Le présent ouvrage traite d'une alternative médicale potentielle pour inhiber l'adhésion bactérienne de la bactérie Pseudomonas aeruginosa. Cette dernière possède deux lectines, dépendantes du calcium (PA-IL et PA-IlL), ayant chacune un site de reconnaissance spécifique aux galactoses et aux fucoses, respectivement. Chez les patients atteints de la fIbrose kystique, le gène CF transmembrane regulator (CFTR) a subi une mutation, ce qui occasionne une augmentation de la présence des résidus fucoses à la surface des cellules épithéliales pulmonaires. L'attachement de cette bactérie pathogène à la glycoprotéine CFTR est la principale cause de virulence de la maladie. Pour ce faire, il a été envisagé d'utiliser les dendrimères pour intervenir dans ce processus d'adhésion bactérienne. Les dendrimères sont une classe de macromolécules monodisperses dont l'architecture arborescente autour d'un coeur plurifonctionnel est souvent comparée à différentes organisations autour de nous. En modifiant l'extrémité de ces structures au moyen de différents groupes fonctionnels, il est possible de leur conférer certaines des propriétés recherchées. Plusieurs applications dans divers domaines ont démontré leur potentiel. Particulièrement du côté de la biologie, ces molécules sont souvent comparées à des protéines, de par leur taille et leur structure globulaire. Lors de l'incorporation de fonctions carbohydrates en périphérie, des recherches ont démontré leur potentiel d'action au niveau des interactions sucres-protéines dues à l'effet cluster (augmentation de l'affinité saccharide-ligand grâce à leur multivalence). Ainsi, pour tenter d'inhiber l'adhésion de la bactérie Pseudomonas aeruginosa à la glycoprotéine CFTR, des glycodendrimères fucosylés et/ou galactosylés en surface sont développés. Basées sur des voies synthétiques appropriées, ces structures sont synthétisées à partir de produits commerciaux sur lesquels des groupements azotures et propargyliques sont installés. Ces fonctions précises permettront d'utiliser la « click chemistry », très régiospécifique et versatile. Par la suite, des tests préliminaires en inhibition compétitive (tests ELLA) et de turbidimétrie ont démontré que les deux lectines de la bactérie Pseudomonas aeruginosa pouvaient interagir avec les unités carbohydrates présentes sur les dendrimères et former un précipité détectable à 490nm en fonction du temps. Ainsi, l'utilisation des dendrimères pour inhiber l'adhésion bactérienne pourrait représenter une thérapie alternative ou un complémentaire aux antibiotiques pour le traitement d'infections mortelles. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Chimie thérapeutique, Fibrose kystique, Pseudomonas aeruginosa, Glycomimétiques, L-fucose, Glycosidation, Cycloaddition 1,3-dipolaire, Métathèse croisée, Dihydroxylation asymétrique.

Les infections urinaires (UTI) sont la forme la plus courante des infections extra-intestinales causées dans 90 % des cas par la bactérie Escherichia coli. Plus de 100 000 personnes sont hospitalisées chaque année aux États-Unis en raison de complications rénales avec des risques de septicémies. La gestion des infections urinaires (UTIs) repose depuis longtemps sur le principe de la thérapie par les antibiotiques. Généralement ces derniers détruisent les bactéries en s'attaquant à leur structure cellulaire et en interférant profondément le cycle cellulaire normal. De ce fait, ces infections bactériennes deviennent une grande problématique au niveau mondial. La surconsommation et la mauvaise utilisation d'antibiotiques ont involontairement produit de nouvelles souches de bactéries résistantes qui ont développé des stratégies de défenses vis-à-vis de ces médicaments et qui peuvent donner naissance à des infections non traitables pouvant mener à la mort. Une nouvelle thérapie serait de mise pour l'éradication de ce phénomène en contre-carrant cette résistance par l'inhibition du premier contact entre la bactérie et les cellules et représenterait une alternative séduisante. L'adhésion bactérienne médiée par les interactions multivalentes protéines-glucides constitue le premier événement de l'infection à la surface urothéliale. La bactérie E. coli comportant des lectines Fim H comme protéines de surface sur leurs pili ne déroge pas à cette règle en se liant spécifiquement aux α-D-mannosydes des récepteurs d'uroplakines pour adhérer aux cellules urothéliales. Considérant l'importance de ce phénomène, notre travail s'est porté sur la synthèse de macromolécules glycosylées servant de mimétiques multivalents. Ces inhibiteurs synthétiques potentiels de l'adhésion bactérienne ont pu être obtenus de façon monodisperse, avec une valence controlée, sous la forme de «glycoclusters» ou «glycodendrimères». En effet, les dendrimères sont des macromolécules très bien définies avec une uniformité et une symétrie pouvant offrir une grande surface fonctionnelle multivalente. Concernant l'approche synthétique, la voie divergente a été empruntée, partant du coeur pour aboutir à des terminaisons fonctionnelles à la surface. Cette croissance dendritique a pu être développée et contrôlée avec l'utilisation d'éléments branchés de type aliphatique ou aromatique en utilisant des réactions efficaces de substitution nucléophile, de couplage peptidique, et de diazotransfert. La fonctionnalisation des dendrimères exhibant des épitopes a été effectuée avec la chimie « click » (ou CuAAc) sur trois dérivés mannosylés différents contenant les fonctions chimiques complémentaires requises. Ainsi, ces structures multivalentes mannosylées ont été synthétisées avec de hauts rendements, avec une variété architecturale controlée dont l'influence a été appréciée lors des investigations biologiques. Dans ce contexte, leur potentiel en tant que ligands synthétiques a été évalué par des tests préliminaires de turbidimétrie avec la lectine végétale Con A et des investigations plus avancées impliquant des tests d'inhibition sur des cellules cancéreuses U87 et des bactéries E. coli. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : E. coli uropathogénique, UTI, Anti-adhésines, Inhibition de l'adhésion bactérienne, Fim H, Mannosides, Multivalence, Glycoclusters, Glycodendrimères, Couplage pepridique, Diazotransfert, Chimie click, Tests d'inhibition d'hémagglutination, FACS.

Un nouveau dendron phénol trialcyne a été développé par analogie avec le dendron phénol triallyle déjà connu. En nous appuyant sur les cœurs dendritiques polyiodés du laboratoire, nous avons obtenu une famille de dendrimères polyalcynes comportant 27, 81 et 243 branches. Des ferrocènes ont ensuite été greffés par chimie « click » à la périphérie de ces dendrimères. La série obtenue permet la reconnaissance électrochimique d’oxo-anions d’intérêt biologique, comme l’ATP, et de cations métalliques. Grâce aux propriétés d’adsorption des grand dendrimères, nous avons obtenu des électrodes de platine modifiées, robustes et recyclables, permettant de réaliser cette reconnaissance. Une série de glycodendrimères comportant 27, 81 et 243 xylopyranosides terminaux a également été synthétisée. Les méthodes de caractérisation de nanoobjets ont été investiguées, et en particulier, les techniques permettant d’obtenir la taille des molécules en solution comme la RMN DOSY et la diffusion dynamique de la lumière (DLS). Enfin, une série de dendrimères robustes comportant 4 à 6 branches alcynes très longues a été développée. Le greffage périphérique par chimie « click » de beta-cyclodextrines méthylées aléatoirement est également rapporté. / A new easily accessible trialkyne phenol dendron has been developed mimicking the already known triallyl phenol dendron. A family of polyalkynyl containing dendrimers with 27, 81 and 243 terminal branches was obtained starting from the classical polyiodo dendritic cores of the laboratory. Ferrocenes were then grafted using “click” chemistry. The dendrimers obtained allowed electrochemical sensing of both biologically interesting oxo-anions like ATP and metallic cations. Robust and recyclable modified platinum electrodes were obtained thank to the adsorption properties of large dendrimers. These electrodes are able to recognize the same ions as the dendrimer in solution. A novel series of glycodendrimers with 27, 81 and 243 modified xylopyranosides termini was synthesized too. The characterization methods for such nanoobjects were investigated, and particularly technics that allow to obtain the size of the molecules like dynamic light scattering (DLS) and DOSY NMR. Finally, a family of robust polyalkynyl containing dendrimers with 4 to 6 enlarged branches was developed. The functionalization with randomly methylated beta-cyclodextrins using “click” chemistry is also reported.