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Die jüngsten Fortschritte in der Behandlung haben das Gesamtüberleben von Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) verbessert. Dennoch erleiden 20 % der Kinder mit ALL Rückfälle, was die Notwendigkeit neuer zielgerichteter Behandlungsstrategien erhöht. Ein Empfindlichkeitsprofil wurde in ALL-Zelllinien (n=18) und patientenabgeleiteten Zellen (n=14) mit heterogenem genetischem Hintergrund unter Verwendung einer Wirkstoffbibliothek (n=46 Verbindungen) erstellt. Dies identifizierte neuartige Arzneimittelempfindlichkeitsmuster, wie z.B. für den H3K27me3-Demethylase-Inhibitor GSKJ4, dessen Empfindlichkeit mit der CREBBP-Expression im Kontext der Dexamethason-Resistenz korrelierte. In einem Screening von Wirkstoffkombinationen (n=12 Wirkstoffe) wurde Venetoclax als vielversprechendster Kombinationspartner identifiziert. Die höchsten synergistischen Effekte wurden bei der Kombination von Venetoclax mit dem CK2-Inhibitor Silmitasertib, dem PARP-Inhibitor Olaparib und dem MEK-Inhibitor Selumetinib beobachtet. Die Induktion von Apoptose und ein synergistischer Effekt wurden in zahlreichen BCP-ALL-Zelllinien, PDX und Primärproben validiert, wobei diese Kombination besonders wirksam in den venetoclax-resistentesten Proben war. Silmitasertib sensibilisierte die Zellen für Venetoclax durch die Induktion des MCL1-Proteasom-Abbaus über die Herabregulierung der AKT-Signalübertragung und die Hochregulierung der GSK3B-Aktivität. Ein neuartiges In-vivo-Zebrafisch-Embryomodell validierte die Wirksamkeit von Venetoclax und Silmitasertib sowie die Herabregulierung von MCL1. Insgesamt wurde eine Plattform für das Screening von Einzelwirkstoffen und Wirkstoffkombinationen vorgestellt, die neuartige Arzneimittelempfindlichkeitsmuster sowie vielversprechende synergistische Wirkstoffpartner identifizierte, die im Fall von Silmitasertib und Venetoclax funktionell charakterisiert und deren Wirkung in klinisch nahen Proben sowie in einem In-vivo-Zebrafischmodell validiert wurden. / Recent advances in treatment have improved overall survival for children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). However, 20% of children with ALL still relapse, raising the need for the implementation of novel targeted treatment strategies. Drug sensitivity profiling was performed in ALL cell lines (n=18) and patient derived cells (n= 14) with heterogeneous genetic backgrounds using a candidate drug library (n=46 compounds). This identified novel drug sensitivity patterns such as for the H3K27me3 demethylase inhibitor GSKJ4, which sensitivity correlated to CREBBP expression in the context of dexamethasone resistance. In a drug combination screening (n=12 drugs), venetoclax was identified as the most promising combination partner. Highest synergistic effects where seen when combining venetoclax with CK2 inhibitor silmitasertib, PARP inhibitor Olaparib and MEK inhibitor selumetinib. Induction of apoptosis and a synergistic effect was validated across numerous BCP-ALL cell lines, patient derived xenografts (PDX) and primary samples, being particularly effective in the most venetoclax resistant samples. Silmitasertib sensitized cells to venetoclax by the induction of MCL1 proteasome degradation via downregulating AKT signaling and thus upregulating GSK3B activity. A novel in vivo zebrafish embryo model validated the effectivity of venetoclax and silmitasertib and MCL1 downregulation. Overall, a single drug and drug combination screening platform is presented, which identified novel drug sensitivity patterns as well as promising synergistic drug partners that, in the case of silmitasertib and venetoclax, were functionally characterized and its effect validated in clinically near samples as well as in an in vivo zebrafish model.

Stürze sind weltweit die zweithäufigste Ursache für Verletzungen und Todesfälle, und stellen eine massive Belastung für jedes Gesundheitssystem dar. Die meisten Stürze resultieren aus einer fehlgeschlagenen Reaktion auf unerwartete Störungen der Fortbewegung, wie z. B. Stolpern oder Ausrutschen. Unter den vielen bestehenden Interventionsmodellen, die auf das Risiko von Stürzen abzielen, sind bewegungsbasierte Interventionen die kosteneffektivsten. Da bei den meisten Trainingsansätzen die verbesserte Gleichgewichtsfähigkeit nur begrenzt auf untrainierte Situationen übertragen werden kann, müssen Faktoren, wie die Retention und die Dosis-Wirkungs-Beziehung noch ermittelt werden. Des Weiteren sind die Mechanismen, welche den wirksamen Trainingsmaßnahmen zugrunde liegen, noch nicht vollständig erforscht. Training der grundlegenden Mechanismen zur Wiederherstellung des Gleichgewichts (d. h. die Gegenrotation von Körpersegmenten und die Modulation der Unterstützungsfläche) unter instabilen Bedingungen, sowohl unter den trainierten Bedingungen als auch unter unbekannten Bedingungen, verbessert. Darüber hinaus erhöhte dieses Training die kraftgenerierende Kapazität der Muskeln der unteren Extremitäten, was die Ausführung von Gleichgewichtswiederherstellungsreaktionen weiter fördert. Auf der Grundlage dieser vielversprechenden Ergebnisse versucht diese Arbeit, Kenntnisse über die zugrundeliegenden neuromechanischen Anpassungen dieses vorteilhaften Trainingsansatzes, zu liefern. Robustheit kann als Folge verschiedener Modulationen von Muskelsynergien entstehen. Die Wahl der Strategie von Faktoren wie der Ausprägung der Störung, sowie der Ausprägung und Beschränkungen der Bewegungsaufgabe, und der wahrgenommenen Herausforderung für das Gleichgewicht bestimmt wird. Außerdem erhöht das Training auf instabilen Oberflächen nicht per se die mechanischen Anforderungen an die Beinmuskulatur. Die Zunahme der Muskelkraft scheint daher eine Folge neuronaler Anpassungen zu sein. / Falls are the second leading cause of unintentional injury and death worldwide. Among manifold causes, most fall result from a failed response to unexpected perturbations such as a trip or slip. Fall-related injuries can significantly impair quality of life, and their consequences represent a massive burden for any healthcare system. Amid fall prevention paradigms, exercise-based interventions are the most cost-effective. However, most training approaches have a limited transfer to untrained situations and the underlying mechanisms of effective training interventions are still not fully understood. Training the execution of the fundamental balance recovery mechanism (i.e., counterrotating body segments and increasing the base of support) in the presence of perturbations has been reported as an alternative capable of improving balance recovery performance in both trained and non-trained situations and of increasing the force capacity of the lower limb, further promoting the execution of balance recovery reactions. Based on these promising results, this thesis endeavours to provide insight into the fundamental elements promoting the neuromechanical adaptations underpinning the reported advantages of this training paradigm. The analysis of the neuromuscular responses to unstable surfaces during a training session revealed different strategies to cope with perturbations and increase robustness. These different modulations of muscle synergies depend on several factors such as the characteristics of the task and the individual capacities. Moreover, training on unstable surfaces did not increase the mechanical demands upon the leg muscles per-se. Thus the gains in muscle force observed after training the fundamental mechanism of balance recovery onto unstable surfaces are likely a consequence of neural adaptations.

Einleitung: Die Supplementation von Elektrolyten beim Pferd wird als Risikofaktor für die Entstehung von Magenschleimhautveränderungen postuliert, jedoch liegen hierzu nur unzureichende Untersuchungen beim Pferd vor. Ziele der Untersuchungen: Das Ziel der Studie war die Untersuchung der Effekte einer pelletierten Natriumchlorid (NaCl)-Supplementation auf die Magenschleimhaut, den Säure- Basen- und den Mineralstoffhaushalt bei Sportpferden. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine NaCl-Supplementation in einer pelletierten Konfektionierung, dosiert zum Ausgleich von Elektrolytverlusten durch zehn Liter Schweiß, Magenschleimhautveränderungen nicht induzieren bzw. verschlechtern, sowie keinen negativen Effekt auf den Säure-Basen- und Mineralstoffhaushalt bei Sportpferden hervorbringen würde. Material und Methoden: 15 dreijährige, gesunde Warmbluthengste von einem Gestüt wurden im randomisierten Cross-over-Verfahren untersucht. Die Pferde erhielten für 19 Tage entweder ein NaCl-Pellet in einer Dosierung zum Ausgleich von Elektrolytverlusten durch zehn Liter Schweiß oder ein Placebo-Pellet in gleicher Menge. Zwischen den Fütterungsperioden lag eine 14-tägige Wash-out-Periode. Die Magenschleimhaut wurde mittels Gastroskopie vor (T0) und nach jeder Fütterungsperiode (T21) evaluiert. Es wurden Blutproben zur Untersuchung des Säure-Basen-Haushalts, Hämatokrit und Gesamteiweiß-, Kreatinin- und Harnstoffkonzentrationen jeweils vor (T-1) und nach den Fütterungsperioden (T20) entnommen. Spontanharn wurde an denselben Tagen wie die Blutentnahme aufgefangen und es erfolgte die Untersuchung auf das urinspezifische Gewicht und den Elektrolyt-, Kreatinin- und Harnstoffkonzentrationen. Die Ermittlung der Wasseraufnahme über 24-h erfolgte zu definierten Zeitpunkten. Statistik: Die Daten wurden mittels StatSoft STATISTICAÒ und SPSSÒ ausgewertet. Eine Power-Analyse mit einer Power von 0,95 und einem medianen Unterschied von einem Grad an Magenschleimhautveränderungen ergab eine Probengröße von mindestens 14 Pferden. Die Daten wurden auf Normalverteilung überprüft. Normalverteilte Daten wurden mittels ANOVA und Fisher LSD Test und nicht normalverteilte Daten mittels Wilcoxon Test ausgewertet. Das Signifikanzniveau wurde mit p < 0.05 festgelegt. Ergebnisse: Die initiale Prävalenz von Magenschleimhautveränderungen lag bei 83,3 % (Pars nonglandularis: Score 0: 16,66 %, Score 1: 33,33 %, Score >1: 50 %; Pars glandularis: Score 0: 16,66 %, Score 1: 50 %, Score >1: 33,33 %). Die Supplementation der NaCl-Pellets hatte keinen negativen Effekt auf die Magenschleimhaut (Median Score (25./75. Perzentil) z.B. in der großen Kurvatur der Pars nonglandularis (NaCl: T0 = 1 (0/1), T21 = 0 (0/2), p = 0,74; Placebo: T0 = 0 (0/2), T21 = 0 (0/2), p = 0,62) oder im Antrum pyloricum (NaCl: T0 = 1 (1/1), T21 = 1 (1/2), p = 0,43; Placebo: T0 = 1 (1/1), T21 = 2 (1/2), p = 0,1). Der Blut pH-Wert, die Konzentration des Gesamteiweißes und der Hämatokrit zeigten keine signifikanten Veränderungen nach NaCl-Supplementation im Vergleich zum Placebo. Bei den Elektrolyten gab es zeitabhängige Veränderungen, ohne signifikanten Einfluss der NaCl-Supplementation gegenüber dem Placebo. Im Urin wurde die mittlere (± SD) Natrium-Konzentration durch die NaCl-Supplementation signifikant erhöht (NaCl: T-1 = 29,3 ± 15,8 mmol/l, T20= 96,4 ± 61,3 mmol/l, p = 0,01; Placebo: T-1 = 17,5 ± 3,7 mmol/l, T20= 21,8 ± 5,6 mmol/l, p = 0,85) und die mittlere Kreatinin-Konzentration im Urin signifikant erniedrigt. Das urinspezische Gewicht und die Kalzium-Konzentrationen im Urin zeigten eine Erniedrigung über Zeit in beiden Fütterungsgruppen ohne behandlungsbedingte Effekte. Die 24-h Wasseraufnahme wurde durch die NaCl-Supplementation im Vergleich zum Placebo nicht beeinflusst. Schlussfolgerung: Eine tägliche NaCl-Supplementation in der Konfektionierung eines Pellets ist eine schmackhafte und sichere Methode, um Elektrolytverluste durch den Schweiß bei Sportpferden auszugleichen. Die NaCl-Supplementation hatte weder negative Effekte auf die Magenschleimhaut noch auf den Säure-Basen- und Mineralstoffhaushalt bei Pferden.:1. Einleitung 2. Literaturübersicht 2.1. Salzsupplementation bei Pferden 2.1.1. Aufgaben von NaCl im Körper des Pferdes 2.1.2. Auswirkungen einer Unterversorgung mit NaCl 2.1.3. Täglicher Bedarf an NaCl 2.1.4. Verlust von NaCl über den Schweiß des Pferdes 2.1.5. Versorgung mit NaCl durch Futtermittel 2.1.6. NaCl-Supplementation 2.1.6.1. Positive Auswirkungen der Supplementation von Elektrolyten bzw. NaCl bei Sportpferden auf die Rehydratation, die Kompensation von Elektrolytverlusten und Glykogen-Resynthese 2.1.6.2. Effekte einer NaCl-Supplementation auf den Säure-Basen-Haushalt von Pferden 2.1.6.3. Effekte einer NaCl-Supplementation auf den Urin von Pferden 2.1.6.4. Effekte einer NaCl-Supplementation auf den Wasserhaushalt bzw. die Wasseraufnahme von Pferden 2.2. Equine Gastric Ulcer Syndrome 2.2.1. Definition 2.2.2. Prävalenzen von Magengeschwüren 2.2.3. Risikofaktoren 2.3. Auswirkungen einer NaCl-Supplementation auf die Magenschleimhaut 2.3.1. Auswirkungen bei Pferden 2.3.2. Auswirkungen beim Menschen und anderen Tierspezies 3. Publikation 3.1. The effects of feeding sodium chloride pellets on the gastric mucosa, acid-base, and mineral status in exercising horses 4. Diskussion 4.1. Kritik der Methoden 4.2. Diskussion der Ergebnisse 4.3. Fazit 5. Zusammenfassung 6. Summary 7. Literaturverzeichnis 8. Anhang 8.1. Liste der Vorträge im Rahmen dieser Dissertation 9. Danksagung / Introduction: Electrolyte supplementation may be a risk factor for gastric mucosal lesions, but relevant evidence is limited in horses. Aim of the study: The aim of the study was to investigate the effects of a pelleted sodium chloride (NaCl) supplementation on the gastric mucosa, the acid-base and mineral status of exercising horses. We hypothesized that NaCl supplementation in form of a pellet would neither cause nor exacerbate existing gastric mucosal damage and would not have negative effects on the acid-base and mineral status, when fed in a dosage to compensate for electrolyte losses in 10 L of sweat. Material and Methods: This study was a randomized placebo-controlled study in a crossover design. 15 3-year-old healthy Warmblood stallions from a stud farm were fed either a NaCl pellet in a dosage to replace sweat losses of 10 L or a placebo for 19 days with a wash-out period of 14 days between treatments. The gastric mucosa was evaluated by gastroscopy before (T0) and after (T21) treatment. Blood samples were collected for evaluation of acid-base status, packed cell volume and total protein, creatinine and blood urea nitrogen concentrations before (T-1) and after (T20) treatments. Spontaneous urine was collected on the same days as blood was taken for measurements of urine specific gravity, electrolytes, creatinine and urea concentrations. Furthermore, daily water intake was measured. Statistics: Data were processed using StatSoft STATISTICAÒ and SPSSÒ. A power analysis with a power of 0.95 and a median difference of 1 grade of gastric ulceration was performed to estimate the minimum required sample size of 14 animals. The data were analyzed for normal distribution. Normally distributed data were tested for significance using the ANOVA and the Fishers LSD test. If the data were non-parametric, significance was tested by Wilcoxon test. Significance was set at p < 0.05. Results: The initial prevalence of gastric mucosal lesions was 83.3 % (squamous mucosa: score 0: 16.66 %, score 1: 33.33 %, score >1: 50 %; glandular mucosa: score 0: 16.66 %, score 1: 50 %, score >1: 33.33 %). The supplementation of the NaCl pellets did not adversely affect the gastric mucosa (median score (25th/75th percentile); for example, the greater curvature squamous mucosa (NaCl: T0 = 1 (0/1), T21 = 0 (0/2), p = 0.74; placebo: T0 = 0 (0/2), T21 = 0 (0/2), p = 0.62) or the pyloric antrum (NaCl: T0 = 1 (1/1), T21 = 1 (1/2), p = 0.43; placebo: T0 = 1 (1/1), T21 = 2 (1/2), p = 0.1). In the venous blood pH, total protein and PCV did not show any significant differences after NaCl supplementation in comparison to the placebo. The electrolytes showed significant time related differences in both treatment groups, but no significant effect could be seen between NaCl and placebo. Urinary sodium values significantly increased after NaCl supplementation (mean ± SD; NaCl: T-1= 29.3 ± 15.8 mmol/L, T20= 96.4 ± 61.3 mmol/L, p= 0.01; placebo: T-1= 17.5 ± 3.7 mmol/L, T20= 21.8 ± 5.6 mmol/L, p= 0.85). Urinary creatinine values significantly decreased after NaCl supplementation. Urinary specific gravity and urinary calcium concentrations showed a significant decrease in both treatment groups, but without any significant differences between diets. The amount of water intake over 24 h did not differ significantly between diets. Conclusion: Daily NaCl supplementation in form of a pellet is a palatable and safe way to replace electrolyte losses from sweating in exercising horses. A pelleted NaCl supplementation does not have negative effects on neither the gastric mucosa, nor the acid-base and mineral status.:1. Einleitung 2. Literaturübersicht 2.1. Salzsupplementation bei Pferden 2.1.1. Aufgaben von NaCl im Körper des Pferdes 2.1.2. Auswirkungen einer Unterversorgung mit NaCl 2.1.3. Täglicher Bedarf an NaCl 2.1.4. Verlust von NaCl über den Schweiß des Pferdes 2.1.5. Versorgung mit NaCl durch Futtermittel 2.1.6. NaCl-Supplementation 2.1.6.1. Positive Auswirkungen der Supplementation von Elektrolyten bzw. NaCl bei Sportpferden auf die Rehydratation, die Kompensation von Elektrolytverlusten und Glykogen-Resynthese 2.1.6.2. Effekte einer NaCl-Supplementation auf den Säure-Basen-Haushalt von Pferden 2.1.6.3. Effekte einer NaCl-Supplementation auf den Urin von Pferden 2.1.6.4. Effekte einer NaCl-Supplementation auf den Wasserhaushalt bzw. die Wasseraufnahme von Pferden 2.2. Equine Gastric Ulcer Syndrome 2.2.1. Definition 2.2.2. Prävalenzen von Magengeschwüren 2.2.3. Risikofaktoren 2.3. Auswirkungen einer NaCl-Supplementation auf die Magenschleimhaut 2.3.1. Auswirkungen bei Pferden 2.3.2. Auswirkungen beim Menschen und anderen Tierspezies 3. Publikation 3.1. The effects of feeding sodium chloride pellets on the gastric mucosa, acid-base, and mineral status in exercising horses 4. Diskussion 4.1. Kritik der Methoden 4.2. Diskussion der Ergebnisse 4.3. Fazit 5. Zusammenfassung 6. Summary 7. Literaturverzeichnis 8. Anhang 8.1. Liste der Vorträge im Rahmen dieser Dissertation 9. Danksagung

Universität Tübingen, Diss., 2006.

Wir stehen im fächerübergreifenden Dialog inner- und außerhalb der Universität und sind auch Ansprechpartner zu den wichtigen Fragestellungen der Zukunft – sei es in Lehre und Studium, in der Forschung, in der Ausbildung des wissenschaftlichen Nachwuchses oder im Transfer von Wissen und technologischem Know-how in Wirtschaft und Gesellschaft. Exemplarische Einblicke in die Chemnitzer Arbeit zu Themengebieten, die auf deutscher und europäischer Ebene als zukunftsweisend diskutiert werden, gibt diese Broschüre. / We invite you with this brochure to join us in the dialogue about our shared future.

Wir stehen im fächerübergreifenden Dialog inner- und außerhalb der Universität und sind auch Ansprechpartner zu den wichtigen Fragestellungen der Zukunft – sei es in Lehre und Studium, in der Forschung, in der Ausbildung des wissenschaftlichen Nachwuchses oder im Transfer von Wissen und technologischem Know-how in Wirtschaft und Gesellschaft. Exemplarische Einblicke in die Chemnitzer Arbeit zu Themengebieten, die auf deutscher und europäischer Ebene als zukunftsweisend diskutiert werden, gibt diese Broschüre. / We invite you with this brochure to join us in the dialogue about our shared future.

This thesis analyses individual and societal relations to human excrement by looking at historical and contemporary examples of symbolics and management systems of human shit and piss. It furthermore connects urban culture to a particular type of perception of the meaning of human waste. End-of-pipe, large scale sewerage solutions for densely populated areas and cities are analysed for their historical origins and contemporary ramifications, and contrasted with examples of classical, mediaeval, early modern and contemporary times in different regions of Europe and India. The cases were presented in a non-chronological order to avoid simple narratives of progress. The focus is on questions of agricultural recycling of excrement and the relevance of human waste for public health issues. Analytical tools during the cross-temporal and cross-cultural case comparison are the categorisations of human excrement as e.g. waste, threat or resource, the technique of dualism-deterritorialisation and occasionally the Entanglement approach. Main results are that the large-scale introduction of sewerage systems in European cities around the world coincides with urbanisation and industrialisation, that pre-industrial dense settlement faced essentially the same excrement management challenges as modern cities do and that the stability of certain management systems has been severely influenced by factors such as power structures, paradigms of purity and piety as well as economic developments. The future relevance of this topic is seen in the predicted rise of urban regions worldwide, but especially in the developing world, a development which is expected to complicate human excrement management issues considerably.