Sammanfattning Bakgrund: Akut myeloisk leukemi (AML) är en av de vanligaste typerna av leukemi, dock är denna cancer sällsynt. AML kan drabba personer i alla åldrar men förekommer vanligast hos vuxna personer som är över 40 år. Idag befinner sig ett antal olika FLT3-hämmare i olika faser i kliniska studier. Kliniska prövningar av FLT3-hämmare för AML visar inte särskilt lovande resultat, detta på grund av framväxande läkemedelsresistans mot FLT3-hämmare. FLT3-ITD och FLT3-TKD är de vanligaste mutationerna som förekommer hos AML-patienter. Läkemedlet gilteritinib är speciellt bland FLT3-hämmare eftersom det hämmar både TKD- och ITD-mutationer. Syfte: Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka tolerabiliteten av gilteritinib samt undersöka om gilteritinib har god effekt hos refraktär/recidiv AML-patienter med FLT3-mutation. Metod: Databasen Pubmed användes för att hitta veteskapliga artiklar som ska analyseras. För att hitta artiklarna användes sökorden "(gilteritinib) AND (relapsed/refractory)". Resultat: Generellt tolererade det flesta patienter gilteritinib tämligen bra. Frekvensen av fullständig remission/fullständig remission med partiell hematologisk återhämtning var högre med gilteritinib jämfört med salvage kemoterapi samt gilteritinib har överlevnadsfördelar jämfört med salvage kemoterapi. Patienter som uppnådde fullständig remission/fullständig remission med partiell hematologisk återhämtning hade längre totalt överlevnad och hade högre grad av FLT3-ITD-clearance jämfört med patienter som inte uppnådde fullständig remission/fullständig remission med partiell hematologisk återhämtning Slutsats: Det flesta patienter från studierna tolererade gilteritnib ganska bra. Gilteritinib har stort terapeutisk fönster samt har överlevnadsfördelar jämfört med salvage kemoterapi. Begräsningar med studierna var att det inte var så många studiedeltagare. Detta ger mindre pålitliga resultat men det är inte så enkelt att genomföra stora studier med många patienter eftersom AML är en sällsynt cancer. / ABSTRACT Background: Acute myeloid leukaemia (AML) is one of the most common types of leukaemia, even if this cancer is relatively rare. AML can affect people of all ages but is most common in adults over 40 years old. Today, a number of FLT3 inhibitors are in various stages of clinical trials. Clinical trials of FLT3 inhibitors for AML are not showing very promising results, due to emerging drug resistance to FLT3 inhibitors. FLT3-ITD and FLT3-TKD are the most common mutations found in AML-patients. The drug gilteritnib is special amoung FLT3 inhibitors because it inhibits both TKD and ITD mutations. Aim: The aim of this literature review was to investigaste the tolerability and to investigate whether gilteritinib has good efficacy in relapsed/refractory AML-patients with FLT3-mutation. Method: The Pubmed database was used to identify scientific articles to analysis. To find the articles, the keyword "(gilteritinib) AND (relapsed/refractory)" were used. Results: In general, most patients tolerated gilteritinib quite well. The frequency of complete remission/complete remission with partial hematologic recovery was higher with gilteritinib compared to salvage chemotherapy. Patients who achieved complete remission/complete remission with partial hematologic recovery had longer overall survival and had higher levels of FLT3-ITD clearance compared to patients who did not achieve complete remission/complete remission with partial hematologic recovery. Conclusion: Most patients from the studies tolerated gilteritinib fairy well. Gilteritinib has large therapeutic window as well and has survival advantages over salvage chemotherapy. Limitations of the studies were that there were not many study participants. This makes for less reliable result, but it is not so easy to conduct large studies with many patients because AML is a rare cancer.

Univerzita Karlova Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra Farmakologie a toxikologie Student: Kateřina Novotná Supervisor: doc. PharmDr. Martina Čečková, Ph.D. Title of diploma thesis: Interaction of gilteritinib with OCT1 and OCT2 transporters; relation to conventional therapy of acute myeloid leukemia. Gilteritinib is one of the recently approved drugs which is primarily used in the treatment of relapsed/refractory acute myeloid leukemia (AML) with mutated FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) receptor. In this project, gilteritinib was investigated in terms of its ability to interact with solute carrier (SLC) membrane transporters, namely with OCT1 and OCT2. These membrane proteins play a role in uptake of endogenous compounds and also drugs into the cells of main elimination organs (liver, kidney), but also to cancer cells. In particular, we wanted to examine potential interaction with daunorubicin and mitoxantrone, drugs traditionally used in AML therapy. First, we performed accumulation study and evaluated, whether gilteritinib is potential inhibitor of OCT1 and OCT2 studying differential uptake of daunorubicin and mitoxantrone into MDCKII-OCT1 and MDCKII-OCT2 cells based on OCT1 and OCT2 inhibition by gilteritinib. Secondly, the study evaluating the transfer of gilteritinib across the...