para diversos tipos de tratamento, como doenças auto-imunes, inflamatórias e até para pacientes submetidos a transplante de órgãos. Assim também, é capaz de causar efeitos adversos como toxicidade hepática e mais frequentemente a mielossupressão. Tiopurina Smetiltransferase (TPMT), uma enzima que catalisa a S-metilação dessas drogas, exibiu um polimorfismo genético em 10% de Caucasianos, sendo 1/300 indivíduos com completa deficiência. Pacientes intermediários ou completamente deficientes da atividade de TPMT estão em risco por excessiva toxicidade após receberem doses padrões de medicações tiopurínicas. O presente estudo visa a 1) pesquisar a frequência desses polimorfismos (TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*3B e TPMT*3C) em populações de doadores de sangue em Hospital terciário Universitário e em pacientes que utilizem a Azatioprina para o tratamento da hepatite autoimune e transplantado renal, 2) padronizar os métodos para a identificação dos polimorfismos e associá-los com os níveis dos metabólitos da AZA. Esses achados podem explicar os efeitos benéficos da Azatioprina e ter importante implicação para o desenho de novas terapias específicas em doenças autoimunes e em transplante de orgãos / Thiopurine drugs such as azathioprine (AZA) are widely used for many types of treatment: autoimmune and inflammatory diseases and for patients who had undergone organ transplantation. AZA is capable of causing adverse effects such as hepatotoxicity and myelosuppression. Thiopurine S-methyltransferase (TPMT), which catalyzes the Smethylation of such drugs, exhibits a genetic polymorphism in 10% of Caucasians, and 1 / 300 individuals with complete deficiency. Patients who are intermediary or completely deficient in TPMT activity are at risk for excessive toxicity after receiving standard doses of thiopurine drugs. This recent study aims to 1) investigate the frequency of these polymorphisms (TPMT*2, TPMT*3A, TPMT * 3B and TPMT*3C) in blood donors from a terciary University Hospital and in patients using azathioprine for the treatment of autoimmune hepatitis and transplanted kidney; 2) standardize the methods for the identification of polymorphisms and associate with levels metabolites of AZA. These findings may explain the beneficial effects of azathioprine and have important implications to design new therapies for autoimmune diseases and organ transplant

Introdução: A infecção pelo vírus da hepatite C é atualmente um dos maiores problemas de saúde pública em todo o mundo. Sua principal via de transmissão é a parenteral, por meio da transfusão de sangue e hemoderivados e pelo uso de drogas injetáveis. A transmissão por via sexual é controversa e vem sendo objeto de estudos nos últimos anos. Objetivo: Avaliar a frequência do vírus da hepatite C em portadores de doenças sexualmente transmissíveis, correlacionar os achados sorológicos da população estudada com os fatores de risco para transmissão do vírus da hepatite C e analisar o papel da via sexual como meio de transmissão da doença. Casuística e Métodos: O estudo foi realizado em 1.000 pacientes portadores de doenças sexualmente transmissíveis atendidos no Centro de Saúde Escola Geraldo Paula Souza da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo e no Ambulatório de Doenças Sexualmente Transmissíveis da Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, no período de janeiro de 2004 a dezembro de 2006. Os pacientes foram entrevistados para identificação de fatores de risco para transmissão do vírus da hepatite C e foram colhidas amostras para realização de sorologia para hepatite C e HIV. Os dados coletados incluiram idade, orientação sexual, antecedente pessoal de transfusão de sangue ou hemoderivados antes de 1993, antecedente pessoal de uso de drogas injetáveis e a presença de tatuagem ou piercing. Resultados: Do total de 1.000 pacientes estudados, 44 (4,4%) apresentaram sorologia positiva para hepatite C. A avaliação do subgrupo de pacientes que não apresentava fatores de risco para transmissão do vírus da hepatite C apresentou taxa de soropositividade de 3,68% Os fatores de risco estatisticamente significantes (p<0,05) na população estudada foram o uso de droga injetável, infecção pelo HIV e idade igual ou superior a 29 anos. Conclusão: Em nosso trabalho, com a aplicação de modelo logístico multivariado, os fatores de risco estatisticamente significantes para transmissão do vírus da hepatite C foram o uso de droga injetável, infecção pelo HIV e idade igual superior a 29 anos, resultados semelhantes aos dados de literatura. Não foram estatisticamente significantes as associações entre presença de tatuagem, presença de piercing, orientação sexual e positividade ao anti-VHC. As taxas de prevalência observadas na população total estudada, bem como no subgrupo dos pacientes sem fatores de risco para hepatite C são maiores que as taxas observadas em estudos populacionais, o que nos permite inferir que a via sexual, embora secundária, deva ser considerada como possível via de transmissão do vírus da hepatite C / Introduction: The infection caused by the Hepatitis C virus (HCV) is currently one of the major issues in public health all over the world. The viruss main route of transmission is parenteral, either by transfusion of blood and blood products or by intravenous drug use. The transmission of HCV by sexual contact is questionable, and has become the focus of recent studies. Objective: To evaluate the rate of hepatitis C virus detection in patients with sexually transmitted diseases, and to correlate the serologic findings with risk factors for acquiring the HCV, in order to study the role of the sexual contact as a mode of transmission of the virus. Methods: One thousand patients with sexually transmitted diseases who regularly attended the outpatient clinic of the University of São Paulo School of Public Health and the Division of Dermatologys outpatient clinic for Sexually Transmitted Diseases at the University of São Paulo Clinics Hospital were admitted to the study, from January 2004 to December 2006. Patients were enquired about risk factors for hepatitis C virus acquisition. Analyzed data included age, sexual orientation, blood or blood product transfusion before 1993, intravenous drug use and presence of tattoos or body piercing. Blood samples were then collected for both hepatitis C and HIV serologic testing. Results: Forty-four of the 1,000 patients studied (4.4%) had positive hepatitis C virus serology. Among those patients with no risk factors for hepatitis C infection, the rate of positive serology was 3.68%. Risk factors significantly associated (p<0.05) with hepatitis C virus acquisition were: intravenous drug use, concomitant HIV infection and age 29 years or greater. Conclusions: Through a multivariate analysis, our study showed that the risk factors with a statistically significant correlation with hepatitis C virus positivity were intravenous drug use, HIV infection and age 29 years or greater, which were similar to those described in other studies. There was no significant association between HCV positivity and tattoos, body piercing or sexual orientation. However, the prevalence of hepatitis C virus in our study population and in the subgroup of patients with no risk factors was higher than the prevalence in other populational studies. These results suggest that sexual contact should be considered as a possible mode of hepatitis C virus transmission, even though it may have a secondary role

Vinte e seis pacientes portadores de Hepatite C crônica e co-infectados pelo HIV, sem outras causas para hepatopatia e virgens para a terapia do VHC, foram tratados com Interferon Peguilado Alfa 2a de 40 KDa associado a Ribavirina por 48 semanas. Coletamos 20 amostras - horas 0, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, dias 3, 4,7, 8, 15, 22, 29, 43, 57 e semana 12 - para quantificação do HCV (TaqMan®) e do HIV após o início da terapia. Os dados basais evidenciavam que o Genótipo 1 correspondia a 15 pacientes, enquanto o Genótipo 3 a 11. A mediana do VHC foi de 1.285.000 UI/ml, CD4 médio 573/mm3 e a média da carga viral do HIV 1109 cp/ml. Em uma análise por intenção de tratamento, o percentual obtido de resposta virológica sustentada (RVS) foi 26,9%. A única correlação estatisticamente significativa entre as variáveis analisadas e parâmetros cinéticos calculados, e a obtenção de RVS ocorreu entre RVS e Genótipo 3 (p < 0,04). Houve ajuste para os parâmetros cinéticos calculados para 18 pacientes. Pacientes com RVS apresentaram maiores taxas de eficiência do Interferon, eliminação de células infectadas e eliminação de vírions livres, assim como as Fases 1 e 2 foram mais rápidas entre eles. A ausência de redução do VHC de um log10 em 24 ou 48 horas, obteve um VPN de 100% para RVS. Ausência de queda de dois log10 nos dias oito e 29 obteve VPN de 92,31% e 100%, havendo associação entre a presença dessa resposta virológica precoce (RVP) e a obtenção de RVS (p=0,003 e p=0,01). A cinética viral mostra-se uma ferramenta útil no manejo clínico e predição muito precoce da ausência de RVS, o que é muito importante, particularmente para os co-infectados com o HIV, ante o complexo manuseio clínico dessa situação. / Twenty six co-infected patients were treated with PegIFN A2A and Ribavirin for 48 weeks. Twenty samples were drew at hours 0, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, days 3, 4, 7, 8, 22, 29, 43, 57 and week 12 to HIV and HCV (TaqMan®) quantification after began medication. Basal data showed Genotype 1 in 15 patients, 3 in 11. Median HCV were 1.285.000 UI/ml, mean CD4 573/mm3 and mean HIV 1109 cp/ml. SVR was associated only with Genotype 3 (p<0,04). Overal SVR (ITT) were 26,9%. We obtained fitted viral kinetics parameters for 18 patients. Patients with SVR showed higher Interferon efficacy, infected cells clearance, free virion clearance and faster phase 1 and 2. Reduction on HCV load of less than one log10 at 24 or 48 hs had a NPV of 100% for SVR. Less than two log decay at days 8 and 29 had 92,31 and 100% of NPV and the presence of those reduction were associated with SVR p=0,003 and p=0,01). Viral kinetics are an important tool regarding clinic management and very early prediction of absence of SVR, wich is very important for the HIV co-infected patients for whom the clicical management is very complex.

INTRODUÇÃO: Hepatite B é uma das doenças infecciosas mais prevalentes no mundo, controlada em países onde a vacinação foi implantada, porém permanece alta em populações de risco e em países onde a transmissão vertical e horizontal intradomiciliar ainda persiste. O Estado de Santa Catarina é considerado hoje uma região de alta endemicidade para o VHB, tem uma prevalência estimada de AgHBs em doadores de sangue de 1,14%, o que é consideravelmente maior do que aquela estimada para o Brasil (0,61%). Em Chapecó, oeste de Santa Catarina, a prevalência do AgHBs em doadores de sangue foi de 3,2% em 1999, 1,63% em 2000 e 1,54% em 2001, significativamente maior do que em outras cidades do Estado. OBJETIVOS: Estudar os portadores de hepatite B crônica no município de Chapecó, possibilitando o conhecimento das características epidemiológicas, clínicas e laboratoriais do vírus nesta região de alta endemicidade. MÉTODOS: Estudou-se dois grupos de portadores de hepatite B crônica naquela região. O primeiro grupo (Grupo A) foi composto pelos casos notificados no ano de 1996 e o segundo grupo (Grupo B) foi composto pelos casos notificados no ano de 2006. RESULTADOS: Dos 352 pacientes notificados nos anos de 1996 e 2006 como portadores de hepatite B crônica no Município de Chapecó, 150 pacientes foram elegíveis após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão. A média de idade na época da notificação do grupo A foi de 29,9 anos (± 10,3) e do grupo B foi de 34,9 anos (± 11,9). O principal meio de diagnóstico foi após doação de sangue, sendo 53,6% pacientes no grupo A e 34,8% pacientes no grupo B. A maioria nasceu na região Oeste de Santa Catarina, sendo a cidade de Chapecó a mais freqüente. Seus familiares são naturais, em sua maioria, do Estado do Rio Grande do Sul. 96,4% dos pacientes do grupo A e 86,4% do grupo B apresentam AgHBe negativo. A maioria dos pacientes nos dois períodos estudados apresentava valores de ALT até 2x o LSN. 60,2% dos pacientes AgHBe negativos do grupo A apresentava carga viral <= 2.000 UI/mL, enquanto no grupo B 78,3% apresentava carga viral > 2.000 UI/mL. Todos os 105 pacientes que tiveram o VHB genotipado, apresentaram VHB genótipo D. CONCLUSÕES: A maioria dos pacientes é natural do Oeste de Santa Catarina e seus familiares do Estado do Rio Grande do Sul e Região do Mediterrâneo. Aminotransferases próximas aos limites da normalidade, AgHBe negativo e VHB genótipo D caracterizam os portadores de hepatite B crônica nessa região. A maioria dos pacientes do grupo A apresentou carga viral <= 2.000 UI/mL e no grupo B carga viral > 2.000 UI/mL. / INTRODUCTION: Viral hepatitis B is one of the most prevalent infectious diseases in the world. It remains under control in countries where vaccination programs have been established; however, its prevalence is still high in atrisk populations and in countries where vertical and horizontal intra domestic transmission persists. Santa Catarina province is currently considered a region of high endemicity for hepatitis B virus (HBV), with an estimated prevalence of 1.14% HBsAg in blood donors, which is considerably higher than the estimated prevalence for the country (0.61%). In Chapecó, a city located in the western region of the province, HBsAg prevalence in blood donors was 3.2% in 1999, 1.63% in 2000 and 1.54% in 2001, values that were significantly higher than in other cities of the province. OBJECTIVES: To study the carriers of chronic hepatitis B in the city of Chapecó in order to determine the epidemiological, clinical, and laboratorial aspects of HBV infection in this high endemicity region. METHODS: Two groups of carriers in that region were studied. The first group, designated Group A, was composed of cases that had been notified in the year 1996; while the second group, designated Group B, comprised cases that had been notified in the year 2006. RESULTS: From the 352 patients that had been notified as chronic hepatitis B carriers in the years 1996 and 2006 in Chapecó, 150 were eligible for inclusion in the study according to the inclusion and exclusion criteria. The mean age at the time of notification for Group A was 29.9 yearsold (±10.3) and for Group B was 34.9 years-old (± 11.9). The main reason leading to the diagnosis was routine screening of blood donors, which was responsible for 53.6% of diagnoses in Group A and 34.8% of diagnoses in Group B. The majority of patients were born in western Santa Catarina province, most frequently in the city of Chapecó. Their relatives were mostly from Rio Grande do Sul province. HBeAg was negative in 96.4% of Group A patients and 86.4% of Group B patients. The majority of patients from both periods studied had ALT values up to twice the upper normal limit (UNL). From HBeAg negative patients of Group A, 60.2% had a viral load <= 2.000 UI/mL; while from those of Group B, 78.3 % had viral loads > 2.000 UI/mL. All of the 105 cases in which the genotype of HBV has been determined were infected by genotype D HBV. CONCLUSIONS: The majority of patients were born in western Santa Catarina, and their relatives were from Rio Grande do Sul province or from Europe Mediterranean countries. Viral hepatitis B carriers from this region characteristically had aminotransferases close to the normal limits, negative HBeAg and were infected with genotype D HBV. Most of the patients from Group A had viral loads <= 2.000 UI/mL, while most of the patients from Group B had viral loads > 2.000 UI/mL.

O presente estudo teve como objetivo verificar a associação entre o líquen plano oral (LPO) e a infecção de hepatite C (HCV) crônica em duas populações distintas do município de São Paulo. Foram avaliados um total de 308 pacientes distribuídos em dois grupos de estudo: grupo HCV composto por 275 pacientes (132 homens e 143 mulheres; idade média = 49,8 anos) com infecção de HCV crônica; e o grupo LPO composto por 33 pacientes (10 homens e 23 mulheres; idade média = 52,9 anos) com LPO. No grupo HCV o diagnóstico da infecção crônica foi estabelecido através de sorologia para anti-HCV (MEIA, kit AxSYM® HCV version 3.0, Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois) confirmado pela pesquisa de RNA-HCV através do teste PCR qualitativo (Cobas Amplicor HCV MonitorTM test, version 2.0, Roche Diagnostic Systems, NJ, USA). No grupo LPO o diagnóstico para lesões orais seguiu critérios estabelecidos pela World Health Organization (WHO) em 1978 e posteriormente modificados por van der Meij e van der Waal em 2003. Como critérios de exclusão para o grupo HCV pacientes que fizeram uso de interferon e/ou ribavirina por um período menor que 6 meses foram excluídos do estudo, assim como pacientes que encontravam-se em terapia antiviral para HCV. Neste grupo a presença de co-infecções - HIV, HBV, HTLV - também foi desconsiderada. No grupo LPO pacientes com diagnóstico clínico sugestivo de reação liquenóide por uso a drogas (RLD) e reação liquenóide por contato (RLC) foram excluídos da amostra, assim como pacientes tratados local ou sistemicamente para LPO por um período menor que 6 meses. Casos com achados histopatológicos de displasia liquenóide também foram desconsiderados. Para análise dos resultados duas comparações foram efetuadas: (1) no grupo HCV a prevalência de LPO foi determinada e comparada com a prevalência de LPO em nossa instituição (grupo controle); (2) no grupo LPO a prevalência da infecção de HCV foi determinada e comparada com a prevalência da infecção de HCV na população de São Paulo. A prevalência de LPO em pacientes com HCV crônica (grupo HCV) foi de 2,18% e de 1,54% no grupo controle (P = 0,39). A prevalência de HCV crônica em pacientes com diagnóstico de LPO (grupo LPO) foi de 3,03% e de 1,42% na população em geral (P = 0,39). Nenhuma diferença estatisticamente significante foi verificada quando os grupos foram comparados. Em nossa análise não foi verificada associação entre o LPO e a infecção de HCV crônica, nas duas populações avaliadas no município de São Paulo. / The objective of the present study was to verify the association between oral lichen planus (OLP) and chronic hepatitis C virus infection (HCV) in two distinct populations in the municipality of São Paulo. A total of 308 patients were evaluated distributed in two study groups: group HCV, comprising 275 patients (132 men and 143 women; average age = 49.8 years old) with chronic HCV infection; and group OLP, comprising 33 patients (10 men and 23 women; average age = 52.9 years old) with OLP. In group HCV, the diagnosis of chronic infection was established through serology for anti-HCV (MEIA, kit AxSYM® HCV version 3.0, Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois) confirmed by RNA-HCV research through qualitative PCR testing (Cobas Amplicor HCV MonitorTM test, version 2.0, Roche Diagnostic Systems, NJ, USA). In group OLP, the diagnosis of oral lesions followed the criteria established by the World Health Organization (WHO) in 1978 and later modified by van der Meij and van der Waal in 2003. As exclusion criteria for group HCV, patients that made use of interferon and/or ribavirin for a period below 6 months were excluded from the study, as well patients that were under antiviral treatment for HCV. In this group the presence of co-infections - HIV, HBV, HTLV - was also discarded. In group OLP, patients with clinical diagnosis suggestive of drug-induced lichenoid reactions (DLR) and oral lichenoid lesions related to dental materials (LLDM) were excluded from the sample, as well as patients treated locally or systemically for OLP for a period below 6 months. Cases with histopathological findings of lichenoid dysplasia were also discarded. For result analysis, two comparisons were conducted: (1) in group HCV, OLP prevalence was determined and compared to OLP prevalence in our institution (control group); (2) in group OLP, the prevalence of HCV infection was determined and compared to the prevalence of HCV infection in the São Paulo population. OLP prevalence in patients with Chronic HCV (group HCV) was 2.18% and 1.54% in the control group (P = 0.39). Chronic HCV prevalence in patients with a diagnosis of OLP (group OLP) was 3.03% and 1.42% in the general population (P = 0.39). No statistically significant difference was verified when groups were compared. Our study did not verify an association between OLP and chronic HCV infection in the two populations assessed in the municipality of São Paulo.

Introdução: Os anticorpos antiproteína P ribossomal (anti-P) são considerados marcadores sorológicos específicos do Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) e estão associados a acometimento hepático nesta doença. As semelhanças entre a hepatite autoimune (HAI) e a hepatite associada ao LES levou ao questionamento se o anticorpo anti-P também estaria presente na HAI. Objetivo: Avaliar a frequência e significância clínica do anticorpo anti-P em uma grande coorte de pacientes com HAI. Métodos: Foram analisados os soros de 96 pacientes com HAI, coletados no diagnóstico e comparados com 82 soros de indivíduos saudáveis. Todos os soros foram testados para a presença do anticorpo anti-P pelo método de ELISA, do anticorpo anti-DNA de dupla fita pelo método de imunofluorescência indireta usando Crithidia luciliae e do anticorpo anti-Sm pelo método de ELISA. Os critérios de exclusão adotados foram a presença de outros anticorpos específicos de LES como o anti-DNA de dupla fita (n=1) e o anti-Sm (n=2) ou se o paciente apresentasse o diagnóstico de LES definido pelo Colégio Americano de Reumatologia (n=0). Os prontuários médicos foram revisados para dados demográficos, clínicos e resultados de exames laboratoriais relacionados a hepatopatia e anticorpos específicos de HAI. Resultado: Títulos moderados ou alto (> 40 U) de anti-P foram encontrados em 9,7% (9/93) dos pacientes com HAI e em nenhum dos controles (p = 0,003). No diagnóstico, os pacientes com anti-P positivo ou negativo apresentavam características demográficas/clínicas semelhantes, como a frequência de cirrose (44,4% vs 28,5%, p = 0,44) e exames laboratoriais relacionados a hepatite (p > 0,05). Entretanto, ao final do seguimento destes pacientes (média de 10,2 ± 4,9 anos), os pacientes positivos para anticorpos anti-P apresentaram uma maior frequência de cirrose quando comparados a pacientes negativos para anti-P (100% vs 60%, p = 0,04). Conclusão: a demonstração da presença do anticorpo anti-P em pacientes com HAI sem evidência de LES sugere um mecanismo comum de acometimento hepático nestas duas doenças. Além disso, a presença deste anticorpo parece predizer um pior prognóstico nos pacientes com HAI / Background: Autoantibodies to ribosomal P proteins (anti-rib P) are specific serological markers for systemic lupus erythematosus (SLE) and are associated with liver involvement in this disease. The similarity in autoimmune background between autoimmune hepatitis (AIH) and SLE- associated hepatitis raises the possibility that anti-rib P antibodies might also have relevance in AIH. Aims: To evaluate the frequency and clinical significance of anti-rib P antibodies in a large AIH cohort. Methods: Sera obtained at diagnosis of 96 AIH patients and of 82 healthy controls were tested for IgG anti-ribosomal P protein by ELISA. All of the sera were also screened for other lupus-specific autoantibodies, three patients with the presence of anti-dsDNA (n=1) and anti-Sm (n = 2) were excluded. Results: Moderate to high titers (> 40 U) of anti-rib P antibody were found in 9.7% (9/93) of the AIH patients and none of the controls (P = 0.003). At presentation, AIH patients with and without anti-rib P antibodies had similar demographic/clinical features, including the frequency of cirrhosis (44.4% vs. 28.5%, P = 0.44), hepatic laboratorial findings (p > 0.05). Importantly, at the final observation (follow-up period 10.2 ± 4.9 years), the AIH patients with anti-rib P had a significantly higher frequency of cirrhosis compared to the negative group (100% vs. 60%, P = 0.04). Conclusion: The novel demonstration of anti-rib P in AIH patients without clinical or laboratory evidence of SLE suggests a common underlying mechanism targeting the liver in these two diseases. In addition, this antibody appears to predict the patients with worse AIH prognoses

O HEV é um patógeno viral, transmitido principalmente pela via fecal-oral e responsável por grandes surtos de hepatite em todo o mundo. A hepatite E é considerada a hepatite com transmissão entérica mais frequente no mundo, e um importante problema de saúde pública. Por apresentar uma fase sanguínea assintomática e ser um agente emergente, cuja incidência vem aumentando ao longo da última década, o HEV é também considerado um problema para a hemoterapia, uma vez que põe em risco a segurança transfusional, devido ao risco de sua transmissão por transfusão sanguínea. No Brasil, sua ocorrência e características ainda não são compreendidas e os estudos disponíveis são limitados. Objetivo: Determinar a prevalência do HEV em doadores de sangue do Hemocentro de Ribeirão Preto no ano de 2015. Material e Métodos: Foram selecionados aleatoriamente 1.000 doadores de sangue do Hemocentro de Ribeirão Preto no período de janeiro a dezembro de 2015. Inicialmente, foi realizada a pesquisa de anticorpos da classe IgG do HEV em plasma, utilizando a metodologia de imuno-ensaio enzimático (ELISA). As amostras que se apresentaram reagentes (positivas ou inconclusivas) para IgG HEV, foram submetidas à pesquisa de antígenos virais, também por metodologia ELISA. Paralelamente aos testes sorológicos, foi realizado o teste molecular para a detecção de RNA viral, aplicando a técnica de PCR em tempo real e utilizando primers desenhados para a região mais conservada do vírus (ORF-3). Resultados: Entre as 1.000 amostras testadas, 124 foram positivas para a pesquisa de anticorpos anti-HEV IgG e 5 foram inconclusivas. A soroprevalência encontrada foi de 12,5%. A maior prevalência encontrada foi na faixa etária de 50-59 anos (21,2%, p<0,01), porém com aumento significativo entre os 40 e 69 anos de idade. A menor prevalência encontrada foi no grupo etário de 18 a 29 anos (3,9%). A soroprevalência foi proporcionalmente maior entre os indivíduos do gênero masculino (14,3%, p<0,06) em relação aos indivíduos do sexo feminino (10,4%). Nenhuma das amostras testadas foi positiva para a pesquisa de antígenos HEV e nem para a detecção de RNA viral. Conclusão: A soroprevalência do vírus da hepatite E encontrada entre os doadores de sangue de Ribeirão Preto foi alta (12,5%) e compatível com os dados nacionais de soroprevalência entre doadores. A viremia não pode ser estabelecida, pois não foram encontrados casos de HEV RNA positivos. / HEV is a viral pathogen, transmitted primarily by the fecal-oral route and responsible for large outbreaks of hepatitis worldwide. Hepatitis E is considered the most common transmissible enteric hepatitis in the world, and is currently considered a major public health problem. Because it presents an asymptomatic blood stage and is an emerging agent whose incidence has increased over the last decade, HEV is also considered a problem for hemotherapy, since it jeopardizes transfusion safety due to the risk of its transmission by transfusion. In Brazil its occurrence and characteristics are poorly understood and available studies are limited. Objective: To determine the prevalence of HEV in blood donors at the Hemocentro de Ribeirão Preto in the year 2015. Material and Methods: 1.000 blood donors were randomly selected from the Hemocentro of Ribeirão Preto from January to December 2015. Initially, a HEV IgG antibody was investigated in plasma, using ELISA (enzyme immunoassay). As samples that presented reagents (positive or inconclusive) for HEV IgG, they were submitted to the research of viral antigens, also by ELISA methodology. In parallel to the serological tests, it was carried out for molecular testing to detect viral RNA, applying a real-time PCR technique and using primers designed for a more conserved region of the virus (ORF-3). Results: Among 1,000 tested samples, 124 were positive for anti-HEV IgG antibodies and 5 were inconclusive. One seroprevalence was found to be 12.5%. A higher prevalence was found in the age range of 50-59 years (21.2%, p<0,001), but with a significant increase between 40 and 69 years of age. The lowest prevalence was found for the 18-29 age group (3.9%). Seroprevalence was proportionally higher among males (14.3%, p<0,06) than among female users (10.4%). It was not evaluated for a HEV antigen search or for viral RNA detection. Conclusion: A seroprevalence of hepatitis E virus found among blood donors from Ribeirão Preto and high (12.5%) and compatible with data from seroprevalence among donors. Viremia cannot be established because no cases of positive RNA HEV have been found

Estudamos, através de modelagem matemática, aspectos estacionários, espaciais e temporais relacionados à propagação e controle de doenças infecciosas de transmissão direta por contato pessoa-a-pessoa. Elaboramos modelos matemáticos determinísticos fundamentados no princípio de ação de massas em Epidemiologia, levando em consideração a simetria no número de contatos entre suscetíveis e infectados, o que nos permitiu estimar a taxa per capita de contatos potencialmente infectantes e, por conseguinte, a força de infecção e os possíveis efeitos de diferentes programas de vacinação. O desenvolvimento do modelo de estado estacionário foi feito com base em dados sorológicos de rubéola (Azevedo Neto 1992) para uma população que ainda não havia sido imunizada por meio de vacinação. Analisamos, então, o efeito de três diferentes esquemas de vacinação para a rubéola, nos seguintes intervalos de idade: de 1 a 2 anos, de 7 a 8 anos e de 14 a 15 anos. A incerteza estatística na idade média de infecção foi estimada com o auxílio do método de Monte Carlo e tal metodologia foi aplicada a dados de varicela e hepatite A. Estudamos também o aspecto espacial, com a inclusão da variável distância na formulação de um modelo SIR e análise da influência do alcance de interação entre indivíduos. E, através do estudo da força de infecção em função da idade e do tempo, pudemos analisar, de modo qualitativo, diferentes cenários na evolução temporal de uma doença infecciosa. / We have studied, based on mathematical modelling, stationary, spatial and temporal features related to the propagation and control of directly transmitted infectious diseases through person-to-person contact. We have developed deterministic mathematical models founded on the mass-action principle of Epidemiology, taking into account the symmetry of contacts among susceptible and infectious individuals. Such symmetry enabled us to estimate the potentially infective per capita contact rate and, therefore, the force of infection and the possible effects of different vaccination programmes. The steady state modelling has been based on rubella serological data of a non-immunized population (Azevedo Neto 1992) and we have analysed three different vaccination schemes against rubella in the following age intervals: from 1 to 2 years of age, from 7 to 8 years of age, and from 14 to 15 years of age. The serological data variability has been considered in the estimation of the statistical uncertainty of the average age at infection by means of the Monte Carlo method and we have applied this methodology to varicella and hepatitis A data. The spatial feature in a SIR model has been studied with the analysis of the influence of the interaction range among individuals. We have also studied the force of infection as a function of age and time and we have analysed, in a qualitative way, different situations in the time evolution of an infectious disease.

Die vorliegende Habilitationsschrift befasst sich schwerpunktmäßig vor allem mit der Klinik und Therapie der Hepatitis C. Evaluiert wurden: 1. verschiedene therapeutische Strategien, 2. die Ursachen der "Non-Response" auf eine anti-virale Therapie sowie 3. die klinische Relevanz der neu entdeckten Hepatitis-assoziierten Viren und 4. ihre Bedeutung bei Patienten mit akuter bzw. chronischer Lebererkrankung unklarer Ätiologie sowie bei Patienten vor und nach Lebertransplantation. Ad 1. Aus dem Vergleich verschiedener Therapie-Konzepte wie der Kurzzeit- Kombinationstherapie, Triple-Therapie, Hochdosis-Interferon?-Therapie und der Anwendung antiviraler Substanzen wie Ribavirin und Amantadin ergaben sich neue Erkenntnisse hinsichtlich relevanter prognostischer Parameter für die Therapieresponse. Ad 2. Analysiert wurden die möglichen molekularen Mechanismen der Therapieresponse bzw. Non-Response sowie der Stellenwert von Interaktionen bestimmter HCV-Proteine (NS5A, E2, sogenannte PKR-eIF2a Phosphorylisations-Homologie-Domäne [PePHD]) mit den Interferon? induzierten Effektorproteinen. Es konnte gezeigt werden, daß die Anzahl der Mutationen innerhalb des NS5A Proteins einen prognostischen Parameter darstellen hinsichtlich der Response auf eine Interferon?-Therapie. Dagegen spielen Mutationen innerhalb der PePHD-Region keine Rolle. Ad 3. Aus den Untersuchungen zur klinischen Relevanz der neu entdeckten Hepatitis-assoziierten Viren GB Virus-C/Hepatitis G Virus (GBV-C/HGV) und TT-Virus (TTV) ergaben sich keine Hinweise bzgl. eines Einflusses von GBV-C/HGV bzw. TTV-Infektionen auf den Verlauf der chronischen Hepatitis C. Die durchgeführten Verlaufsuntersuchungen bei koinfizierten Patienten sprechen dafür, daß es sich um Interferon-sensitive Viren handelt; jedenfalls beeinflussen sie nicht die IFN?-induzierte Response. Ad 4. Untersucht wurden ferner die Prävalenz, Transmission und Relevanz der GBV-C/HGV und TTV-Infektion im Hinblick auf ihre Hepatitis-induzierenden Eigenschaften. Die Ergebnisse belegen, dass beide Viren parenteral übertragen werden, und dass sie eine hohe Prävalenz bei Patienten mit parenteralen Risikofaktoren besitzen. Eine Hepatitis-induzierende Potenz dieser Viren konnten wir nicht beobachten; bei der Mehrzahl aller chronisch infizierter Personen ließen sich keine Zeichen einer chronischen Hepatitis finden. / The major goal of this thesis is the analysis of the clinical outcome of patients with Hepatitis C virus (HCV) infection and the response to therapy. Analysed were 1. different types of therapeutic strategies 2. causes responsible for ineffective antiviral therapy (non-response) 3. clinical relevance of the newly discovered hepatitis-associated viruses and 4. the role of these viruses in patients with acute or chronic hepatitis of unknown causes and in those receiving liver grafts. Ad 1. Compared were different therapeutic concepts such as short-term combination therapy, triple-therapy, high dose IFN?-therapy and the use of antiviral substances such as ribavirin and amantadine. It emerged that relevant prognostic parameters can be deduced with respect to the therapeutic response rate. Ad 2. Analysed were possible molecular mechanisms, which may interfere with response or non-response to antiviral therapy. In this respect, we focussed on the interaction of certain HCV-proteins as NS5A, E2, so-called PKR-eIF2a phosphorylisation-homology-domain (PePHD). with the interferon-?-induced effector proteins. There is evidence, that number of mutations within the NS5A proteins are of prognostic relevance with respect to the response to interferon?-therapy. In contrast, mutations within the PePHD-region do not play any role in this respect. Ad 3. We also studied the clinical relevance of the newly discovered viruses GBV-C/HGV and TTV, and found, that they have no impact concerning the course of chronic hepatitis C. These viruses are interferon-sensitive and do not influence the IFNa-response as it could be documented by following the course of co-infected patients. Ad 4. Our studies also focused on the prevalence, transmission and relevance of GBV-C/HGV and TTV infections with respect to their role as hepatitis-inducing agents. We can show that both virus types are parenterally transmitted. There is a high prevalence for both types in patients confronted with risk factors for parenteral factors. From analysis of many patients being chronically infected with these viruses it became quite clear that they lack any important potency to provoke chronic liver disease.

Hepatite é uma condição inflamatória do fígado que pode ser autolimitada ou pode progredir para um quadro de fibrose, cirrose ou câncer. Uma das consequências mais graves associada ao dano hepático é a insuficiência hepática aguda (também conhecida como insuficiência hepática fulminante), cujas etiologias mais comuns são as infecções virais, a autoimunidade e o uso de medicamentos. Conhecendo as atividades biológicas das moléculas presentes na saliva dos insetos hematófagos, e com base em resultados anteriores do nosso grupo de pesquisa, acreditamos que os componentes salivares do mosquito Aedes aegypti possam ser empregados na prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias. Assim, para avaliar o potencial terapêutico da saliva de A. aegypti em quadros de insuficiência hepática aguda, empregamos um modelo experimental amplamente utilizado para o estudo da hepatite autoimune, a hepatite experimental aguda induzida por concanavalina A (Con A) e um modelo de hepatotoxicidade induzida por acetaminofeno (APAP), comumente empregado para o estudo da lesão hepática induzida por fármaco. Nossos resultados demonstram que a exposição de animais às picadas de mosquitos A. aegypti reduz os níveis das enzimas alanino aminotransferase (ALT) em ambos os modelos e de aspartato aminotransferase (AST) no modelo de hepatite induzida por Con A. Além disso, o tratamento com a saliva foi capaz de reduzir os níveis de citocinas séricas IFN-&gamma, IL-6 e IL-2, bem como a expressão de IFN-&gamma no fígado no modelo de hepatite experimental aguda induzida por Con A e as citocinas séricas TNF-, IL-6, IL1 e IL-10 no modelo de hepatite tóxica induzida por APAP. Os animais injetados com Con A apresentaram um aumento das frequências de populações de células NK e macrófagos e a exposição às picadas reduziu essas alterações para níveis próximos aos do grupo controle. Da mesma maneira, a exposição aos mosquitos também reduziu as populações de células dendríticas, macrófagos e células NKT, que se apresentaram aumentadas no grupo de animais injetados com APAP. Tais dados demonstram que a saliva de A. aegypti é capaz de proteger os animais dos efeitos deletérios das hepatites avaliadas, devido à sua capacidade de modular a resposta inflamatória nos animais experimentais. Estudos futuros poderão caracterizar as moléculas responsáveis por essa atividade biológica, destacando seu potencial uso como opção para prevenção e/ou tratamento destas condições. / Hepatitis is an inflammatory condition of the liver that can be self-limiting or progress to fibrosis, cirrhosis or cancer. One of the most severe consequences associated with the hepatic damage is the acute liver failure (also known as fulminant hepatic failure). being viral infections, autoimmunity and use of medications the most common etiologies. Knowing the biological activities of the compounds present in the saliva of hematophagous insects, and based on previous results from our group, we believe that the salivary components of Aedes aegypti mosquitoes can be employed in the prevention and/or treatment of inflammatory diseases. Thus, to evaluate the therapeutic potential of A. aegypti mosquito saliva in acute liver failure, we employed a well-established model for the study of autoimmune hepatitis, acute experimental hepatitis induced by concanavalin A (Con A), and a model of hepatotoxicity induced by acetaminophen (APAP) commonly employed to study drug-induced liver injury. Our results demonstrate that the exposure of animals to A. aegypti mosquito bites reduces alanine aminotransferase (ALT) enzyme levels in both models and aspartate aminotransferase (AST) in the acute experimental hepatitis induced by Con A. In addition, the treatment with saliva was able to reduce the levels of the serum cytokines IFN-&gamma, IL-6 and IL-2, as well as the expression of hepatic IFN-&gamma in the in the model of acute experimental hepatitis induced by ConA as well as the serum cytokines TNF-, IL-6, IL-1, and IL-10 in the APAP-induced toxic hepatitis model. Animals injected with Con A presented an increase in the frequencies of NK cells and macrophages populations, and the exposure to the bites reduced this changes to levels close to that found in the control group. Likewise, mosquito exposure also reduced the populations of dendritic cells, macrophages and NKT cells that were increased in the group of animals injected with APAP. These data demonstrate that A. aegypti saliva is able to protect animals from the deleterious effects of the evaluated hepatitis, due to its ability to modulate the inflammatory response of the experimental animals. Future studies might characterize the molecules responsible for this biological activity, highlighting their potential use as an option for prevention and/or treatment of these conditions.