Computational models combined with electrophysiological studies have informed our understanding about the role of hippocampal subfields (dentate gyrus, DG; CA subfields, subiculum) and Medial Temporal Lobe (MTL) cortex (entorhinal, perirhinal, parahippocampal cortices) during working memory (WM) tasks. Only recently have functional neuroimaging studies begun to examine under which conditions the MTL are recruited for WM processing in humans, but subfield contributions have not been examined in the WM context. High-resolution fMRI is well suited to test hypotheses regarding the recruitment of MTL subregions and hippocampal subfields. This dissertation describes three experiments using high-resolution fMRI to examine the role of hippocampal subfields and MTL structures in humans during WM. Experiment 1 investigated MTL activity when participants performed a task that required encoding and maintaining overlapping and non-overlapping stimulus pairs during WM. During encoding, activity in CA3/DG and CA1 was greater for stimulus pairs with overlapping features. During delay, activity in CA1 and entorhinal cortex was greater for overlapping stimuli. These results indicate that CA3/DG and CA1 support disambiguating overlapping representations while CA1 and entorhinal cortex maintain these overlapping items. Experiment 2 investigated MTL activity when participants performed a WM task that required encoding and maintaining either low or high WM loads. The results show a load effect in entorhinal and perirhinal cortex during the delay period and suggest that these regions act as a buffer for WM by actively maintaining novel information in a capacity-dependent manner. Experiment 3 investigated MTL activity when participants performed a WM task that required maintaining similar and dissimilar items at different loads. Analysis of a load by similarity interaction effect revealed areas of activity localized to the CA1 subfield. CA1 showed greater activity for higher WM loads for dissimilar, but not similar stimuli. Our findings help identify hippocampal and MTL regions that contribute to disambiguation in a WM context and regions that are active in a capacity-dependent manner which may support long-term memory formation. These results help inform our understanding of the contributions of hippocampal subfields and MTL subregions during WM and help translate findings from animal work to the cognitive domain of WM in humans.

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Animals utilize a repertoire of defensive behaviors to avoid predators and other noxious stimuli. Successful implementation of these behaviors depends on both the external environment and the internal state of the animal as the brain makes a series of computations to integrate and use such information. Memory systems in particular play a highly influential role in mediating defensive strategies based on previous experiences. These events are encoded in the brain as a form of episodic memory and recruit the hippocampus. Yet, how hippocampal cell populations (i.e., engram ensembles) that drive memory expression modulate downstream neural systems to properly gate defensive behaviors is unknown. To address this, we use activity-dependent labeling strategies to leverage optical control over a hippocampal engram ensemble that encodes the information of a fearful experience (i.e., hippocampal CFC [Contextual Fear Conditioning] engram). Our first experiment aimed to test for the behavioral flexibility of a hippocampal CFC engram, where we use optogenetics to artificially reactivate this fear memory-bearing ensemble across environments that differed in size. We quantified freezing behavior, which is a passive defensive behavior that is commonly associated with negative affective states in rodents, such as fear, and found that environment size influenced the amount of light-induced freezing. From there, our second experiment utilized whole-organ immunohistochemistry, light-sheet microscopy, and graph theoretical analyses to identify regions of interest that were preferentially engaged during hippocampal CFC engram reactivation. Our manipulations conferred positive correlations in brain-wide endogenous cFos expression, induced alterations in network topology, and recruited regions spanning putative memory and defense systems as hubs in respective networks. Lastly, our third experiment aimed to test for the necessity of a hub region for generating light-induced freezing when a hippocampal CFC engram was reactivated in a small arena. Our preliminary results suggest that the lateral hypothalamic area could be one of many regions important for integrating information to generate light-induced freezing, but future work is required to further tease out its role. Overall, by identifying and manipulating the circuits supporting memory function, as well as their corresponding brain-wide activity patterns, it is thereby possible to resolve systems-level biological mechanisms mediating memory’s capacity to modulate behavioral states.

In der Folge eines Status epilepticus entwickelt sich häufig eine chronische Epilepsie. In der vorliegenden Dissertation wurde die Fragestellung bearbeitet, ob ein Inhibitionsverlust im Gyrus dentatus Grundlage der Epileptogenese nach Status epilepticus ist. Ein selbst-erhaltender Status epilepticus (SSSE) wurde an erwachsenen Ratten durch elektrische Stimulation ausgelöst. Das Auftreten spontaner epileptischer Anfälle wurde im Verlauf von acht Wochen nach Status epilepticus zu drei Zeitpunkten (1, 4 und 8 Wochen) mittels Videoüberwachung erfasst. Zu denselben Zeitpunkten und vor Status epilepticus wurden elektrophysiologische Messungen im Gyrus dentatus durchgeführt. Die Aktivität der Prinzipalzellen des Gyrus dentatus unterliegt unter physiologischen Bedingungen einer ausgeprägten inhibitorischen Kontrolle. Durch Analyse von Doppelreizantworten wurden Veränderungen der Inhibition in dieser für die Epileptogenese relevanten Hirnstruktur beurteilt. Im Verlauf von acht Wochen nach SSSE entwickelte sich bei einem Großteil der Versuchstiere eine chronische Epilepsie. Zum spätesten Beobachtungszeitpunkt traten rekurrente spontane epileptische Anfälle bei 80 Prozent der Tiere auf. Die Inhibition im Gyrus dentatus war eine Woche nach Status epilepticus signifikant reduziert. Vier und acht Wochen nach SSSE zeigte sich eine zunehmende Wiederannäherung an die vor dem Status epilepticus erhobenen Messwerte, so dass von einem transienten Inhibitionsverlust im Gyrus dentatus nach Status epilepticus gesprochen werden kann. Zusammenfassend konnte in der Dissertation gezeigt werden, dass sich in der Folge eines Status epilepticus bei der Mehrzahl der Tiere eine chronische Epilepsie entwickelt. Der Inhibitionsverlust im Gyrus dentatus war zu einem Zeitpunkt am größten, da noch keine spontanen epileptischen Anfälle auftraten. Als sich bei den meisten Tieren eine chronische Epilepsie entwickelt hatte, war die Inhibition komplett wiederhergestellt. Daher ist ein Inhibitionsverlust im Gyrus dentatus nach einem Status epilepticus nicht der führende pathophysiologische Mechanismus für die Entwicklung einer chronischen Epilepsie. / Development of chronic epilepsy as a consequence of status epilepticus is a frequent clinical observation. The aim of this work was to test the hypothesis that epileptogenesis after status epilepticus depends on a loss of inhibitory function in the dentate gyrus. A self-sustaining status epilepticus (SSSE) was induced in rats by continuous electrical stimulation of the perforant path. The occurrence of spontaneous epileptic seizures was assessed by video monitoring 1, 4 and 8 weeks after SSSE. At the same time points and directly before SSSE, inhibition in the dentate gyrus was measured using a paired pulse paradigm. In this region, excitability of principal cells is under physiological conditions effectively controlled by the activity of inhibitory interneurons. In addition, the dentate gyrus is relevant for the process of epileptogenesis due to anatomical properties. In the time course after SSSE, the fraction of animals showing spontaneous epileptic seizures increased steadily reaching 80 % after eight weeks. One week after SSSE, inhibition in the dentate gyrus was significantly reduced. This loss proved to be transient, as inhibition recovered after 4 weeks and reached pre-status values after 8 weeks. In conclusion, the majority of animals developed chronic epilepsy as a consequence of status epilepticus. Loss of inhibition in the dentate gyrus was maximal while spontaneous seizures had not yet developed. Inhibition was normalized when most animals had become epileptic. Thus, loss of inhibition in the dentate gyrus following status epilepticus is not a decisive mechanism in the emergence of spontaneous seizures.

Lensemble du travail de recherche réalisé s'est concentré sur l'évaluation du rôle fonctionnel que peut exercer le gène circadien Per2 sur les capacités de prolifération et différenciation des cellules souches/progénitrices à l'origine de la neurogenèse hippocampique. Ce travail a comporté d'une part, une cartographie phénotypique exhaustive de l'identité des cellules exprimant la protéine PER2 au sein de la structure hippocampique, et d'autre part une étude approfondie des conséquences de la l'invalidation de ce gène sur la régulation de la neurogenèse dans l'hippocampe de souris adultes. Dans la première partie de notre travail, nous avons démontré par une analyse immunohistochimique détaillée, qu'au niveau du gyrus dentelé (DG) de souris adultes, les cellules proliférantes exprimaient la protéine PER2 et que cette expression persistait dans les cellules de la lignée neuronale à différents stades de maturation. Par ailleurs, à l'inverse du noyau suprachiasmatique (centre générateur des rythmes circadiens), nous avons également pu observer une expression constante de cette protéine durant une période de 24h (Borgs et al, soumis). Dans la seconde partie de notre travail, nous nous sommes interrrogés sur le rôle fonctionnel que pouvait exercer le facteur de transcription circadien Per2 dans le DG de souris adultes. Nous avons montré que linvalidation de ce gène entraine dans le DG des souris déficientes pour la protéine PER2, une augmentation significative de la prolifération des progéntieurs neuronaux, ainsi que du nombre de neurones immatures. Cependant, nous navons observé aucune différence dans la génération de neurones matures (neurogenèse) entre le DG de souris sauvages et de souris invalidées pour Per2. Nos données ont révélé que le surplus de cellules en prolifération et de neurones immatures observés dans le DG de souris délétées pour Per2 apparaît donc totalement compensé par une augmentation de la mort cellulaire (Borgs et al, soumis). Pour étudier limplication fonctionnel de la protéine PER2 sur le contrôl de la prolifération de progéniteurs/cellules souches à lorigine de la neurogenèse adulte, nous avons mis au point la culture en suspension de cellules souches/progénitrices issues du DG post-natale de souris sauvages et déficientes pour Per2. Après 5 jours de culture, nous avons observé la formation de neurosphères dont la taille et dont la croissance était plus importante chez les souris déficientes pour Per2 que chez leurs homologues sauvages. Ce modèle de culture de DG nous a permis détudier de façon plus présice le destin cellulaire emprunté par les cellules proliférantes/souches dans le modèle muté, comparé au modèle sauvage. En condition de culture favorisant la différenciation, nous avons observé un plus grand nombre de neurones générés à partir des neurosphères issues de cellules de DG de souris mutées pour PER2. Ce modèle de culture de cellules progénitrices/souches issues du DG, confirme les résultats précédemment obtenus concernant le rôle de Per2 dans le contrôle de la prolifération et de la génération de nouveaux neurones in vivo. Parallèlement, nous avons tenté de déterminer si lexpression de Per2 pouvait exercer un rôle similaire au DG au sein de la zone sous ventriculaire antérieure (SVZ), la seconde zone où persiste de la neurogenèse tout au long de la vie. La SVZ du cerveau adulte représente un réservoir de progéniteurs proliférant qui vont cheminer le long dun courant rostral de migration pour atteindre le bulbe olfactif dans lequel ils vont se différencier en neurones. La protéine Per2 se révèle être exprimée dans les progéniteurs en prolifération exprimant Ki67. Tout comme dans le DG de souris adultes déficientes pour Per2, nous avons dénombré in vivo et in vitro une augmentation importante du nombre de cellules en prolifération comparé aux souris sauvages. Per2 semble donc être un des protagonistes impliqué dans la régulation de la prolifération et de la différenciation des progéniteurs/cellules souches à lorigine de la neurogenèse hippocampique.

This review has examined the spatial and temporal neural activation of speech comprehension. Six theories on speech comprehension were selected and reviewed. The most fundamental structures for speech comprehension are the superior temporal gyrus, the fusiform gyrus, the temporal pole, the temporoparietal junction, and the inferior frontal gyrus. Considering temporal aspects of processes, the N400 ERP effect indicates semantic violations, and the P600 indicates re-evaluation of a word due to ambiguity or syntax error. The dual-route processing model provides the most accurate account of neural correlates and streams of activation necessary for speech comprehension, while also being compatible with both the reviewed studies and the reviewed theories. The integrated theory of language production and comprehension provides a contemporary theory of speech production and comprehension with roots in computational neuroscience, which in conjunction with the dual-route processing model could drive the fields of language and neuroscience even further forward.

En plus des crises, les patients atteints d'épilepsie du lobe temporale (ELT) souffrent de déficits cognitifs tels que des troubles de l'apprentissage et de la mémoire épisodique. La formation de la mémoire épisodique nécessite des interactions entre le cortex et l'hippocampe pendant le sommeil. Ces interactions sont orchestrées par l'oscillation lente qui est générée dans le réseau thalamocortical. L'oscillation lente se propage dans d'autres structures sous corticales mais l'hippocampe semble être moins influencé. Cela pourrait être du à la fonction de filtre du gyrus denté. Dans l'ELT, le gyrus denté subit une réorganisation structurelle et fonctionnelle qui pourrait altérer sa fonction de filtre et aussi modifier la propagation d'activités épileptiformes du cortex vers l'hippocampe. Cependant, la propagation de rythmes physiologiques du cortex vers le réseau hippocampique pendant l'épileptogenèse a été peu étudié. Ce travail de thèse a eu pour but d'étudier l'influence des oscillations lentes corticales sur le potentiel de membrane et la décharge des cellules granulaires du gyrus denté dans un modèle d'ELT sous anesthésie. Nos résultats montrent une augmentation de la modulation du potentiel de membrane et ainsi que de la décharge des cellules granulaires du gyrus par l'oscillation lente corticale pendant l'épileptogenèse. Les changements qui s'opèrent dans le gyrus denté pendant l'épileptogenèse le rendraient plus permissif aux informations en provenance du cortex facilitant ainsi la propagation des oscillations lentes du cortex vers l'hippocampe. / In addition to seizures, patients with temporal Lobe Epilepsy (TLE) suffer from cognitive deficits such as learning and episodic memory impairment. The functional interactions between the cortex and the hippocampus notably during sleep are thought to be important for episodic memory formation. These interactions are orchestrated by the slow oscillation which is generated in thalamo-cortical networks. The slow oscillation is not confined to thalamo-neocortical networks but propagates to other subcortical structures but the hippocampus seems however less strongly influenced by the widespread propagation of the slow oscillation. This could result from the gate function of the dentate gyrus. In TLE, the dentate gyrus is associated with profound structural and functional network alterations which can alter the propagation of pathological activities such as epileptiform discharges from the cortex to the hippocampus. However, whether and how epilepsy modifies the impact of physiological activities on hippocampal networks remains to be investigated. This work was designed to study the influence of slow cortical oscillations on the membrane potential and discharge of granule cells in the dentate gyrus in an animal model of TLE. Our results show an increase in the modulation of membrane potential and as well as the discharge of granule cells in the dentate gyrus by the cortical slow oscillation during epileptogenesis. The changes that occur in the dentate gyrus during epileptogenesis would make it more permissive facilitating the spread of slow oscillations from the cortex to the hippocampus.

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Bisherige Bildgebungsstudien haben gezeigt, dass die Integration semantischer Information in den Satzkontext mit einer Aktivierung links-hemisphärischer frontotemporaler Hirnregionen assoziiert ist [1]. Die Aktivierungsmuster werden dabei in Abhängigkeit von der Schwierigkeit der semantischen Integration moduliert, wobei der Grad der Prädizierbarkeit des finalen Nomens eine große Rolle spielt. Um diesen zu variieren, wurden Sätze mit erwarteten, unerwarteten, semantisch inkorrekten und Pseudowort-Endungen experimentell im Rahmen einer lexikalischen Entscheidungsaufgabe verglichen. Bisherige Bildgebungsstudien haben dieses Paradigma vornehmlich visuell präsentiert [1]. Im Gegensatz dazu wurde in dieser Studie die semantische Integration beim auditiven Sprachverständnis untersucht. Die vorliegenden Ergebnisse deuten darauf hin, dass sowohl der Gyrus frontalis inferior als auch der Gyrus temporalis medius Kernreale für die semantische Integration beim auditiven Sprachverständnis darstellen. Die Konnektivitätsanalysen liefern zudem Hinweise darauf, dass diese Hirnregionen Teil eines fronto-temporalen Netzwerkes sind, das auf eine erhöhte Schwierigkeit beim Abruf und der Integration semantischer Information reagiert. Insgesamt zeigt sich ein Effekt der Integrationsschwierigkeit sowohl in den Verhaltenseffekten, als auch in den Hirnaktivierungen und der überregionalen Konnektivität. Das verwendetet Paradigma ist damit ein valides Instrument für die Untersuchung der semantischen Integration beim auditiven Sprachverständnis. Referenzen: [1] Baumgaertner, A., C. Weiller, and C. Buchel, Event-related fMRI reveals cortical sites involved in contextual sentence integration. Neuroimage, 2002. 16(3), S. 736-45.:1 Einführung und theoretischer Hintergrund 1 1.1 Modelle zur Sprachverarbeitung – vom 19. Jahrhundert bis zur Gegenwart 2 1.2 Aktuelle Befunde zur semantischen Sprachverarbeitung 6 1.2.1 Der Gyrus frontalis inferior 7 1.2.2 Der Gyrus temporalis medius 8 1.2.3 Temporofrontale Interaktionen beim Sprachverständnis 9 1.3 N400 und BOLD-Signal als funktionelle und anatomische Korrelate der Sprachverarbeitung 10 1.4 Einordnung der vorliegenden Studie 11 2 Aufgabenstellung 15 3 Material und Methoden 16 3.1 Versuchspersonen 16 3.2 Funktionelle Magnetresonanztomographie 16 3.3 Durchführung und Versuchsaufbau 17 3.3.1 Stimuli 17 3.3.2 Experimentelles Design 19 3.3.3 Messparameter 20 3.3.4 fMRT-Experiment 20 3.4 Datenauswertung 22 3.4.1 Verhaltensdaten 22 3.4.2 fMRT-Daten 23 4 Ergebnisse 29 4.1 Verhaltensdaten 29 4.1.1 Fehlerraten 29 4.1.2 Reaktionszeiten 31 4.2 fMRT-Daten 33 4.2.1 Haupteffekte 33 4.2.2 Differentielle Effekte 38 4.2.3 Psychophysiologische Interaktionen 48 5 Diskussion 53 5.1 Verhaltensdaten 53 5.1.1 Fehlerraten 53 5.1.2 Reaktionszeiten 54 5.2 fMRT-Daten 55 5.2.1 Diskussion der Haupteffekte und der differentiellen Effekte 55 5.2.2 Diskussion der PPI Ergebnisse 64 5.3 Fazit und Ausblick 68 6 Zusammenfassung 70 7 Literaturverzeichnis 75 8 Anhang 86