Les glucides représentent une classe de molécules importante non seulement dans l'industrie alimentaire pour leur apport énergétique, mais aussi en médecine puisqu'ils sont impliqués dans de multiples procédés biologiques. Toutefois, les monosaccharides sont des molécules hautement hydrophiles, ce qui explique leurs piètres propriétés pharmacocinétiques. Il est donc nécessaire de pallier ce problème par la conception de glycomimétiques, soit des dérivés de glucides. Sachant que la fluoration des molécules organiques peut engendrer des composés aux propriétés uniques, l'une des méthodes qui connait un intérêt croissant est la désoxyfluoration des glucides. Néanmoins, l'évaluation biologique de glucides fluorés est souvent difficile, surtout si ces derniers contiennent plusieurs atomes de fluor, car l'installation stéréosélective d'atomes de fluor demeure un défi synthétique de taille. Afin d'apporter notre contribution pour l'avancement des connaissances dans la préparation de fluoroglucides, nous avons proposé de nouveaux chemins synthétiques. Plus précisément, la préparation des analogues 3-désoxy-3-fluoro et 4-désoxy-4-fluoro du D-galactopyranose à partir du lévoglucosan en suivant une approche chiron est décrite dans cette thèse. Ultérieurement, ces composés ont été employés dans des études biologiques afin de vérifier leur potentiel en tant qu'inhibiteurs de protéines galactophiles. À la suite de l'expertise acquise avec le lévoglucosan et voulant déterminer l'influence que peut avoir la présence d'atomes de fluor sur les propriétés physico-chimiques des molécules, nous nous sommes penchés sur la préparation de saccharides polyfluorés. Notamment, les synthèses des dérivés trifluorés du mannose et du talose ainsi que celles de divers hexitols polyfluorés sont décrites dans cette thèse. Néanmoins, des obstacles ont été rencontrés lors de l'installation de l'atome de fluor en C-4 sur les deux trifluorohexopyranoses. Pour remédier à cette situation, une méthode de désoxyfluoration alternative au trifluorure de diéthylaminosulfure (DAST) qui emploie le trihydrofluorure de triéthylamine (Et₃N.3HF) a été développée. La lipophilie de tous les composés a été mesurée et comparée. Également, la conformation dominante en solution de certains composés a été déterminée par RMN et par cristallographie. Les résultats mettent en lumière l'influence de l'atome de fluor sur les propriétés des glucides tout en ouvrant le chemin à de nouvelles molécules d'intérêt en chimie médicinale. / Carbohydrates are an essential class of molecules for living organisms. Besides serving as both a major energy source and structural component, they are also involved in numerous biochemical processes of interest for the pharmaceutical industry, such as molecular recognition. However, native carbohydrates are highly polar molecules having poor pharmacokinetic properties. Therefore, glycomimetic compounds are being developed to tackle this problem. Deoxyfluorination of carbohydrates has emerged as a popular approach to generate glycomimetic tools since the presence of fluorine on organic compounds can lead to molecules with unique properties. Nevertheless, stereo selective syntheses of fluorinated carbohydrates can be quite challenging, especially if there is more than one fluorine incorporated into the carbohydrate scaffold. To bring our own contribution to the field of fluorinated carbohydrates, we proposed new synthetic pathways to prepare 3-deoxy-3-fluoro and 4-deoxy-4-fluoro analogues of D-galactopyranose. The alternative procedures to the decade-long known methods use a chiron approach starting from affordable levoglucosan. These fluorinated galactosides were evaluated as lectin inhibitors and investigated as antiproliferative agents. Following this work, levoglucosan was further used to study the impact of fluorine on the physicochemical properties of carbohydrates. Thus, the preparations of various polyfluorinated compounds such as trifluorinated derivatives of mannose and talose as well as multiple fluorohexitols, are described in this thesis. Lipophilicity of all fluorinated carbohydrates reported in this document has been assessed. In addition, the conformation of some new compounds has been determined both by NMR spectroscopy and by X-ray crystallographic analyses. Moreover, a simple synthetic approach using triethylamine trihydrofluoride (Et₃N.3HF) was developed as an alternative to the diethylaminosulfur trifluoride (DAST) reagent. These results highlight the effect of the fluorine on physical properties of carbohydrates. Furthermore, the different studies could provide tools to help expand research in glycobiology and related fields.

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 juin 2023) / Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Les glucides sont présents dans toutes les sphères de la biologie, mais sous représentés lorsqu'il est question de médicaments. Le développement de médicaments à base de glucides fût freiné initialement par leur complexité et la difficulté de la synthèse organique appliquée aux glucides. Cependant, le travail colossal de mes prédécesseurs a permis de pallier ce problème et les techniques de synthèse sont maintenant à la hauteur des molécules que nous voulons générer. Les désoxyfluoroglucides sont une classe de molécules qui a réussi à se démarquer dans le développement de médicaments à base de saccharide, réglant plusieurs de leurs problèmes. Les propriétés pharmaco-cinétiques améliorées attribuées à ces molécules par l'atome de fluor en font également un outil de choix dans l'exploration des processus biologiques. Afin d'avoir une vue d'ensemble de l'influence de la désoxyfluoration d'un glucide, la synthèse de tous les analogues mono-, di- et trifluorés du glucose en position C2, C3, C4, C6 a été réalisée. La lipophilie des analogues de glucoses fluorés a été déterminée expérimentalement et comparée avec la valeur calculée par des outils de calculs de lipophilie en ligne. Puisque les valeurs expérimentales différaient des valeurs calculées, la théorie de la fonctionnelle de la densité (DFT) a été utilisée afin de développer un outil de calcul de la lipophilie. L'utilisation de l'énergie de désolvatation d'un glucide de la phase organique et aqueuse vers une phase gazeuse a permis de résoudre le problème des calculateurs en ligne pour les fluoroglucides. De plus, l'exploration de la chimie du lévoglucosan a permis l'élaboration d'une nouvelle voie synthétique pour un intermédiaire clé dans la synthèse d'inhibiteurs de galectines, le 3-azido-3-désoxy-α/β-ᴅ-galactopyranose. La synthèse utilisant une cascade réactionnelle en trois étapes (époxydation, réarrangement de Payne, azoturation) a permis de simplifier et de raccourcir la synthèse de deux inhibiteurs de galectine-3 prometteurs pour le traitement de maladies pulmonaires. Par le fait même, cette voie de synthèse permet d'obtenir rapidement un point de départ pour une grande partie des inhibiteurs de galectines. L'application des connaissances obtenus lors de l'études des fluoroglucides sur la nouvelle voie de synthèse de l'intermédiaire clé d'inhibiteurs de galectine a permis le développement de nouveaux motifs homo- et hétérodimérique de thiodigalactosides fluorés. Ces structures pourront être utilisées pour le développement de nouveaux inhibiteurs de galectines avec des propriétés pharmaco-cinétiques optimisées. / Carbohydrates are present in every part of biology but underrepresented when it comes to drugs. The development of carbohydrate-based drugs was initially halted by the complexity and difficulty of organic synthesis associated to carbohydrates. However, the colossal work of my predecessors solved this problem. The synthetic techniques now allow the preparation of the molecules we want to generate. Deoxyfluorinated carbohydrates are a class of molecules which have stand out in the development of carbohydrate-based drugs by solving numerous problems. The improved pharmacokinetics properties attributed to the fluorination of these scaffolds make it a tool of choice in the exploration of biological processes as well. In order to get an overview of the influence of the deoxyfluorination on carbohydrates, the synthesis of all mono-, di-, and trifluorinated glucose analogues at C2, C3, C4, and C6 has been done. The lipophilicity of fluorinated glucose analogues has been experimentally determined and compared to the calculated value obtained by online lipophilicity calculation tools. Since experimental and calculated values differed, DFT was used to develop a lipophilicity calculation tool. Solvation free energy of carbohydrate from the organic and aqueous phase to a gaseous phase were calculated and allowed to solve the problem of online calculators for fluorinated carbohydrates. Furthermore, the exploration of the levoglucosan chemistry led to the elaboration of a new synthetic pathway for a key intermediate in the synthesis of galectin inhibitors, the 3-azido-3-deoxy-α/β-ᴅ-galactopyranose. The synthesis using a three-step reaction cascade (epoxidation, Payne rearrangement, azidation) simplified and shortened the synthesis of two promising galectin-3 inhibitors for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Therefore, this synthetic pathway allows to quickly obtain a starting point for a considerable number of galectin inhibitors. The application of the knowledge obtained during the studies of fluorinated carbohydrates on the new synthetic pathway of the key intermediate of galectin inhibitors allows the development of new motifs of homo- and heterodimers of fluorinated thiodigalactosides. Theses scaffolds could be used in the development of new galectin inhibitors with optimized pharmacokinetics properties.

Un intérêt croissant est porté à la préparation de glucides polyfluorés. Le remplacement de fonctions hydroxyles par des atomes de fluor sur des squelettes d'hexoses pourrait permettre de découvrir de nouvelles molécules aux propriétés uniques. Les glycomimétiques fluorés sont des outils précieux pour l’étude de divers processus biochimiques. Dans nos activités de recherches visant à l’élaboration de nouvelles voies d’accès aux glucides fluorés, nous avons décrit la synthèse d’une série de galactopyranosides mono- et polyfluorés. Le défi synthétique que cela représente, associé à la rareté de certains de ces composés, nous a incités à évaluer leur profil biologique sur une protéine galactophile modèle, la PA-IL, qui est un facteur de virulence de Pseudomonas aeruginosa. Ces travaux de recherche ont porté sur la synthèse d'inhibiteurs d’intérêt pharmaceutique de faibles poids moléculaires qui contournent les inconvénients généralement associés aux oligosaccharides naturels. Seul un nombre limité de glucides fluorés ont été utilisés dans des études biologiques en raison de la difficulté inhérente à leur préparation. Cela nous a poussés à développer diverses voies de synthèse stéréosélectives de dérivés de sucres polyfluorés. Une grande diversité moléculaire a été obtenue grâce à une méthode de synthèse utilisant une approche Chiron à partir de lévoglucosan peu coûteux, processus qui est détaillé dans la présente thèse. Est décrite ici la préparation de composés fluorés dérivés d'hexopyranoses, de glycocluster, disaccharidiques, de glycopeptides et de glycoconjugué d'acide lipoïque. Des analyses structurales et des études RMN ont permis de confirmer la configuration et la conformation des molécules fluorées synthétisées. Certaines propriétés physico-chimiques comme la lipophilie ont été mesurées et l’influence de la stéréochimie relative des atomes de fluor contigus a pu être évaluée. Ces résultats mettent clairement en évidence les défis liés à la préparation de molécules organiques complexes polyhalogénées et ouvrent la voie à de nouveaux outils pertinents pour la chimie médicinale. / There is a growing interest in the preparation of polyfluorinated carbohydrates. The replacement of hydroxyl groups by fluorine atoms on hexopyranoside scaffolds may allow access to the discovery of new chemical entities possessing unique properties. Fluorinated glycomimetics are invaluable tools to study various biochemical processes. As part of ongoing activities toward the preparation of fluorinated carbohydrates, the synthesis of a series of mono- and polyfluorinated galactopyranosides is described. The synthetic challenge they present combined with the scarcity of some of these compounds prompted us to evaluate their biological profile on a model galactophilic protein, PA-IL, a virulence factor from Pseudomonas aeruginosa. This research focused on the chemical synthesis of “druglike” low-molecular weight inhibitors that circumvent drawbacks typically associated with natural oligosaccharides. A limited number of fluorinated carbohydrates have been used in biological investigations because of the challenge they present. This encouraged us to develop diverse synthetic routes towards the stereoselective synthesis of polyfluorinated sugars derivatives. Hence, we report the synthesis of various heavily fluorinated compounds using a Chiron approach from inexpensive levoglucosan. A rich molecular diversity has been achieved, and herein is described the preparation of heavily fluorinated hexopyranoses derivatives, glycocluster, disaccharides, glycopeptides and lipoic acid glycoconjugate. Structural analysis and NMR studies confirm the configuration and conformation for fluorinated carbohydrate analogs, and some physicochemical properties, such as lipophilicities, have been measured and corroborated with the relative stereochemistry of multi-vicinal fluorine atoms. These results clearly highlight challenges related to the preparation of polyhalogenated complex organic molecules and pave the way to access novel medically relevant tools.