creuat oxidatiu en els quals derivats d'estiré i fenilsulfinit de sodi formen l'intermedi vinilsulfona gràcies a l'acció del TEMPO i d'un catalitzador de plata. Per a aconseguir un catalitzador heterogeni que catalitze la reacció, es desenvolupa un nou material (MOF) que conté metalls de ferro i plata a l'interior dels seus canals, els quals coexisteixen de manera ordenada i ben definida. Aquest nou material és capaç de catalitzar la reacció sense necessitat d'utilitzar TEMPO, assolint rendiments més elevats quan s'utilitzen els metalls com a sals inorgàniques. Una vegada obtingudes les vinilsulfones, es procedeix a fer l'eliminació del grup sulfona mitjançant hidròxid de terc-butil dissolt en THF per obtenir els alquins desitjats. Com que la plata és un metall preciós molt sensible a la llum solar, es decideix buscar un metall més robust que catalitze la reacció d'acoblament creuat oxidatiu entre derivats d'estiré i fenilsulfinit de sodi. Després de realitzar un cribratge de diferents metalls, es va esbrinar que el coure, podia substituir la plata. Per tant, es preparen catalitzadors heterogenis de coure inserint aquest metall als canals de diferents zeolites y MOF, els quals aconsegueixen obtenir rendiments majors de vinilsulfona. Una vegada optimitzat el procés, s'estudien les espècies actives dels dos metalls quan s'utilitzen com a catalitzadors en la reacció d'acoblament creuat. També s'estudien els mecanismes de reacció per a ambdós metalls, quan es fan servir les sals inorgàniques i quan s'utilitzen suportats sobre el MOF. L'inconvenient de la ruta sintètica descrita és que només es pot dur a terme amb alquens terminals aromàtics i, a més, no és capaç d'obtenir els alquins aïllats, sinó que s'obtenen els polímers corresponents. Per tant, es decideix dissenyar una nova ruta sintètica que resolga aquests problemes. La segona ruta sintètica consisteix en la inserció d'un grup silà al doble enllaç dels alquens, obtenint vinilsilans per seguidament eliminar aquest grup i obtenir els alquins. Per fer-ho, es fa una reacció de sililació deshidrogenativa en la qual s'incorpora el grup trietilsilà als alquens gràcies a l'acció d'un complex de ruteni. Seguidament, es produeix una deshidroeliminació oxidativa mitjançant un complex format in situ (PhIO·BF3) capaç de formar alquins. A causa del descobriment d'aquest nou complex, es decideix estudiar-ne l'estructura i com aquest reacciona per formar l'alquí a partir de vinilsilans, és a dir, s'estudia detalladament el mecanisme de la reacció de deshidroeliminació oxidativa. Amb aquesta ruta s'aconsegueixen obtenir alquins a partir de qualsevol alquè terminal i no només dels aromàtics. Una vegada optimitzada la ruta, s'estudia el mecanisme de reacció, identificant intermedis de reacció i les espècies actives del catalitzador. A més, s'analitza l'estructura del nou complex format (PhIO·BF3) i com actua a la reacció de deshidroeliminació oxidativa per a la formació d'alquins. / [EN] In this doctoral thesis, two new synthetic routes were designed to obtain alkynes from alkenes in one-pot, using different metal catalysts. These catalysts have helped to obtain mild reaction conditions, in which reagents that are very harmful for the environment are not used. The first synthetic route consists in the insertion of sulfone groups to the double bond of the alkenes, obtaining the corresponding vinylsulfone. Then, elimination reaction of the said group is carried out, and the triple bond is formed. To do this, an oxidative cross-coupling reaction is performed, in which derivatives of styrene and sodium phenylsulfinite form the intermediate vinylsulfone thanks to the action of TEMPO and a silver catalyst. To obtain a heterogeneous catalyst that catalyses the reaction, a new material (MOF) is developed. This material contains iron and silver metals inside its channels, which coexist in an ordered and well-defined manner. This new material is capable of catalyzing the reaction without TEMPO, obtaining higher yields than with inorganic metal salts. Once the vinylsulfones are obtained, the sulfone group is eliminated using tert-butyl hydroxide dissolved in THF, to obtain the desired alkynes. As silver is a precious metal that is quite sensitive to sunlight, we decided to look for a more robust metal that catalyses the oxidative cross-coupling reaction between styrene derivatives and sodium phenylsulfinite. After testing many metals, it was found that copper, specifically copper carbonate, could replace silver. Therefore, heterogeneous copper catalysts are prepared by inserting this metal into the channels of different zeolites and MOF, managing to obtain higher yields of vinylsulfone. Once the process has been optimized, the active species of both metals are studied when they are used as catalysts for the oxidative cross-coupling reaction. We discovered that, while silver needs to form at least dimers to be able to catalyse the reaction, copper acts as isolated atoms. The reaction mechanisms for both metals are also studied, when inorganic salts are used and when they are used supported on the MOF. The drawback of the synthetic route described is that it can only be carried out with terminal aromatic alkenes and, furthermore, it is not able to obtain the isolated alkynes, but rather the corresponding polymers are obtained. Therefore, it was decided to design a new synthetic route to solve these problems. The second synthetic route consists in the insertion of a silane group to the double bond of alkenes, obtaining vinylsilanes. This group is eliminated and we obtain the alkynes. To do this, a dehydrogenative silylation reaction is carried out in which the triethylsilane group is incorporated into the alkenes thanks to the action of a ruthenium catalyst. Next, oxidative dehydroelimination takes place through a complex formed in situ (PhIO·BF3), capable of forming alkynes. Due to the discovery of this new complex, it was decided to study its structure and how it reacts to form the alkyne from vinylsilanes. The mechanism of the oxidative dehydroelimination reaction is studied in detail. With this route, it is possible to obtain alkynes from any terminal alkene and not only from aromatics like the previous one. Once the route was optimized, the reaction mechanism was studied, identifying reaction intermediates and the active species of the catalyst. Furthermore, the structure of the new complex formed (PhIO·BF3) was studied and how it acts during the oxidative dehydroelimination reaction for the formation of alkynes. / Bilanin Artigado, C. (2024). Síntesis directa de alquinos a partir de alquenos con distintos catalizadores metálicos [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/206173

Tesis por compendio / [ES] En la presente tesis doctoral, se llevaron a cabo diferentes experimentos en dorada (Sparus aurata) y trucha arco iris (Oncorhynchus mykiss), con el objetivo contribuir a la optimización de los piensos acuícolas con alta y total sustitución de la harina de pescado (HP), así como la inclusión de aditivos evaluando el crecimiento, la eficiencia nutritiva y la salud intestinal de los peces. Además, se realizó un análisis del ciclo de vida para evaluar la sostenibilidad de las diferentes formulaciones de piensos. El primer experimento se llevó a cabo con truchas arco iris de 13 g de peso medio inicial y finalizó tras 11 semanas. Los animales fueron alimentados con piensos con tres niveles de sustitución de la HP (100%, 90% y 80%, denominadas FM0, FM10 y FM20, respectivamente) por fuentes de proteínas vegetales (gluten de trigo y torta de soja), considerándose la dieta FM20 como dieta control. Se evaluó el crecimiento, la mortalidad y la salud intestinal de la trucha arco iris. Se encontraron diferencias significativas en el crecimiento, con un menor peso final y TCI para los peces alimentados con la dieta FM0. La TAD y el ICA también variaron de acuerdo al tratamiento, siendo mayor para la dieta FM0. A nivel histológico, el grupo FM0 registró los valores más altos de AV, espesor de la lámina propia (LP) y el valor más bajo de CC. Los peces alimentados con la dieta FM0 presentaron una mayor expresión tanto en los genes inmunes como inflamatorios. Estos resultados indican que el 90% de la sustitución de HP en piensos para esta especie es posible cuando se usa una mezcla de proteínas vegetales. En un segundo experimento, se evaluó el uso de dos aditivos (mucosa porcina hidrolizada-MPH y un concentrado de nucleótidos-NT) en piensos para doradas con sustitución total de la HP, con el objetivo de determinar los efectos sobre el crecimiento, eficiencia alimenticia, digestibilidad de la proteína e histología intestinal. El experimento inició con doradas de 11 g de peso medio y finalizó tras 134 días. Se formularon seis dietas, FM100 y AA0 como dietas control (proteína basada 100% en HP y harinas vegetales, respectivamente), P1 y P2 (1% y 2% de MPH), N250 y N500 (250 mg/kg y 500 mg/kg de NT). Todos los grupos mostraron una mejora significativa en el peso corporal final y la tasa de crecimiento instantáneo (TCI) en comparación con el grupo control (AA0). A nivel histológico se observaron diferencias significativas tanto en la anchura de las vellosidades (AV) como en el recuento de células caliciformes (CC). Las actividades enzimáticas digestivas presentaron diferencias significativas. Los resultados señalaron que, tanto la suplementación con MPH y NT, puede mejorar el crecimiento de los peces y que su inclusión en bajas dosis, mejora los parámetros nutritivos y la capacidad digestiva. Un tercer experimento evaluó el efecto de la sustitución parcial y total de HP en dietas para doradas. La dieta control (FM100) contenía HP como principal fuente proteica, en las dietas FM25, FM10 y FM0 se sustituyó la HP en un 75%, 90% y 100% por una mezcla de harinas proteicas vegetales y animal (cerdo ibérico), y en la dieta FM0+ (misma formulación que FM0) se incluyeron 50 g/kg de la microalga Isochrysis aff. galbana (T-Iso). El experimento inició con peces de 64 g de peso medio. Tras 88 días de experimento, los peces alimentados con los piensos FM25 y FM100 presentaron el mejor crecimiento y los peces alimentados con las dietas FM0+ y FM10 alcanzaron un mayor peso y TCI que los alimentados con la dieta FM0. El valor productivo de la proteína (VPP) y el valor productivo de la energía (VPE) fueron más bajos en los peces alimentados con la dieta FM0. Con estos resultados se pudo concluir que hasta un 75% de sustitución de HP por una mezcla de proteínas vegetales y animal en dietas para dorada es factible para un óptimo crecimiento y la inclusión de Isochrysis aff. galbana (T-Iso) a los niveles ensayados mejoró las eficiencias de crecimiento. / [CA] En la present tesi doctoral, es van dur a terme diferents experiments en orades (Sparus aurata) i truites arc iris (Oncorhynchus mykiss), amb l'objectiu contribuir a l'optimització dels pinsos aqüícoles amb alta i total substitució de la farina de peix (FP), així com la inclusió d'additius avaluant el creixement, l'eficiència nutritiva i la salut intestinal dels peixos. A més, es va realitzar una anàlisi del cicle de vida per avaluar la sostenibilitat de les diferents formulacions de pinsos. El primer experiment es va dur a terme amb truites arc iris de 13 g de pes mitjà inicial i va finalitzar després d'11 setmanes. Els animals van ser alimentats amb pinsos amb tres nivells de substitució de la FP (100%, 90% i 80%, denominades FM0, FM10 i FM20, respectivament) per fonts de proteïnes vegetals (gluten de blat i tortó de soja), considerant-se la dieta FM20 com a dieta control. Es va avaluar el creixement, la mortalitat i la salut intestinal dels peixos. Es van trobar diferències significatives en el creixement, amb un menor pes final i TCI per als peixos alimentats amb la dieta FM0. La TAD i el ICA també van variar d'acord amb el tractament, sent major per a la dieta FM0. A nivell histològic, el grup FM0 va registrar els valors més alts de AV, grossària de la làmina pròpia (LP) i el valor més baix de CC. Els peixos alimentats amb la dieta FM0 van presentar una major expressió tant en els gens immunes com inflamatoris. Aquests resultats indiquen que el 90% de la substitució de FP en pinsos per a aquesta espècie és possible quan s'utilitza una mescla de proteïnes vegetals. Un segon experiment va avaluar l'ús de dos additius (mucosa porcina hidrolitzada-MPH i un concentrat de nucleòtids-NT) en pinsos per a orades amb substitució total de la FP, amb l'objectiu de determinar els efectes sobre el creixement, eficiència alimentosa, digestibilitat proteica i histologia intestinal. L'experiment es va iniciar amb orades d'11 g de pes mitjà i es va finalitzar després de 134 dies. Es van formular sis dietes, FM100 i AA0 com a dietes control (proteïna basada 100% en FP i farines vegetals, respectivament), P1 i P2 (1% i 2% de MPH), N250 i N500 (250 mg/kg i 500 mg/ kg de NT). Tots els grups van mostrar una millora significativa en el pes corporal final i la taxa de creixement instantani (TCI) en comparació del grup control (AA0). A nivell histològic es van observar diferències significatives tant en l'amplària de les vellositats (AV) com en el recompte de cèl·lules caliciformes (CC). Les activitats enzimàtiques digestives van presentar diferències significatives. Els resultats van assenyalar que, tant la suplementació amb MPH i NT, pot millorar el creixement dels peixos i que la seua inclusió en baixes dosis, millora els paràmetres nutritius i la capacitat digestiva. En un tercer experiment, es va avaluar l'efecte de la substitució parcial i total de FP en dietes per a orades. La dieta control (FM100) contenia FP com a principal font proteica, en les dietes FM25, FM10 i FM0 es va substituir la FP en un 75%, 90% i 100% per una mescla de farines proteiques vegetals i animal (porc ibèric), i en la dieta FM0+ (mateixa formulació que FM0) es van incloure 50 g/kg de la microalga Isochrysis aff. galbana (T-Iso). L'experiment es va iniciar amb peixos de 64 g de pes mitjà. Després de 88 dies d'experiment, els peixos alimentats amb els pinsos FM25 i FM100 van presentar el millor creixement i els peixos alimentats amb les dietes FM0+ i FM10 van aconseguir un major pes i TCI que els alimentats amb la dieta FM0. El valor productiu de la proteïna (VPP) i el valor productiu de l'energia (VPE) van ser més baixos en els peixos alimentats amb la dieta FM0. Amb aquests resultats es va poder concloure que fins a un 75% de substitució de FP per una mescla de proteïnes vegetals i animal en dietes per a orada és factible per a un òptim creixement i la inclusió de Isochrysis aff. galbana (T-Iso) als nivells assajats va millorar les eficiències de creixement. / [EN] In the present doctoral thesis, different experiments were carried out on gilthead seabream (Sparus aurata) and rainbow trout (Oncorhynchus mykiss), to contribute to the optimization of aquafeeds with high and total fishmeal (FM) replacement, as well as the additives inclusion evaluating the growth, nutritional efficiency and intestinal health of fish. In addition, a life cycle assessment was performed to assess the sustainability of different feed formulations. The first experiment was carried out with rainbow trout of 13 g mean initial weight and ended after 11 weeks. The animals were fed feeds with three levels of FM replacement (100%, 90% and 80%, called FM0, FM10 and FM20, respectively) by plant protein sources (wheat gluten and soybean meal), with the FM20 diet being considered as the control diet. Growth, mortality, and intestinal health of rainbow trout were evaluated. Significant differences were found in growth, with a lower final weight and SGR for the fish fed with the FM0 diet. The FI and the FCR also varied according to the treatment, being higher for the FM0 diet. At the histological level, the FM0 group recorded the highest values of VT, lamina propria thickness (LP) and the lowest value of GC. Fish fed the FM0 diet had higher expression of both immune and inflammatory genes. These results indicate that 90% of FM replacement in feed for this species is possible when a plant protein blend is used. A second experiment evaluated the use of two feed additives (hydrolyzed porcine mucosa-HPM and a nucleotide concentrate-NT) as supplements in feeds for gilthead seabream with total FM replacement, intending to determine the possible effects on growth, feed efficiency, protein digestion and gut histology. The experiment started with gilthead seabream of 11 g average weight and ended after 134 days. Six diets were formulated, FM100 and AA0 as control diets (100% FM-based protein and vegetable meals, respectively), P1 and P2 (1% and 2% HPM), N250 and N500 (250 mg/kg and 500 mg/kg NT). All groups showed a significant improvement in final body weight and specific growth rate (SGR) compared to the control group (AA0). Significant differences were observed at the histological level in villi thickness (VT) and goblet cells (GC). Digestive enzyme activities showed significant differences. The results indicated that HPM and NT supplementation can improve fish growth and that their inclusion in low doses improves nutritional parameters and digestive capacity. The effect of partial and total FM replacement in gilthead seabream diets was evaluated in a third experiment. The control diet (FM100) contained FM as the main protein source, in the FM25, FM10 and FM0 diets, 75%, 90% and 100% of the FM was replaced by a plant and animal (Iberian pig) proteins blend, and in the FM0+ diet (same formulation as FM0) 50 g/kg of the microalgae Isochrysis aff. galbana (T-Iso) was included. The experiment was started with fish of 64 g average weight. After 88 days of the experiment, the fish fed with the FM25 and FM100 diets showed the best growth and the fish fed with FM0+ and FM10 diets reached a higher weight and SGR than those fed FM0 diet. The retention efficiency of protein (PIR) and energy intake (EIR) were lowest in the fish fed with the FM0 diet. With these results, it was possible to conclude that up to 75% FM replacement by a plant and animal proteins blend in diets for gilthead seabream is feasible for optimal growth and the inclusion of Isochrysis aff. galbana (T-Iso) at the levels tested improved growth efficiencies. / Vélez Calabria, GM. (2024). Optimización del crecimiento de peces carnívoros alimentados con piensos con alta sustitución de harina de pescado [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/206739 / Compendio