Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont la seconde cause d'invalidité à long terme et de mortalité dans le monde entier qui résulte d'une perte de sang au cerveau. Il y a actuellement peu de médicaments pour traiter les accidents vasculaires cérébraux. Pourtant, il y a un intérêt pour trouver un traitement, ciblant spécifiquement la cascade post-inflammatoire. Il y a une attention particulière pour inhiber les protéines peroxyrédoxines humaines (hPrx) qui sont des initiateurs clés de l'inflammation. Les protéines hPrx sont des enzymes qui dégradent les peroxydes et aussi protègent les cellules du stress oxydatif. Cette thèse est centrée sur l'étude de ligands potentiels des hPrx, dérivés du catéchol, susceptibles de devenir des agents thérapeutiques potentiels pour traiter les AVC. Premièrement, différents ligands potentiels ont été criblés par RMN et modélisation moléculaire pour savoir s'ils pouvaient se lier à différents isoformes des peroxirédoxines. Ces études ont révélé que ces dérivés du catéchol pouvaient se lier à plusieurs hPrx. Deuxièmement, la capacité des dérivés du catéchol à inhiber l'activité des hPrx a été examinée au travers de tests enzymatiques in vitro. Il a été montré que tous les dérivés du catéchol étudiés étaient capables de les inhiber. En utilisant des simulations de dynamique moléculaire, nous avons pu expliquer le mécanisme d'action moléculaire d'inhibition. En général, cette recherche fournit un aperçu des ligands qui pourrait être développés pour devenir un médicament pour aider dans le processus de rétablissement de patients atteints d'attaque cérébrale / Strokes are the second leading cause of long-term disability and death worldwide that result from a sudden loss of blood to the brain. Currently, there are limited drugs to treat patients when having a stroke. However, there is now interest focused on treatment after a stroke, specifically the post-inflammation cascade. In particular, there is attention to inhibit human peroxiredoxin proteins, which are key initiators of inflammation. Human peroxiredoxins are enzymes that degrade peroxides and also, protect the cells against oxidative stress. This thesis focuses on studying ligands, catechol derivatives, to bind and inhibit human peroxiredoxin proteins to become potential therapeutic agents for strokes. First, the ligands were screened to identify if they could bind to various human peroxiredoxin isoforms with NMR and computational modeling techniques. This study revealed the catechol derivatives could indeed bind to several human peroxiredoxins. Second, the ability for the catechol derivatives to inhibit human peroxiredoxin peroxidase activity was examined through an in vitro enzymatic assay. All the catechol derivatives were determined to inhibit several human peroxiredoxins. In utilizing molecular dynamic simulations, it assisted in explaining the in vitro inhibition molecular mechanism of action. Overall, this research provides insight of molecules that could be further developed to become possibly a drug to aid in stroke patients recovery process

La description des interactions protéine-ligand est d'une importance capitale pour la compréhension de phénomènes biologiques de toutes sortes, et dans le procédé de conception de nouvelles molécules bioactives. Avec l'avènement de nouveaux moyens de calculs numériques, la modélisation des équilibres d'interaction utilisant la dynamique moléculaire est de plus en plus utilisée pour l'étude au niveau microscopique permettant ainsi de guider la conception et l'optimisation de nouveaux inhibiteurs biologiques. Cette thèse est centrée sur l'utilisation de la funnel-métadynamique pour la prédiction d'affinités protéine-ligand et la description des interactions, en corrélation avec des données expérimentales de RMN et de cinétique enzymatique. Sur le modèle biologique des peroxyrédoxines humaines impliquées dans la cascade inflammatoire survenant après un choc ischémique, l'interaction et l'inhibition de composés catéchols ont été étudiées. Les données obtenues par dynamique sur l'interaction de dérivés catéchols ont été utilisées pour guider l'optimisation de cette molécule fragment pour une meilleure affinité et inhibition des peroxyrédoxines humaines. Nos résultats ont montré que la funnel-métadynamique, en plus de permettre la prédiction des affinités protéine-ligand, donnait une description réaliste de l'interaction pouvant mener à l'identification et l'optimisation de nouvelles molécules bioactives dont le potentiel inhibiteur a pu être examiné par cinétique enzymatique. Cette recherche fournit un aperçu des possibilités offertes par les nouvelles méthodes numériques, et leur application en chimie médicinale par exemple / Description of protein-ligand interactions is crucial for the understanding of all biological phenomena, and the drug design process. Thanks to new developments in computational devices, simulation of interaction equilibria using molecular dynamics are becoming state-of-the-art approach for the microscopic study of these molecular interactions. These new methods guide the conception and the optimization of new biological inhibitors. This project is focused on the use of funnel metadynamics for the prediction of protein-ligand affinities, and the description of interactions. Data obtained by metadynamics are correlated with experimental data from NMR and enzymatic assays.On the biological model of human peroxiredoxins, involved in the post ischemic inflammation cascade, interaction an inhibition of catechols derivatives have been studied. Data obtained from simulations have been used in the optimization process of the catechol fragment, to reach a better affinity and inhibition of human peroxiredoxins. Our results have shown that funnel-metadynamics allows the prediction of protein-ligand affinities, and the realistic description of the interaction, that lead to identify and optimize new bioactive molecules. Their inhibitory strengths and mechanisms have been examinated using enzymatic assays.Our research gives an overview of the possibilities brought by new numerical approaches, and their application in medicinal chemistry for example